Trifarotène 50 µg/g crème

Classe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes pour usage topique dans l'acné, Code ATC : D10AD06.

Mécanisme d'action

La crème AKLIEF contient 50 microgrammes par gramme (mcg/g) (p/p) de trifarotène, un dérivé de l'acide terphénylique chimiquement stable avec une activité de type rétinoïde. C'est un puissant agoniste RARγ (agoniste des récepteurs γ de l'acide rétinoïde), caractérisé par sa spécificité élevée à ce récepteur par rapport à RARα et RARβ (50 et 8 fois, respectivement, sans activité sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).

De plus, le trifarotène module les gènes cibles des rétinoïdes (processus de différenciation et inflammatoire) dans les kératinocytes immortalisés et l'épiderme reconstruit.

Effets pharmacodynamiques

Le trifarotène a démontré, dans le modèle Rhino-souris, une activité comédolytique prononcée avec la diminution du nombre de comédons et une augmentation prononcée de l'épaisseur de l'épiderme. Dans ce modèle, le trifarotène a produit le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible.

Le trifarotène a également montré des activités anti-inflammatoire et dépigmentante.

Efficacité et sécurité clinique

La crème AKLIEF appliquée une fois par jour le soir a été évaluée pendant 12 semaines dans 2 études de conception identique randomisées, multicentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Elles ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d'acné vulgaire faciale et troncale modérée.

La gravité de l'acné a été évaluée à l'aide de l'échelle IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale de l'Investigateur)en 5 grades pour le visage et PGA (Physician's Global Assessment/Evaluation globale du médecin) pour le tronc, l'acné vulgaire modérée étant définie comme un score de grade 3 -modéré (voir tableau 2).

Tableau 2 Évaluation globale de l'investigateur et échelles d'évaluation globale du médecin

<table> <tbody><tr> <td> 0 </td> <td> Guérie </td> <td> Peau guérie sans lésion inflammatoire ou non-inflammatoire </td> </tr> <tr> <td> 1 </td> <td> Presque guérie </td> <td> Rares comédons épars et rares petites papules </td> </tr> <tr> <td> 2 </td> <td> Légère </td> <td> Facilement identifiable ; moins de la moitié de la surface est atteinte Quelques comédons, papules et pustules. </td> </tr> <tr> <td> 3 </td> <td> Modérée </td> <td> Plus de la moitié de la surface est atteinte. Nombreux comédons, papules et pustules. Un nodule peut être présent. </td> </tr> <tr> <td> 4 </td> <td> Sévère </td> <td> Toute la surface est atteinte. De rares nodules peuvent être présents. </td> </tr> </tbody></table>

Dans les deux études pivots, les 3 critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient identiques : 1) le taux de succès basé sur les résultats de l'IGA et du PGA (pourcentage de sujets "guéri" et "presque guéri" et avec un changement d'au moins 2 grades par rapport à l'inclusion) et le changement absolu et en pourcentage par rapport à l'inclusion en ce qui concerne le nombre de lésions 2) inflammatoires et 3) non-inflammatoires à la semaine 12.

Dans l'ensemble, 87 % des patientsétaient caucasiens et 55 % étaient des femmes. Trente-quatre (1,4 %) des patientes étaient âgés de 9 à 11 ans, 1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ans ou plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage et 99 % sur le tronc. A l'inclusion, les patientss présentaient entre 7 et 200 (moyenne de 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre 0 et 220 (moyenne de 38) sur le tronc. De plus, les patientss présentaient 21 à 305 (moyenne de 52) lésions non-inflammatoires sur le visage et entre 0 à 260 (moyenne de 46) sur le tronc.

Les taux de succès IGA et PGA moyennes absolues et pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné après 12 semaines de traitement par rapport à l'inclusion, sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 3 Amélioration de l'acné faciale par Evaluation Globale de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter ; imputation multiple)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> Critères principaux d'efficacité </td> <td colspan="3"> Étude 18251 </td> <td colspan="3"> Étude 18252 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> <td colspan="2"> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> N= 612 </td> <td> N= 596 </td> <td colspan="2"> N= 602 </td> <td> N=610 </td> </tr> <tr> <td> IGA Taux de succès(%) (Amélioration d'au moins 2 grades et IGA « guéri » (0) ou « presque guéri » (1)) </td> <td colspan="2"> 29,4 </td> <td> 19,5 </td> <td colspan="2"> 42,3 </td> <td> 25,7 </td> </tr> <tr> <td> Différence en pourcentage par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 9,8 (4,8 ; 14,8) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> <td colspan="2"> 16,6 (11,3 ; 22,0) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Lésions inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés (ET) </td> <td colspan="2"> -19,0 (0,50) </td> <td> -15,4 (0,51) </td> <td colspan="2"> -24,2 (0,51) </td> <td> -18,7 (0,51) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> -3,6 (-4,9 ; -2.2) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> <td colspan="2"> -5,6 (-6,9 ; -4,3) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion (%) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (ET) </td> <td colspan="2"> 15,7 (0,52) </td> <td> 19,3 (0,64) </td> <td colspan="2"> 12,0 (0,51) </td> <td> 17,6 (0,58 ) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion </td> <td colspan="2"> -54,4 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -44,8 </td> <td colspan="2"> -66,2 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -51,2 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Lésions non-inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés (ET) </td> <td> -25,0 (0,87) </td> <td colspan="3"> -17,9 (0,87) </td> <td> -30,1 (0,71) </td> <td> -21,6 (0,71) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td> -7,1 (-9,4 ; -4,8) p ˂ 0,001 </td> <td colspan="3"> - </td> <td> -8,5 (-10,3 ; -6,6) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion (%) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (ET) </td> <td> 28,0 (1,08) </td> <td colspan="3"> 34,5 (1,22) </td> <td> 20,6 (0,71) </td> <td> 28,9 (0,97) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -49,7 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td colspan="3"> -35,7 </td> <td> -57,7 p ˂ 0.001 vs véhicule </td> <td> -43,9 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Tableau 4 Amélioration de l'acné du tronc par Evaluation Globale du Médecin et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter sur le tronc, imputation multiple)

<table> <tbody><tr> <td> Critères Secondaires </td> <td colspan="2"> Étude 18251 </td> <td colspan="2"> Étude 18252 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"></td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> </tr> <tr> <td> N= 600 </td> <td> N=585 </td> <td> N= 598 </td> <td> N=609 </td> </tr> <tr> <td> PGA Taux de Succès (%) (Amélioration d'au moins 2 grades et PGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1)) </td> <td> 35,7 </td> <td> 25,0 </td> <td> 42,6 </td> <td> 29,9 </td> </tr> <tr> <td> Différence en pourcentage par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td> 10,7 (5,4 ; 16,1) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> <td> 12,7 (7,2 ; 18n2) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Lésions inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés (ET) </td> <td> -21,4 (0,54) </td> <td> -18,8 (0,55) </td> <td> -25,5 (0,59) </td> <td> -19,8 (0,58) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td> -2,5 (-4,0 ; -1,1) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> <td> -5,7 (-7,2 ; -4,2) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion (%) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (ET) </td> <td> 15,9 (0,60) </td> <td> 17,9 (0,64) </td> <td> 13,5 (0,57) </td> <td> 18,8 (0,71) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -57,4 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -50,0 </td> <td> -65,4 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -51,1 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Lésions non-inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés (ET) </td> <td> -21,9 (0,93) </td> <td> -17,8 (0,94) </td> <td> -25,9 (0,67) </td> <td> -20,8 (0,66) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %) </td> <td> -4,1 (-6,6 ; -1,7) p = 0,001 </td> <td> - </td> <td> -5,0 (-6,8 ; -3,3) p ˂ 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion (%) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (ET) </td> <td> 24,5 (1,01) </td> <td> 29,4 (1,17) </td> <td> 20,5 (0,78) </td> <td> 24,5 (0,77) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -49,1 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -40,3 </td> <td> -55,2 p ˂ 0,001 vs véhicule </td> <td> -45,1 </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

Groupe d'âge de 9 à 11 ans : Dans les études de phase III, seulement 34 enfants au total de ce groupe d'âge ont été inclus - 19 d'entre eux dans l'étude 18251 et 15 dans l'étude 18252. Dans ce groupe d'âge, le nombre de patients était faible et l'efficacité n'a pas pu être démontrée.

Groupe d'âge de 12 à 17 ans : Dans les études de phase III, un total de 1128 enfants âgés de 12 à 17 ans souffrant d'acné vulgaire modérée ont été inclus : 573 d'entre eux dans l'étude 18251 et 555 enfants dans l'étude 18252.

Les taux de réussite IGA et PGA, la moyenne absolue et le pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné par rapport à l'inclusion après 12 semaines de traitement sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 5 Amélioration de l'acné faciale par Evaluations Globales de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population en intention de traiter ; imputation multiple).

<table> <tbody><tr> <td> Critères principaux d'efficacité </td> <td colspan="2"> Etude 18251 </td> <td colspan="2"> Etude 18252 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"></td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> </tr> <tr> <td> (n= 304) </td> <td> (n=269) </td> <td> (n= 267) </td> <td> (n=288) </td> </tr> <tr> <td> IGA Taux de succès (%) Amélioration d'au moins 2 grades et IGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1) </td> <td> 25,6 </td> <td> 14,7 </td> <td> 35,8 </td> <td> 20,4 </td> </tr> <tr> <td> Différence en pourcentage du taux de succès par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> 10,9 (4,3 ; 17,6) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> 15,4 (7,9 ; 23,0) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Lésions Inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -18,7 </td> <td> -14,8 </td> <td> -24,0 </td> <td> -18,7 </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> -3,8 (-6,5 ; -1,2) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> -5,3 (-8,1 ; -2,6) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Lésions Non-inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -26,5 </td> <td> -168 </td> <td> -33,8 </td> <td> -22,8 </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> -9,6 (-13,8 ; -5,4) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> -11,0 (-15,2 ; -6,8) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 6 Amélioration de l'acné du tronc dans les évaluations globales du médecin et changement dans le nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population tronculaire en intention de traiter ; imputation multiple).

<table> <tbody><tr> <td> Critères secondaires </td> <td colspan="2"> Etude 18251 </td> <td colspan="2"> Etude 18252 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"></td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> <td> Crème AKLIEF </td> <td> Crème véhicule </td> </tr> <tr> <td> (n= 302) </td> <td> (n=269) </td> <td> (n= 267) </td> <td> (n=288) </td> </tr> <tr> <td> PGA Taux de Succès (%) Amélioration d'au moins 2 grades et PGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1) </td> <td> 31,8 </td> <td> 21,0 </td> <td> 38,7 </td> <td> 25,8 </td> </tr> <tr> <td> Différence en pourcentage du taux de succès par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> 10,8 (3,5 ; 18,1) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> 12,9 (5,0 ; 20,8) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Lésions Inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -21,4 </td> <td> -18,0 </td> <td> -25,4 </td> <td> -19,2 </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> -3,4 (-6,3 ; -0,5) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> -6,2 (-9,2 ; -3,3) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Lésions Non-inflammatoires Moyenne absolue du changement par rapport à l'inclusion </td> <td> -22,2 </td> <td> -17,2 </td> <td> -25,7 </td> <td> -20,1 </td> </tr> <tr> <td> Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%) </td> <td> -5,0 (-9,1 ; -0,8) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> <td> -5,7 (-9,1 ; -2,2) p &lt; 0,001 </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

Efficacité à long terme

Dans l'étude 3, une étude ouverte d'un an sur la sécurité sur 453 patients, âgés de 9 ans et plus, atteints d'acné vulgaire faciale et tronculaire modérée, la crème AKLIEF a démontré une amélioration clinique significative, avec des taux de réussite des IGA et PGA augmentant :

• de 26,6 % à la semaine 12 à 65,1 % à la semaine 52 pour le visage

• de 38,6 % à la semaine 12 à 66,9 % à la semaine 52 pour le tronc, respectivement.

Le succès des IGA et des PGA par le même patient augmentait de 22,0 % à la semaine 12 à 57,9 % à la semaine 52.