Tremfya 100 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles il est indiqué.
<u>Posologie</u>
<i>Psoriasis en plaques</i>
La dose recommandée est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse au bout de
16 semaines de traitement.
<i>Rhumatisme psoriasique</i>
La dose recommandée est de 100 mg en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines. Pour les patients présentant un risque élevé de lésion articulaire selon l'avis clinique, une dose de 100 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1).
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse au bout de
24 semaines de traitement.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées (≥ 65 ans)</i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Les données chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées, et elles sont très limitées chez les sujets âgés de 75 ans et plus (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale ou hépatique</i>
Tremfya n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite. Pour plus d'informations sur l'élimination du guselkumab, voir rubrique 5.2.
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Tremfya chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Voie sous-cutanée. Dans la mesure du possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.
Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter Tremfya si le médecin estime cela approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi médical adéquat des patients. Les patients doivent être informés de la nécessité d'injecter la dose complète de solution conformément aux « Instructions d'utilisation » fournies dans la boîte.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 12 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du guselkumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tremfya pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le guselkumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et diminuent à de faibles concentrations peu de temps après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité pendant cette période ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par Tremfya doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Voir la rubrique 5.3 pour les informations relatives à l'excrétion du guselkumab dans le lait maternel chez l'animal (singe cynomolgus).
Fertilité
L'effet du guselkumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 12 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du guselkumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tremfya pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le guselkumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et diminuent à de faibles concentrations peu de temps après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité pendant cette période ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par Tremfya doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Voir la rubrique 5.3 pour les informations relatives à l'excrétion du guselkumab dans le lait maternel chez l'animal (singe cynomolgus).
Fertilité
L'effet du guselkumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines, code ATC : L04AC16.
Mécanisme d'action
Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine 23 (IL-23) avec une spécificité et une affinité élevées. L'IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, le guselkumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l'IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Les taux d'IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bio-activité de l'IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l'IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l'activation et la cascade cytokinique médiées par l'IL-23. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques et sur le rhumatisme psoriasique par le blocage de la voie cytokinique de l'IL-23.
Effets pharmacodynamiques
Lors d'une étude de Phase I, des analyses d'ARNm recueillies par biopsies de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis en plaques ont montré une diminution, liée au guselkumab, de
l'expression des gènes de la voie IL-23/Th17, et des profils d'expression des gènes associés au psoriasis, à la semaine 12 comparé à l'inclusion. Lors de cette même étude de Phase I, le traitement par guselkumab a entraîné une amélioration des mesures histologiques du psoriasis à la semaine 12, avec notamment une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de Phase II et de Phase III sur le psoriasis en plaques, une réduction des taux sériques d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 a été observée chez les patients traités par guselkumab comparés au groupe placebo. Ces résultats sont cohérents avec les bénéfices cliniques observés avec le guselkumab dans le traitement du psoriasis en plaques.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études de Phase III, les taux sériques des protéines de phase aiguë, la protéine C réactive, l'amyloïde A sérique et l'IL-6, ainsi que des cytokines effectrices des Th17, l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL22 étaient élevés à l'inclusion. Le guselkumab a diminué les taux de ces protéines dans les 4 semaines suivant l'initiation du traitement. Le guselkumab a encore réduit les taux de ces protéines à la semaine 24 par rapport à l'inclusion et également par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
Psoriasis en plaques
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées au cours de trois études de Phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère nécessitant un traitement systémique ou par photothérapie.
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
Deux études (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) ont évalué l'efficacité et la sécurité du guselkumab versusplacebo et adalimumab chez 1 829 patients adultes. Les patients randomisés dans le groupe guselkumab (N = 825) ont reçu 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 20 (VOYAGE 2). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab (N = 582) ont reçu 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 23 (VOYAGE 2). Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe placebo (N = 422) ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 1, tous les patients, y compris ceux randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0, ont commencé à recevoir du guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 52. Dans l'étude VOYAGE 2, les patients randomisés dans le groupe guselkumab à la semaine 0 présentant une réponse PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90 à la semaine 28 ont été re-randomisés, et soit poursuivaient le traitement par guselkumab toutes les 8 semaines (traitement d'entretien), soit recevaient le placebo (arrêt du traitement). Les patients ayant arrêté le traitement et ayant perdu au moins 50% de la réponse PASI à la semaine 28 étaient réinitiés sous guselkumab (administré au moment de la reprise du traitement, 4 semaines plus tard et toutes les 8 semaines). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 n'ayant pas présenté de réponse PASI 90 à la semaine 28 ont été initié sous guselkumab à la semaine 28, recevant une 2ème injection à la semaine 32, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 2, tous les patients ont été initié sous guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 76.
Dans les études VOYAGE 1 et 2, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient homogènes au sein des populations, avec respectivement une médiane de surface corporelle atteinte (SCA) de 22 % et 24 %, une médiane de score PASI à l'inclusion de 19 dans les deux études, une médiane du score de l'indice de qualité de vie en dermatologie (dermatology quality of life index, DLQI) à l'inclusion
de 14 et 14,5, un score d'évaluation globale par l'investigateur (investigator global assessment, IGA) à l'inclusion jugé sévère chez 25 % et 23 % des patients et des antécédents de rhumatisme psoriasique chez 19 % et 18 % des patients.
Parmi l'ensemble des patients inclus dans VOYAGE 1 et 2, respectivement, 32 % et 29 %, étaient naïfs à la fois de traitement systémique conventionnel et de traitement biologique, 54 % et 57 % avaient reçu précédemment une photothérapie et 62 % et 64 % avaient reçu précédemment un
traitement systémique conventionnel. Dans les deux études, 21 % des patients avaient reçu précédemment un traitement biologique, parmi lesquels 11 % avaient reçu au moins un anti-TNFα (facteur de nécrose tumorale alpha), et environ 10 % avaient reçu un anti-IL-12/IL-23.
L'efficacité du guselkumab a été évaluée sur la base de l'atteinte cutanée globale, de l'atteinte localisée (cuir chevelu, mains et pieds et ongles), ainsi que de la qualité de vie et des résultats rapportés par les patients. Les co-critères principaux d'évaluation dans les études VOYAGE 1 et 2 étaient la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime » (IGA 0/1) et une réponse PASI 90 à la semaine 16 versus placebo (voir le tableau 3).
Atteinte cutanée globale
Le traitement par guselkumab a entrainé des améliorations significatives des mesures de l'activité de la maladie versus placebo et adalimumab à la semaine 16 et versus adalimumab aux semaines 24 et 48. Les principaux résultats d'efficacité au niveau des critères principaux et des critères secondaires majeurs des études sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résumé des réponses cliniques observées lors des études VOYAGE 1 et
VOYAGE 2
a p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
b p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et l'adalimumab sur les critères secondaires majeurs d'évaluation.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur les co-critères principaux d'évaluation.
d Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
e p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et l'adalimumab.
Réponse au cours du temps
Le guselkumab a montré une efficacité d'apparition rapide, avec un pourcentage d'amélioration du score PASI significativement plus élevé comparé au placebo dès la semaine 2 (p < 0,001). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 a été numériquement plus élevé dans le groupe guselkumab que dans le groupe adalimumab à partir de la semaine 8, avec une différence maximale atteinte autour de la semaine 20 (VOYAGE 1 et 2) et se maintenant jusqu'en semaine 48 (VOYAGE 1) (voir Figure 1).
Figure 1 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites jusqu'à la semaine 48 (patients randomisés à la semaine 0) dans l'étude
VOYAGE 1
Semaine
Placebo
Dans l'étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, le taux de réponse au PASI 90 était maintenu de la semaine 52 à la semaine 252. Chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 qui sont passés sous guselkumab à la semaine 52, le taux de réponse PASI 90 a augmenté entre la semaine 52 et la semaine 76, puis a été maintenu jusqu'à la semaine 252 (voir Figure 2).
Figure 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites de la phase en ouvert de l'étude VOYAGE 1
Semaine
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel, de la localisation des plaques, du score de sévérité PASI à
l'inclusion, de la présence concomitante d'un rhumatisme psoriasique et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Le guselkumab s'est avéré efficace chez les patients naïfs de traitement systémique conventionnel, naïfs de traitement biologique, et chez les patients précédemment exposés à un traitement biologique.
Dans l'étude VOYAGE 2, à la semaine 48, 88,6 % des patients recevant un traitement d'entretien par le guselkumab présentaient une réponse PASI 90 versus 36,8 % des patients ayant arrêté le traitement à la semaine 28 (p < 0,001). Une perte de la réponse PASI 90 a été observée dès 4 semaines après l'arrêt du traitement par guselkumab avec un délai médian de perte de la réponse PASI 90 d'environ 15 semaines. Parmi les patients ayant arrêté le traitement et ayant par la suite réinitié un traitement par guselkumab, 80 % avaient retrouvé une réponse PASI 90 lors d'une évaluation effectuée 20 semaines après le début de la reprise du traitement.
Dans l'étude VOYAGE 2, sur les 112 patients randomisés dans le groupe adalimumab n'ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 66 % et 76 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Par ailleurs, sur les 95 patients randomisés dans le groupe guselkumab n'ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 36 % et 41 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Aucun nouveau signal de tolérance n'a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l'adalimumab.
Atteinte localisée
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significatives du psoriasis ont été observées au niveau du cuir chevelu, des mains et des pieds et des ongles (mesurées respectivement par les scores ss-IGA [Scalp-specific Investigator Global Assessment], hf-PGA [Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet], f-PGA [Fingernail Physician's Global Assessment] et NAPSI [Nail Psoriasis Severity Index]) chez les patients traités par guselkumab comparés aux patients sous placebo (p < 0,001 ; tableau 4). Le guselkumab a démontré sa supériorité versus adalimumab sur le psoriasis du cuir chevelu et le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et à la semaine 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, sauf pour le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 [VOYAGE 2] et à la semaine 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
Tableau 4 : Résumé des réponses observées au niveau des atteintes localisées dans les études
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
a Seuls sont inclus les patients qui présentaient un score ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 à l'inclusion ou un score NAPSI
> 0 à l'inclusion.
b Seuls sont inclus les patients ayant obtenu une amélioration ≥ 2 points du score ss-IGA et/ou hf-PGA par rapport à l'inclusion.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur le critère d'évaluation secondaire majeur.
d Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
e p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
Qualité de vie liée à la santé / Résultats rapportés par les patients
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significativement plus importantes de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index), et des symptômes (démangeaisons, douleurs, brûlures, picotements et tiraillements cutanés) et signes (sécheresse cutanée, fissures, desquamation, exfoliation, rougeurs et saignements) associés au psoriasis rapportés par les patients, mesurés à l'aide du carnet de suivi des signes et symptômes du psoriasis (PSSD, Psoriasis Symptoms and Signs Diary), ont été observées chez les patients traités par guselkumab comparés à ceux ayant reçu le placebo (tableau 5). Les signes d'amélioration des résultats rapportés par les patients se sont maintenus jusqu'à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1). Dans l'étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, ces améliorations étaient maintenues dans la phase de traitement en ouvert jusqu'à la semaine 252 (tableau 6).
Tableau 5 : Résumé des résultats rapportés par les patients à la semaine 16 dans les études
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
a p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
b Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur les critères d'évaluation secondaires majeurs.
Tableau 6 : Résumé des résultats rapportés par les patients dans la phase de traitement en ouvert de l'étude VOYAGE 1
Score des
Symptômes PSSD,
sujets avec un score 347 327 297 227 218 200
à l'inclusion > 0
score des
symptômes = 0, n 136 (39,2 %)130 (39,8 %)126 (42,4 %) 99 (43,6 %) 96 (44,0 %) 96 (48,0 %)
(%)
Score des signes
PSSD, sujets avec
un score à 347 327 297 228 219 201
l'inclusion > 0
Score des
signes = 0, n (%) 102 (29,4 %) 94 (28,7 %) 98 (33,0 %) 71 (31,1 %) 69 (31,5 %) 76 (37,8 %)
Dans l'étude VOYAGE 2, à la semaine 16, les patients traités par guselkumab ont obtenu une amélioration significativement plus importante par rapport à l'inclusion, comparé au groupe placebo, au niveau de la qualité de vie liée à la santé, de l'anxiété, de la dépression et du retentissement sur l'activité professionnelle, mesurés respectivement à l'aide du questionnaire de santé SF-36 (36-item Short Form), de l'échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) et du questionnaire WLQ (Work Limitations Questionnaire). Les améliorations des scores SF36, HADS et WLQ se sont toutes maintenues jusqu'à la semaine 48 et jusqu'à la semaine 252 dans la phase de traitement en ouvert chez les patients randomisés à la semaine 28 pour maintenir le traitement.
NAVIGATE
L'étude NAVIGATE a évalué l'efficacité du guselkumab chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par ustekinumab à la semaine 16 (c.-à-d. n'ayant pas obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime », soit ayant un score IGA ≥ 2). Tous les patients (N = 871) ont reçu un traitement par ustekinumab en ouvert aux semaines 0 et 4 (45 mg si ≤ 100 kg et 90 mg si
> 100 kg). A la semaine 16, les 268 patients présentant un score IGA ≥ 2 ont été randomisés en vue soit de poursuivre le traitement par ustekinumab (N = 133) toutes les 12 semaines, soit de débuter un traitement par guselkumab (N = 135) aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Les caractéristiques à l'inclusion des patients randomisés étaient similaires à celles des patients des études VOYAGE 1 et 2.
Après la randomisation, le critère d'évaluation principal était le nombre de visites post-randomisation, entre les semaines 12 et 24, au cours desquelles les patients avaient obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points. Les patients ont été examinés toutes les quatre semaines avec un total de quatre visites. Parmi les patients qui présentaient une réponse inadéquate à l'ustekinumab au momentde la randomisation, une amélioration significativement plus importante en termes d'efficacité a été observée chez les patients passés à un traitement par guselkumab comparés à ceux ayant poursuivi le traitement par ustekinumab. Entre 12 et 24 semaines après la randomisation, les patients sous guselkumab ont obtenu un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points, deux fois plus fréquemment que les patients sous ustekinumab (moyenne : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement ;
p < 0,001). De plus, 12 semaines après la randomisation, la proportion de patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points a été plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab (31,1 % versus 14,3 %, respectivement ; p = 0,001), de même que la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 (48 % versus 23 %, respectivement ; p < 0,001). Des différences de taux de réponse ont été observées entre les patients traités par guselkumab et par ustekinumab dès 4 semaines après la randomisation (11,1 % et 9,0 %, respectivement). Ces différences ont été maximales 24 semaines après la randomisation (voir la Figure 3). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l'ustekinumab.
Figure 3 : Pourcentage de sujets ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » (0) ou « lésion minime » (1) et une amélioration d'au moins 2 points du score IGA lors des différentes visites entre la semaine 0 et la semaine 24 après la randomisation dans l'étude NAVIGATE
ECLIPSE
L'efficacité et la tolérance du guselkumab ont également été étudiées dans une étude en double aveugle versus secukinumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir du guselkumab (N = 534 ; 100 mg aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite) ou du secukinumab (N = 514 ;
300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, et toutes les 4 semaines par la suite). La dernière dose était administrée à la semaine 44 pour les deux groupes de traitement.
Les caractéristiques de la maladie à l'initiation correspondaient à une population de patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère avec une surface corporelle atteinte (SCA) médiane de 20 %, un score PASI médian de 18 et un score IGA sévère pour 24 % des patients.
Le guselkumab était supérieur au secukinumab, tel que mesuré par le critère primaire d'évaluation de réponse PASI 90 à la semaine 48 (84,5 % versus 70,0 %, p < 0,001). Les taux comparatifs de réponse PASI sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Taux de réponses PASI dans l'étude ECLIPSE
a p < 0,001 pour la supériorité
b p < 0,001 pour la non-infériorité, p = 0,062 pour la supériorité
c aucun test statistique formel n'a été réalisé
Les taux de réponse PASI 90 jusqu'à la semaine 48 pour le guselkumab et le secukinumab sont présentés Figure 4.
Figure 4 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 jusqu'à la semaine 48 lors des différentes visites (patients randomisés à la semaine 0) dans l'étude
ECLIPSE
Semaine
Secukinumab
Rhumatisme psoriasique (RP)
Il a été montré que le guselkumab améliore les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé, et qu'il réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques chez les patients adultes avec RP actif.
DISCOVER 1 et DISCOVER 2
Deux études de Phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (DISCOVER 1 et DISCOVER 2) ont évalué l'efficacité et la tolérance du guselkumab versus placebo chez des patients adultes avec RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations sensibles, et un taux de protéine C réactive (C-reactive protein, CRP) ≥ 0,3 mg/dl dans DISCOVER 1, et ≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations sensibles, et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dl dans DISCOVER 2), malgré un traitement de fond synthétique conventionnel (csDMARD), l'aprémilast ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le diagnostic de RP pour les patients de ces études était basé sur les critères de classification du rhumatisme psoriasique [Classification criteria for Psoriastic Arthritis, CASPAR] pendant une durée médiane de 4 ans. Des patients avec différents sous-types de RP ont été inclus dans les deux études, y compris arthrite polyarticulaire avec absence de nodules rhumatoïdes (40 %), spondylite avec arthrite périphérique (30 %), arthrite périphérique asymétrique (23 %), implication interphalangienne distale (7 %) et arthrite mutilante (1 %). Plus de 65 % et 42 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion, et plus de 75 % des patients avaient ≥ 3 % de la surface corporelle atteinte de lésions cutanées dues au psoriasis. Les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 ont évalué respectivement 381 et 739 patients qui ont reçu un traitement par guselkumab 100 mg administré aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, ou par guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines ou un placebo. À la semaine 24, les patients du groupe
placebo des deux études ont commencé à recevoir le guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines. Environ 58 % des patients dans les deux études ont poursuivi la dose stable de MTX
(≤ 25 mg/semaine).
Dans les deux études, plus de 90 % des patients avaient précédemment utilisé un csDMARD. Dans l'étude DISCOVER 1, 31 % des patients avaient antérieurement reçu un traitement par anti-TNFα. Dans l'étude DISCOVER 2, tous les patients étaient naïfs de traitement biologique.
Signes et symptômes
Le traitement par guselkumab a entraîné des améliorations significatives dans les mesures de l'activité de la maladie par comparaison avec le placebo à la Semaine 24. Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR 20 [American College of Rhumatology] à la Semaine 24. Les principaux résultats d'efficacité figurent dans le tableau 8.
Tableau 8 : Réponses cliniques dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2
Activité minimale de la maladie (MDA)
Semaine 24 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e
Différence par
rapport au 11,9 19,3 18,9 12,7
placebo (IC - (2,9 ; 20,9) (9,7 ; 28,9) - (12,8 ; (7,0 ; 18,4)
95%) 25,0)
a p < 0,001 (critère d'évaluation principal)
b p < 0,001 (critère d'évaluation secondaire majeur)
c p = 0,006 (critère d'évaluation secondaire majeur)
d non statistiquement significatif p = 0,086 (critère d'évaluation secondaire majeur)
e p nominal < 0,001
f p nominal = 0,012
g non formellement testé dans la procédure hiérarchique de test, p nominal < 0,001 (critère d'évaluation secondaire majeur)
h défini comme une réponse IGA de 0 (blanchi) ou 1 (lésions minimes) et réduction de ≥ 2 points par rapport à l'inclusiondu score IGA pour le psoriasis
i Variation moyenne MC = variation de la moyenne des moindres carrés
La réponse clinique a été maintenue jusqu'à la Semaine 52 telle qu'évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90 dans DISCOVER 1 et DISCOVER 2 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses cliniques dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 à la
semaine 52a
Nc 112 123 234 227
Moyenne (ET) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128)
a Absence de bras placebo à partir de la semaine 24.
b Patients dont les données de réponse étaient disponibles.
c Patients dont les variations par rapport à l'inclusion étaient disponibles.
La réponse clinique, évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90, a été maintenue jusqu'à la Semaine 100 dans DISCOVER 2 (voir tableau 10).
Tableau 10 : Réponses cliniques dans DISCOVER 2 à la semaine 100a
a Absence de bras placebo à partir de la semaine 24.
b Patients évaluables dont les données de réponse étaient disponibles.
c Patients dont les variations par rapport à l'inclusion étaient disponibles.
Réponse au cours du temps
Dans l'étude DISCOVER 2, une réponse ACR 20 supérieure dans les deux groupes guselkumab par comparaison avec le placebo a été observée dès la Semaine 4, et la différence a continué d'augmenter au cours du temps jusqu'à la Semaine 24 (Figure 5).
Figure 5 : Réponse ACR 20 par visite jusqu'à la semaine 24 dans l'étude DISCOVER 2
Semaines
Guselkumab 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines (n = 248)
Guselkumab 100 mg 1 fois toutes les 4 semaines (n = 245)
Dans l'étude DISCOVER 2, pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 24, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 24 et la Semaine 52 (voir figure 6). Pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 52, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 52 et la Semaine 100 (voir figure 7).
Figure 6 : Réponse ACR 20 par visite de la Figure 7 : Réponse ACR 20 par visite de la semaine 24 à la semaine 52 dans semaine 52 à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2 l'étude DISCOVER 2
Les réponses observées dans les groupes guselkumab étaient similaires indépendamment de l'utilisation concomitante d'un csDMARD, y compris du MTX (DISCOVER 1 et 2). En outre, l'examen de l'âge, du sexe, de l'ethnicité, du poids et de l'utilisation antérieure d'un csDMARD (DISCOVER 1 et 2) et l'utilisation antérieure d'un anti-TNFα (DISCOVER 1) n'a pas permis d'identifier de différences au niveau de la réponse au guselkumab parmi ces sous-groupes.
Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration de toutes les composantes du score ACR, y compris l'évaluation de la douleur par le patient, a été observée. À la Semaine 24 au cours des deux études, la proportion de patients obtenant une amélioration du critère de réponse du RP (PsA response criteria, PsARC) était supérieure dans les groupes guselkumab par comparaison au placebo. Les réponses PsARC ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Les dactylites et les enthésites ont été évaluées à partir des données poolées des études DISCOVER 1 et 2. À la semaine 24, parmi les patients présentant une dactylite à l'inclusion, la proportion de sujets avec résolution de dactylites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (59,4 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (63,5 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (42,2 %). A la Semaine 24, parmi les patients avec enthésites à l'inclusion, la proportion de sujets avec résolution des enthésites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (49,6 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (44,9 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (29,4 %). À la Semaine 52, les proportions de patients avec résolution des dactylites (81,2 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 80,4 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et résolution des enthésites (62,7 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 60,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) ont été maintenues. Dans DISCOVER 2, parmi les patients atteints de dactylites et d'enthésites à l'inclusion, la proportion de patients présentant une résolution des dactylites (91,1 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 82,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et une résolution des enthésites (77,5 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 67,7 % dans le groupe toutes les 4 semaines) a été maintenue à la Semaine 100.
Dans les études DISCOVER 1 et 2, les patients traités par guselkumab qui avaient pour forme prédominante une spondylite avec arthrite périphérique, ont démontré une amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par comparaison au placebo à la Semaine 24. L'amélioration du score BASDAI a été maintenue de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans
DISCOVER 2.
Réponse radiographique
Dans l'étude DISCOVER 2, l'inhibition de la progression du dommage structurel a été mesurée radiographiquement et exprimée sous forme du changement moyen, par rapport à l'inclusion, du score de van der Heijde-Sharp (vdH-S) total modifié. À la Semaine 24, le groupe guselkumab toutes les
4 semaines a montré, de manière statistiquement significative, moins de progression radiographique, et le groupe guselkumab toutes les 8 semaines a montré numériquement moins de progression que le placebo (tableau 11). Le bénéfice observé pour le schéma thérapeutique guselkumab toutes les
4 semaines sur l'inhibition de la progression radiographique (à savoir, changement moyen plus faible par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié dans le groupe toutes les 4 semaines versusplacebo) a été plus important chez les sujets ayant une valeur élevée de la protéine C réactive et un nombre élevé d'articulations avec érosion à l'inclusion.
Tableau 11 : Changement par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié à la semaine 24 dans l'étude DISCOVER 2
a non statistiquement significatif p = 0,068 (critère d'évaluation secondaire majeur)
b p = 0,006 (critère d'évaluation secondaire majeur)
c variation de la moyenne des moindres carrés (LSMean change)
d IC = intervalle de confiance
À la Semaine 52 et à la Semaine 100, le changement moyen par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié était similaire dans les groupes guselkumab toutes les 8 semaines et toutes les 4 semaines (Tableau 12).
Tableau 12 : Changement par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié à la semaine 52 et à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2
a Les sujets évaluables ont observé un changement pour la période indiquée
b ET = écart type
Remarque : pas de groupe placebo au-delà de la Semaine 24
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration significative (p < 0,001) de la fonction physique a été observée chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo, mise en évidence par l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à la Semaine 24. Les améliorations de l'indice HAQ-DI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Une amélioration, par rapport à l'inclusion, significativement plus importante du score SF-36 PCS (Physical Component Summary) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24 dans les études DISCOVER 1 (p < 0,001 pour les deux groupes posologiques) et DISCOVER 2 (p = 0,006 pour le groupe toutes les 4 semaines). À la semaine 24, une plus grande augmentation, par rapport à l'inclusion, du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo a été observée, dans les deux études. Dans l'étude DISCOVER 2, une plus grande amélioration de la qualité de vie, mesurée par l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24. Les améliorations des scores SF-36 PCS, FACIT-F et DLQI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le guselkumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de psoriasis en plaques et de rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le guselkumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à l'interleukine 23 (IL-23) avec une spécificité et une affinité élevées. L'IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, le guselkumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l'IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Les taux d'IL-23 sont élevés dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Dans les modèles in vitro, il a été montré que le guselkumab inhibe la bio-activité de l'IL-23 en bloquant son interaction avec le récepteur de surface cellulaire de l'IL-23, perturbant ainsi la signalisation, l'activation et la cascade cytokinique médiées par l'IL-23. Le guselkumab exerce ses effets cliniques sur le psoriasis en plaques et sur le rhumatisme psoriasique par le blocage de la voie cytokinique de l'IL-23.
Effets pharmacodynamiques
Lors d'une étude de Phase I, des analyses d'ARNm recueillies par biopsies de lésions cutanées de patients atteints de psoriasis en plaques ont montré une diminution, liée au guselkumab, de
l'expression des gènes de la voie IL-23/Th17, et des profils d'expression des gènes associés au psoriasis, à la semaine 12 comparé à l'inclusion. Lors de cette même étude de Phase I, le traitement par guselkumab a entraîné une amélioration des mesures histologiques du psoriasis à la semaine 12, avec notamment une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et de la concentration des lymphocytes T. Par ailleurs, lors des études de Phase II et de Phase III sur le psoriasis en plaques, une réduction des taux sériques d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 a été observée chez les patients traités par guselkumab comparés au groupe placebo. Ces résultats sont cohérents avec les bénéfices cliniques observés avec le guselkumab dans le traitement du psoriasis en plaques.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique dans les études de Phase III, les taux sériques des protéines de phase aiguë, la protéine C réactive, l'amyloïde A sérique et l'IL-6, ainsi que des cytokines effectrices des Th17, l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL22 étaient élevés à l'inclusion. Le guselkumab a diminué les taux de ces protéines dans les 4 semaines suivant l'initiation du traitement. Le guselkumab a encore réduit les taux de ces protéines à la semaine 24 par rapport à l'inclusion et également par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
Psoriasis en plaques
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été évaluées au cours de trois études de Phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère nécessitant un traitement systémique ou par photothérapie.
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
Deux études (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) ont évalué l'efficacité et la sécurité du guselkumab versusplacebo et adalimumab chez 1 829 patients adultes. Les patients randomisés dans le groupe guselkumab (N = 825) ont reçu 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 20 (VOYAGE 2). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab (N = 582) ont reçu 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1) ou jusqu'à la semaine 23 (VOYAGE 2). Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe placebo (N = 422) ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 1, tous les patients, y compris ceux randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0, ont commencé à recevoir du guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 52. Dans l'étude VOYAGE 2, les patients randomisés dans le groupe guselkumab à la semaine 0 présentant une réponse PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90 à la semaine 28 ont été re-randomisés, et soit poursuivaient le traitement par guselkumab toutes les 8 semaines (traitement d'entretien), soit recevaient le placebo (arrêt du traitement). Les patients ayant arrêté le traitement et ayant perdu au moins 50% de la réponse PASI à la semaine 28 étaient réinitiés sous guselkumab (administré au moment de la reprise du traitement, 4 semaines plus tard et toutes les 8 semaines). Les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 n'ayant pas présenté de réponse PASI 90 à la semaine 28 ont été initié sous guselkumab à la semaine 28, recevant une 2ème injection à la semaine 32, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VOYAGE 2, tous les patients ont été initié sous guselkumab en ouvert toutes les 8 semaines à partir de la semaine 76.
Dans les études VOYAGE 1 et 2, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient homogènes au sein des populations, avec respectivement une médiane de surface corporelle atteinte (SCA) de 22 % et 24 %, une médiane de score PASI à l'inclusion de 19 dans les deux études, une médiane du score de l'indice de qualité de vie en dermatologie (dermatology quality of life index, DLQI) à l'inclusion
de 14 et 14,5, un score d'évaluation globale par l'investigateur (investigator global assessment, IGA) à l'inclusion jugé sévère chez 25 % et 23 % des patients et des antécédents de rhumatisme psoriasique chez 19 % et 18 % des patients.
Parmi l'ensemble des patients inclus dans VOYAGE 1 et 2, respectivement, 32 % et 29 %, étaient naïfs à la fois de traitement systémique conventionnel et de traitement biologique, 54 % et 57 % avaient reçu précédemment une photothérapie et 62 % et 64 % avaient reçu précédemment un
traitement systémique conventionnel. Dans les deux études, 21 % des patients avaient reçu précédemment un traitement biologique, parmi lesquels 11 % avaient reçu au moins un anti-TNFα (facteur de nécrose tumorale alpha), et environ 10 % avaient reçu un anti-IL-12/IL-23.
L'efficacité du guselkumab a été évaluée sur la base de l'atteinte cutanée globale, de l'atteinte localisée (cuir chevelu, mains et pieds et ongles), ainsi que de la qualité de vie et des résultats rapportés par les patients. Les co-critères principaux d'évaluation dans les études VOYAGE 1 et 2 étaient la proportion de patients ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime » (IGA 0/1) et une réponse PASI 90 à la semaine 16 versus placebo (voir le tableau 3).
Atteinte cutanée globale
Le traitement par guselkumab a entrainé des améliorations significatives des mesures de l'activité de la maladie versus placebo et adalimumab à la semaine 16 et versus adalimumab aux semaines 24 et 48. Les principaux résultats d'efficacité au niveau des critères principaux et des critères secondaires majeurs des études sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résumé des réponses cliniques observées lors des études VOYAGE 1 et
VOYAGE 2
| Nombre de patients (%) | ||||||
| VOYAGE 1 Placebo (N = 174) guselkumab (N = 329) adalimumab (N = 334) |
VOYAGE 2 Placebo (N = 248) guselkumab (N = 496) adalimumab (N = 248) |
|||||
| Semaine 1 6 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 |
10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1) |
300 (91,2)a 241 (73,3)c 123 (37,4)a 280 (85,1)c 157 (47,7)a |
244 (73,1)b 166 (49,7)b 57 (17,1)d 220 (65,9)b 88 (26,3)d |
20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8) |
428 (86,3)a 347 (70,0)c 169 (34,1)a 417 (84,1)c 215 (43,3)a |
170 (68,5)b 116 (46,8)b 51 (20,6)d 168 (67,7)b 71 (28,6)d |
| Semaine 2 4 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 |
- - - - - |
300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) 277 (84,2) 173 (52,6) |
241 (72,2)e 177 (53,0)b 83 (24,9)e 206 (61,7)b 98 (29,3)b |
- - - - - |
442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) 414 (83,5) 257 (51,8) |
176 (71,0)e 136 (54,8)b 66 (26,6)e 161 (64,9)b 78 (31,5)b |
| Semaine 4 8 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 |
- - - - - |
289 (87,8) 251 (76,3) 156 (47,4) 265 (80,5) 166 (50,5) |
209 (62,6)e 160 (47,9)b 78 (23,4)e 185 (55,4)b 86 (25,7)b |
- - - - - |
- - - - - |
- - - - - |
a p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
b p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et l'adalimumab sur les critères secondaires majeurs d'évaluation.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur les co-critères principaux d'évaluation.
d Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
e p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et l'adalimumab.
Réponse au cours du temps
Le guselkumab a montré une efficacité d'apparition rapide, avec un pourcentage d'amélioration du score PASI significativement plus élevé comparé au placebo dès la semaine 2 (p < 0,001). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 a été numériquement plus élevé dans le groupe guselkumab que dans le groupe adalimumab à partir de la semaine 8, avec une différence maximale atteinte autour de la semaine 20 (VOYAGE 1 et 2) et se maintenant jusqu'en semaine 48 (VOYAGE 1) (voir Figure 1).
Figure 1 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites jusqu'à la semaine 48 (patients randomisés à la semaine 0) dans l'étude
VOYAGE 1
Semaine
Placebo
Dans l'étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, le taux de réponse au PASI 90 était maintenu de la semaine 52 à la semaine 252. Chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab à la semaine 0 qui sont passés sous guselkumab à la semaine 52, le taux de réponse PASI 90 a augmenté entre la semaine 52 et la semaine 76, puis a été maintenu jusqu'à la semaine 252 (voir Figure 2).
Figure 2 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 lors des différentes visites de la phase en ouvert de l'étude VOYAGE 1
Semaine
L'efficacité et la sécurité du guselkumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel, de la localisation des plaques, du score de sévérité PASI à
l'inclusion, de la présence concomitante d'un rhumatisme psoriasique et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Le guselkumab s'est avéré efficace chez les patients naïfs de traitement systémique conventionnel, naïfs de traitement biologique, et chez les patients précédemment exposés à un traitement biologique.
Dans l'étude VOYAGE 2, à la semaine 48, 88,6 % des patients recevant un traitement d'entretien par le guselkumab présentaient une réponse PASI 90 versus 36,8 % des patients ayant arrêté le traitement à la semaine 28 (p < 0,001). Une perte de la réponse PASI 90 a été observée dès 4 semaines après l'arrêt du traitement par guselkumab avec un délai médian de perte de la réponse PASI 90 d'environ 15 semaines. Parmi les patients ayant arrêté le traitement et ayant par la suite réinitié un traitement par guselkumab, 80 % avaient retrouvé une réponse PASI 90 lors d'une évaluation effectuée 20 semaines après le début de la reprise du traitement.
Dans l'étude VOYAGE 2, sur les 112 patients randomisés dans le groupe adalimumab n'ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 66 % et 76 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Par ailleurs, sur les 95 patients randomisés dans le groupe guselkumab n'ayant pas obtenu de réponse PASI 90 à la semaine 28, 36 % et 41 % ont obtenu une réponse PASI 90 après 20 et 44 semaines de traitement par guselkumab, respectivement. Aucun nouveau signal de tolérance n'a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l'adalimumab.
Atteinte localisée
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significatives du psoriasis ont été observées au niveau du cuir chevelu, des mains et des pieds et des ongles (mesurées respectivement par les scores ss-IGA [Scalp-specific Investigator Global Assessment], hf-PGA [Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet], f-PGA [Fingernail Physician's Global Assessment] et NAPSI [Nail Psoriasis Severity Index]) chez les patients traités par guselkumab comparés aux patients sous placebo (p < 0,001 ; tableau 4). Le guselkumab a démontré sa supériorité versus adalimumab sur le psoriasis du cuir chevelu et le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et à la semaine 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, sauf pour le psoriasis palmo-plantaire à la semaine 24 [VOYAGE 2] et à la semaine 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
Tableau 4 : Résumé des réponses observées au niveau des atteintes localisées dans les études
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
| VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab |
VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab |
|
| ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%) Semaine 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d |
||
| hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) Semaine 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d |
||
| f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Semaine 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d |
||
| NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Pourcentage d'amélioration, moyenne (ET) Semaine 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d |
||
a Seuls sont inclus les patients qui présentaient un score ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 à l'inclusion ou un score NAPSI
> 0 à l'inclusion.
b Seuls sont inclus les patients ayant obtenu une amélioration ≥ 2 points du score ss-IGA et/ou hf-PGA par rapport à l'inclusion.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur le critère d'évaluation secondaire majeur.
d Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
e p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
Qualité de vie liée à la santé / Résultats rapportés par les patients
Dans les études VOYAGE 1 et 2, à la semaine 16, des améliorations significativement plus importantes de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du questionnaire DLQI (Dermatology Life Quality Index), et des symptômes (démangeaisons, douleurs, brûlures, picotements et tiraillements cutanés) et signes (sécheresse cutanée, fissures, desquamation, exfoliation, rougeurs et saignements) associés au psoriasis rapportés par les patients, mesurés à l'aide du carnet de suivi des signes et symptômes du psoriasis (PSSD, Psoriasis Symptoms and Signs Diary), ont été observées chez les patients traités par guselkumab comparés à ceux ayant reçu le placebo (tableau 5). Les signes d'amélioration des résultats rapportés par les patients se sont maintenus jusqu'à la semaine 24 (VOYAGE 1 et 2) et jusqu'à la semaine 48 (VOYAGE 1). Dans l'étude VOYAGE 1, pour les patients recevant un traitement continu par guselkumab, ces améliorations étaient maintenues dans la phase de traitement en ouvert jusqu'à la semaine 252 (tableau 6).
Tableau 5 : Résumé des résultats rapportés par les patients à la semaine 16 dans les études
VOYAGE 1 et VOYAGE 2
| VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab |
VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab |
|
| DLQI, sujets avec score à l'inclusion 170 322 328 248 495 247 Évolution par rapport à l'inclusion, moyenne (écart type) Semaine 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b |
||
| Score d'évaluation des symptômes PSSD, sujets dont le score à l'inclusion était > 0 129 248 273 198 410 200 Score d'évaluation des symptômes = 0, n (%) Semaine 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b |
||
| Score d'évaluation des signes PSSD, sujets dont le score à l'inclusion était > 0 129 248 274 198 411 201 Score d'évaluation des signes = 0, n (%) Semaine 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b |
||
a p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo.
b Les comparaisons entre le guselkumab et l'adalimumab n'ont pas été effectuées.
c p < 0,001 pour la comparaison entre le guselkumab et le placebo sur les critères d'évaluation secondaires majeurs.
Tableau 6 : Résumé des résultats rapportés par les patients dans la phase de traitement en ouvert de l'étude VOYAGE 1
| guselkumab Semaine 76 Semaine 156Semaine 252 |
adalimumab-guselkumab Semaine 76 Semaine 156Semaine 252 |
|||||
| Score DLQI > 1 à l'inclusion, n Sujets avec DLQI 0/1 |
445 337 (75,7 %) |
420 308 (73,3 %) |
374 272 (72,7 %) |
264 198 (75,0 %) |
255 190 (74,5 %) |
235 174 (74,0 %) |
Score des
Symptômes PSSD,
sujets avec un score 347 327 297 227 218 200
à l'inclusion > 0
score des
symptômes = 0, n 136 (39,2 %)130 (39,8 %)126 (42,4 %) 99 (43,6 %) 96 (44,0 %) 96 (48,0 %)
(%)
Score des signes
PSSD, sujets avec
un score à 347 327 297 228 219 201
l'inclusion > 0
Score des
signes = 0, n (%) 102 (29,4 %) 94 (28,7 %) 98 (33,0 %) 71 (31,1 %) 69 (31,5 %) 76 (37,8 %)
Dans l'étude VOYAGE 2, à la semaine 16, les patients traités par guselkumab ont obtenu une amélioration significativement plus importante par rapport à l'inclusion, comparé au groupe placebo, au niveau de la qualité de vie liée à la santé, de l'anxiété, de la dépression et du retentissement sur l'activité professionnelle, mesurés respectivement à l'aide du questionnaire de santé SF-36 (36-item Short Form), de l'échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) et du questionnaire WLQ (Work Limitations Questionnaire). Les améliorations des scores SF36, HADS et WLQ se sont toutes maintenues jusqu'à la semaine 48 et jusqu'à la semaine 252 dans la phase de traitement en ouvert chez les patients randomisés à la semaine 28 pour maintenir le traitement.
NAVIGATE
L'étude NAVIGATE a évalué l'efficacité du guselkumab chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par ustekinumab à la semaine 16 (c.-à-d. n'ayant pas obtenu un score IGA de type « blanchi » ou « lésion minime », soit ayant un score IGA ≥ 2). Tous les patients (N = 871) ont reçu un traitement par ustekinumab en ouvert aux semaines 0 et 4 (45 mg si ≤ 100 kg et 90 mg si
> 100 kg). A la semaine 16, les 268 patients présentant un score IGA ≥ 2 ont été randomisés en vue soit de poursuivre le traitement par ustekinumab (N = 133) toutes les 12 semaines, soit de débuter un traitement par guselkumab (N = 135) aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines. Les caractéristiques à l'inclusion des patients randomisés étaient similaires à celles des patients des études VOYAGE 1 et 2.
Après la randomisation, le critère d'évaluation principal était le nombre de visites post-randomisation, entre les semaines 12 et 24, au cours desquelles les patients avaient obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points. Les patients ont été examinés toutes les quatre semaines avec un total de quatre visites. Parmi les patients qui présentaient une réponse inadéquate à l'ustekinumab au momentde la randomisation, une amélioration significativement plus importante en termes d'efficacité a été observée chez les patients passés à un traitement par guselkumab comparés à ceux ayant poursuivi le traitement par ustekinumab. Entre 12 et 24 semaines après la randomisation, les patients sous guselkumab ont obtenu un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points, deux fois plus fréquemment que les patients sous ustekinumab (moyenne : 1,5 versus 0,7 visites, respectivement ;
p < 0,001). De plus, 12 semaines après la randomisation, la proportion de patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et une amélioration ≥ 2 points a été plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe ustekinumab (31,1 % versus 14,3 %, respectivement ; p = 0,001), de même que la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 (48 % versus 23 %, respectivement ; p < 0,001). Des différences de taux de réponse ont été observées entre les patients traités par guselkumab et par ustekinumab dès 4 semaines après la randomisation (11,1 % et 9,0 %, respectivement). Ces différences ont été maximales 24 semaines après la randomisation (voir la Figure 3). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé chez les patients traités par guselkumab en relai de l'ustekinumab.
Figure 3 : Pourcentage de sujets ayant obtenu un score IGA de type « blanchi » (0) ou « lésion minime » (1) et une amélioration d'au moins 2 points du score IGA lors des différentes visites entre la semaine 0 et la semaine 24 après la randomisation dans l'étude NAVIGATE
ECLIPSE
L'efficacité et la tolérance du guselkumab ont également été étudiées dans une étude en double aveugle versus secukinumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir du guselkumab (N = 534 ; 100 mg aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite) ou du secukinumab (N = 514 ;
300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, et toutes les 4 semaines par la suite). La dernière dose était administrée à la semaine 44 pour les deux groupes de traitement.
Les caractéristiques de la maladie à l'initiation correspondaient à une population de patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère avec une surface corporelle atteinte (SCA) médiane de 20 %, un score PASI médian de 18 et un score IGA sévère pour 24 % des patients.
Le guselkumab était supérieur au secukinumab, tel que mesuré par le critère primaire d'évaluation de réponse PASI 90 à la semaine 48 (84,5 % versus 70,0 %, p < 0,001). Les taux comparatifs de réponse PASI sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Taux de réponses PASI dans l'étude ECLIPSE
| Nombre de patients (%) | ||
| guselkumab (N = 534) | secukinumab (N = 514) | |
| Critère primaire d'évaluation Réponse PASI 90 à la semaine 48 Principaux critères secondaires d'évaluation Réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la semaine 48 Réponse PASI 75 à la semaine 12 Réponse PASI 90 à la semaine 12 Réponse PASI 100 à la semaine 48 |
451 (84,5 %)a 452 (84,6 %) b 477 (89,3 %) c 369 (69,1 %) c 311 (58,2 %) c |
360 (70,0 %) 412 (80,2 %) 471 (91,6 %) 391 (76,1 %) 249 (48,4 %) |
a p < 0,001 pour la supériorité
b p < 0,001 pour la non-infériorité, p = 0,062 pour la supériorité
c aucun test statistique formel n'a été réalisé
Les taux de réponse PASI 90 jusqu'à la semaine 48 pour le guselkumab et le secukinumab sont présentés Figure 4.
Figure 4 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 jusqu'à la semaine 48 lors des différentes visites (patients randomisés à la semaine 0) dans l'étude
ECLIPSE
Semaine
Secukinumab
Rhumatisme psoriasique (RP)
Il a été montré que le guselkumab améliore les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé, et qu'il réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques chez les patients adultes avec RP actif.
DISCOVER 1 et DISCOVER 2
Deux études de Phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (DISCOVER 1 et DISCOVER 2) ont évalué l'efficacité et la tolérance du guselkumab versus placebo chez des patients adultes avec RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations sensibles, et un taux de protéine C réactive (C-reactive protein, CRP) ≥ 0,3 mg/dl dans DISCOVER 1, et ≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations sensibles, et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dl dans DISCOVER 2), malgré un traitement de fond synthétique conventionnel (csDMARD), l'aprémilast ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Le diagnostic de RP pour les patients de ces études était basé sur les critères de classification du rhumatisme psoriasique [Classification criteria for Psoriastic Arthritis, CASPAR] pendant une durée médiane de 4 ans. Des patients avec différents sous-types de RP ont été inclus dans les deux études, y compris arthrite polyarticulaire avec absence de nodules rhumatoïdes (40 %), spondylite avec arthrite périphérique (30 %), arthrite périphérique asymétrique (23 %), implication interphalangienne distale (7 %) et arthrite mutilante (1 %). Plus de 65 % et 42 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion, et plus de 75 % des patients avaient ≥ 3 % de la surface corporelle atteinte de lésions cutanées dues au psoriasis. Les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 ont évalué respectivement 381 et 739 patients qui ont reçu un traitement par guselkumab 100 mg administré aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, ou par guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines ou un placebo. À la semaine 24, les patients du groupe
placebo des deux études ont commencé à recevoir le guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines. Environ 58 % des patients dans les deux études ont poursuivi la dose stable de MTX
(≤ 25 mg/semaine).
Dans les deux études, plus de 90 % des patients avaient précédemment utilisé un csDMARD. Dans l'étude DISCOVER 1, 31 % des patients avaient antérieurement reçu un traitement par anti-TNFα. Dans l'étude DISCOVER 2, tous les patients étaient naïfs de traitement biologique.
Signes et symptômes
Le traitement par guselkumab a entraîné des améliorations significatives dans les mesures de l'activité de la maladie par comparaison avec le placebo à la Semaine 24. Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR 20 [American College of Rhumatology] à la Semaine 24. Les principaux résultats d'efficacité figurent dans le tableau 8.
Tableau 8 : Réponses cliniques dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2
| DISCOVER 1 Placebo (N=126) guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines (N = 127) guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines (N = 128) |
DISCOVER 2 Placebo (N=246) guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines (N=248) guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines (N=245) |
|
| Réponse ACR 20 Semaine 16 25,4% 52,0% b 60,2%b 33,7% 55,2%g 55,9%c Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 26,7 (15,3 ; 38,1) 34,8 (23,5 ; 46,0) - 21,5 (13,1 ; 30,0) 22,2 (13,7 ; 30,7) Semaine 24 22,2% 52,0%a 59,4% a 32,9% 64,1% a 63,7%a Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 29,8 (18,6 ; 41,1) 37,1 (26,1 ; 48,2) - 31,2 (22,9 ; 39,5) 30,8 (22,4 ; 39,1) |
||
| Réponse ACR 50 Semaine 16 12,7% 22,8% d 26,6% c 9,3% 28,6% g 20,8% c Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 10,2 (1,0 ; 19,3) 13,9 (4,4 ; 23,4) - 19,3 (12,6 ; 25,9) 11,5 (5,2 ; 17,7) Semaine 24 8,7% 29,9% b 35,9% b 14,2% 31,5% g 33,1% c Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 21,4 (12,1 ; 30,7) 27,2 (17,6 ; 36,8) - 17,2 (10,0 ; 24,4) 18,8 (11,5 ; 26,1) |
||
| Réponse ACR 70 Semaine 24 5,6% 11,8% d 20,3%b 4,1% 18,5%g 13,1%c Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 6,4 (-0,3 ; 13,1) 14,8 (6,9 ; 22,7) - 14,5 (9,1 ; 19,9) 9,0 (4,1 ; 13,8) |
||
| Variation moyenne MCi DAS 28 (CRP) par rapport à l'inclusion Semaine 24c -0,70 -1,43 b -1,61b -0,97 -1,59 b -1,62b Différence par rapport au placebo (IC 95%) - -0,73 (-0,98 ; - 0,48) -0,91 (-1,16, -0,66) - -0,61 (-0,80 ; - 0,43) -0,65 (-0,83 ; - 0,47) |
||
Activité minimale de la maladie (MDA)
Semaine 24 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e
Différence par
rapport au 11,9 19,3 18,9 12,7
placebo (IC - (2,9 ; 20,9) (9,7 ; 28,9) - (12,8 ; (7,0 ; 18,4)
95%) 25,0)
| Patients avec atteinte ≥ 3 % de la surface corporelle et IGA ≥ 2 n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184 |
| Réponse IGAh Semaine 24 15,4% 57,3%b 75,3%b 19,1% 70,5%b 68,5%b Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 42,0 (28,9 ; 55,1) 60,0 (48,3 ; 71,8) - 50,9 (42,2 ; 59,7) 49,8 (41,2 ; 58,4) |
| Réponse PASI 90 Semaine 16 10,3% 45,1% e 52,8% e 8,2% 55,1% e 53,8% e Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 34,9 (22,2 ; 47,6) 42,6 (30,5 ; 54,8) - 46,6 (38,4 ; 54,8) 45,6 (37,6 ; 53,6) Semaine 24 11,5% 50,0%e 62,9%e 9,8% 68,8%e 60,9%e Différence par rapport au placebo (IC 95%) - 38,6 (25,8 ; 51,4) 51,7 (39,7 ; 63,7) - 58,6 (50,6 ; 66,6) 51,3 (43,2 ; 59,3) |
a p < 0,001 (critère d'évaluation principal)
b p < 0,001 (critère d'évaluation secondaire majeur)
c p = 0,006 (critère d'évaluation secondaire majeur)
d non statistiquement significatif p = 0,086 (critère d'évaluation secondaire majeur)
e p nominal < 0,001
f p nominal = 0,012
g non formellement testé dans la procédure hiérarchique de test, p nominal < 0,001 (critère d'évaluation secondaire majeur)
h défini comme une réponse IGA de 0 (blanchi) ou 1 (lésions minimes) et réduction de ≥ 2 points par rapport à l'inclusiondu score IGA pour le psoriasis
i Variation moyenne MC = variation de la moyenne des moindres carrés
La réponse clinique a été maintenue jusqu'à la Semaine 52 telle qu'évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90 dans DISCOVER 1 et DISCOVER 2 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Réponses cliniques dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 à la
semaine 52a
| DISCOVER 1 guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
DISCOVER 2 guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
|||
| ACR 20 | ||||
| Nb % de réponse |
112 67,9 % |
124 75,8 % |
234 79,1 % |
228 75,9 % |
| ACR 50 | ||||
| Nb % de réponse |
113 43,4 % |
124 55,6 % |
234 51,3 % |
228 49,1 % |
| ACR 70 | ||||
| Nb % de réponse |
114 28,9 % |
124 29,8 % |
234 29,5 % |
228 28,1 % |
| Changement DAS 28 (CRP) par rapport à l'inclusion | ||||
Nc 112 123 234 227
Moyenne (ET) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128)
| MDA | ||||
| Nb % de réponse |
112 33,9 % |
124 40,3 % |
234 32,9 % |
228 36,8 % |
| Patients avec atteinte ≥ 3 % de la surface corporelle et IGA ≥ 2 à l'inclusion | ||||
| Réponse IGA | ||||
| Nb % de réponse |
75 69,3 % |
88 83,0 % |
170 77,1 % |
173 84,4 % |
| PASI 90 | ||||
| Nb % de réponse |
75 66,7 % |
88 76,1 % |
170 77,1 % |
173 81,5 % |
a Absence de bras placebo à partir de la semaine 24.
b Patients dont les données de réponse étaient disponibles.
c Patients dont les variations par rapport à l'inclusion étaient disponibles.
La réponse clinique, évaluée par les taux de réponse ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA et PASI 90, a été maintenue jusqu'à la Semaine 100 dans DISCOVER 2 (voir tableau 10).
Tableau 10 : Réponses cliniques dans DISCOVER 2 à la semaine 100a
| guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines |
guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
|
| ACR 20 | ||
| Nb % de réponse |
223 82,1 % |
219 84,9 % |
| ACR 50 | ||
| Nb % de réponse |
224 60,7 % |
220 62,3 % |
| ACR 70 | ||
| Nb % de réponse |
224 39,3 % |
220 38,6 % |
| Changement DAS 28 (CRP) par rapport à l'inclusion | ||
| Nc Moyenne (ET) |
223 -2,37 (1,215) |
219 -2,36 (1,120) |
| MDA | ||
| Nb % de réponse |
224 44,6 % |
220 42,7 % |
| Patients avec atteinte ≥ 3 % de la surface corporelle et IGA ≥ 2 à l'inclusion | ||
| Réponse IGA | ||
| Nb % de réponse |
165 76,4 % |
170 82,4 % |
| PASI 90 | ||
| Nb % de réponse |
164 75,0 % |
170 80,0 % |
a Absence de bras placebo à partir de la semaine 24.
b Patients évaluables dont les données de réponse étaient disponibles.
c Patients dont les variations par rapport à l'inclusion étaient disponibles.
Réponse au cours du temps
Dans l'étude DISCOVER 2, une réponse ACR 20 supérieure dans les deux groupes guselkumab par comparaison avec le placebo a été observée dès la Semaine 4, et la différence a continué d'augmenter au cours du temps jusqu'à la Semaine 24 (Figure 5).
Figure 5 : Réponse ACR 20 par visite jusqu'à la semaine 24 dans l'étude DISCOVER 2
Semaines
Guselkumab 100 mg 1 fois toutes les 8 semaines (n = 248)
Guselkumab 100 mg 1 fois toutes les 4 semaines (n = 245)
Dans l'étude DISCOVER 2, pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 24, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 24 et la Semaine 52 (voir figure 6). Pour les patients ayant reçu le guselkumab en continu à la Semaine 52, la réponse ACR 20 a été maintenue entre la Semaine 52 et la Semaine 100 (voir figure 7).
Figure 6 : Réponse ACR 20 par visite de la Figure 7 : Réponse ACR 20 par visite de la semaine 24 à la semaine 52 dans semaine 52 à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2 l'étude DISCOVER 2
Les réponses observées dans les groupes guselkumab étaient similaires indépendamment de l'utilisation concomitante d'un csDMARD, y compris du MTX (DISCOVER 1 et 2). En outre, l'examen de l'âge, du sexe, de l'ethnicité, du poids et de l'utilisation antérieure d'un csDMARD (DISCOVER 1 et 2) et l'utilisation antérieure d'un anti-TNFα (DISCOVER 1) n'a pas permis d'identifier de différences au niveau de la réponse au guselkumab parmi ces sous-groupes.
Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration de toutes les composantes du score ACR, y compris l'évaluation de la douleur par le patient, a été observée. À la Semaine 24 au cours des deux études, la proportion de patients obtenant une amélioration du critère de réponse du RP (PsA response criteria, PsARC) était supérieure dans les groupes guselkumab par comparaison au placebo. Les réponses PsARC ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Les dactylites et les enthésites ont été évaluées à partir des données poolées des études DISCOVER 1 et 2. À la semaine 24, parmi les patients présentant une dactylite à l'inclusion, la proportion de sujets avec résolution de dactylites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (59,4 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (63,5 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (42,2 %). A la Semaine 24, parmi les patients avec enthésites à l'inclusion, la proportion de sujets avec résolution des enthésites était plus importante dans le groupe guselkumab toutes les 8 semaines (49,6 %, p nominal < 0,001) et le groupe guselkumab toutes les 4 semaines (44,9 %, p = 0,006) par comparaison au placebo (29,4 %). À la Semaine 52, les proportions de patients avec résolution des dactylites (81,2 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 80,4 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et résolution des enthésites (62,7 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 60,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) ont été maintenues. Dans DISCOVER 2, parmi les patients atteints de dactylites et d'enthésites à l'inclusion, la proportion de patients présentant une résolution des dactylites (91,1 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 82,9 % dans le groupe toutes les 4 semaines) et une résolution des enthésites (77,5 % dans le groupe toutes les 8 semaines et 67,7 % dans le groupe toutes les 4 semaines) a été maintenue à la Semaine 100.
Dans les études DISCOVER 1 et 2, les patients traités par guselkumab qui avaient pour forme prédominante une spondylite avec arthrite périphérique, ont démontré une amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par comparaison au placebo à la Semaine 24. L'amélioration du score BASDAI a été maintenue de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans
DISCOVER 2.
Réponse radiographique
Dans l'étude DISCOVER 2, l'inhibition de la progression du dommage structurel a été mesurée radiographiquement et exprimée sous forme du changement moyen, par rapport à l'inclusion, du score de van der Heijde-Sharp (vdH-S) total modifié. À la Semaine 24, le groupe guselkumab toutes les
4 semaines a montré, de manière statistiquement significative, moins de progression radiographique, et le groupe guselkumab toutes les 8 semaines a montré numériquement moins de progression que le placebo (tableau 11). Le bénéfice observé pour le schéma thérapeutique guselkumab toutes les
4 semaines sur l'inhibition de la progression radiographique (à savoir, changement moyen plus faible par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié dans le groupe toutes les 4 semaines versusplacebo) a été plus important chez les sujets ayant une valeur élevée de la protéine C réactive et un nombre élevé d'articulations avec érosion à l'inclusion.
Tableau 11 : Changement par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié à la semaine 24 dans l'étude DISCOVER 2
| N | Variation de la moyenne des moindres carrésc (IC à 95 %d) par rapport à l'inclusion du score vdH-S modifié à la Semaine 24 |
|
| Placebo guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
246 248 245 |
0,95 (0,61, 1,29) 0,52a (0,18, 0,86) 0,29b (-0,05, 0,63) |
a non statistiquement significatif p = 0,068 (critère d'évaluation secondaire majeur)
b p = 0,006 (critère d'évaluation secondaire majeur)
c variation de la moyenne des moindres carrés (LSMean change)
d IC = intervalle de confiance
À la Semaine 52 et à la Semaine 100, le changement moyen par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié était similaire dans les groupes guselkumab toutes les 8 semaines et toutes les 4 semaines (Tableau 12).
Tableau 12 : Changement par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié à la semaine 52 et à la semaine 100 dans l'étude DISCOVER 2
| Na | Changement moyen (ETb) par rapport à l'inclusion du score vdH-S total modifié |
|
| Semaine 52 | ||
| guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
235 229 |
0,97 (3,623) 1,07 (3,843) |
| Semaine 100 | ||
| guselkumab 100 mg toutes les 8 semaines guselkumab 100 mg toutes les 4 semaines |
216 211 |
1,50 (4,393) 1,68 (7,018) |
a Les sujets évaluables ont observé un changement pour la période indiquée
b ET = écart type
Remarque : pas de groupe placebo au-delà de la Semaine 24
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Dans les études DISCOVER 1 et 2, une amélioration significative (p < 0,001) de la fonction physique a été observée chez les patients traités par guselkumab par rapport au placebo, mise en évidence par l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à la Semaine 24. Les améliorations de l'indice HAQ-DI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Une amélioration, par rapport à l'inclusion, significativement plus importante du score SF-36 PCS (Physical Component Summary) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24 dans les études DISCOVER 1 (p < 0,001 pour les deux groupes posologiques) et DISCOVER 2 (p = 0,006 pour le groupe toutes les 4 semaines). À la semaine 24, une plus grande augmentation, par rapport à l'inclusion, du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo a été observée, dans les deux études. Dans l'étude DISCOVER 2, une plus grande amélioration de la qualité de vie, mesurée par l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index) a été observée chez les patients traités par guselkumab par comparaison au placebo à la Semaine 24. Les améliorations des scores SF-36 PCS, FACIT-F et DLQI ont été maintenues de la Semaine 24 à la Semaine 52 dans DISCOVER 1 et à la Semaine 100 dans DISCOVER 2.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le guselkumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de psoriasis en plaques et de rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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