Trabectédine 0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasique, Code ATC: L01CX01.
Mécanisme d'action
La trabectédine se lie au petit sillon de l'acide désoxyribonucléique (ADN) inclinant ainsi l'hélice vers le grand sillon. Cette fixation à l'ADN déclenche une cascade d'événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l'ADN et les voies de réparation de l'ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l'ovaire et mélanome.
Investigations sur l'électrocardiogramme (ECG)
Dans une étude contrôlée versus placebo, la trabectédine n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc chez les patients ayant des tumeurs malignes solides avancées.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données relatives à l'efficacité et à la tolérance de la trabectédine dans le sarcome des tissus mous sont issues d'un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l'ifosfamide. Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m² en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines, ou à raison de 0,58 mg/m² en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d'un cycle de 4 semaines. L'analyse finale du délai de progression (TTP), analyse spécifiée par le protocole, a montré une réduction de 26,6 % du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines [Risque Relatif/Hazard Ratio (HR) = 0,734, intervalle de confiance (IC) 0,554-0,974]. Les valeurs médianes du délai de progression étaient de 3,7 mois (IC: 2,1-5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse
de 24 heures toutes les trois semaines et de 2,3 mois (IC: 2,0-3,5 mois) dans l'autre groupe (p=0,0302). Aucune différence significative n'a été constatée du point de vue de la survie globale. Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la médiane de la survie globale a été de 13,9 mois (IC: 12,5-18,6) et 60,2 % des patients étaient en vie au bout d'un an
(IC: 52,0-68,5 %).
D'autres données relatives à l'efficacité proviennent de 3 essais de phase II menés sans traitement de référence, sur des populations similaires traitées selon le même schéma. Ces essais ont porté sur un effectif global de 100 patients souffrant de liposarcome et de léiomyosarcome et 83 patients atteints d'autres types de sarcome.
Les résultats d'un programme d'accès élargi aux patients souffrant de STM (étude ET743-SAR- 3002) montrent que, parmi les 903 sujets évalués pour la SG, le temps de survie moyen a été de 11,9 mois (IC 95 %: 11,2, 13,8). La survie médiane par type histologique de tumeur a été de 16,2 mois
(IC 95 %: 14,1, 19,5) pour les sujets atteints de léiomyosarcomes et de liposarcomes et de 8,4 mois (IC 95 %: 7,1, 10,7) pour les sujets présentant d'autres types de sarcomes. La survie médiane pour les sujets souffrant d'un liposarcome a été de 18,1 mois (IC 95 %: 15,0, 26,4) et pour les sujets souffrant d'un léiomyosarcome de 16,2 mois (IC 95 %: 11,7, 24,3).
D'autres données relatives à l'efficacité proviennent d'une étude contrôlée et randomisée de phase III évaluant la trabectédine versus la dacarbazine (étude ET743-SAR-3007), chez des patients traités pour un liposarcome ou un léiomyosarcome non résécable ou métastatique qui ont préalablement reçu un traitement à base d'anthracyclines et d'ifosfamide ou bien un traitement à base d'anthracyclines et une chimiothérapie cytotoxique complémentaire. Les patients du groupe recevant la trabectédine se sont vu administrer de la dexaméthasone 20 mg en intraveineuse avant chaque perfusion de trabectédine. En tout, 384 patients ont été randomisés dans le groupe recevant la trabectédine [1,5 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (perfusion de 24 h toutes les 3 semaines) et 193 patients ont été randomisés dans le groupe recevant la dacarbazine (1 g/m² une fois toutes les 3 semaines). L'âge médian des patients était de 56 ans (fourchette: de 17 à 81 ans). 30 % étaient des hommes, parmi lesquels 77 % de type caucasien, 12 % de type afro-américain et 4 % de type asiatique. Les patients dans les groupes recevant la trabectédine et la dacarbazine ont respectivement reçu une médiane de 4 cycles et de
2 cycles. Le critère principal d'efficacité de l'étude était la SG qui incluait 381 décès (soit 66 % de tous les patients randomisés): 258 décès (soit 67,2 %) constatés dans le groupe recevant la trabectédine et 123 décès (soit 63,7 %) constatés dans le groupe recevant la dacarbazine (HR = 0,927 [IC 95 %: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). L'analyse finale n'a montré aucune différence significative avec un suivi médian de la survie de 21,2 mois qui a donné une médiane de 13,7 mois (IC 95 %: 12,2, 16,0) pour le groupe recevant la trabectédine et une médiane de 13,1 mois [IC 95 %: 9,1, 16,2] pour le groupe recevant la dacarbazine. Les principaux critères d'évaluation secondaires sont résumés dans le tableau ci-après:
Résultats relatifs à l'efficacité de l'étude ET743-SAR-3007

Critères d'évaluation/population de l'étude	Trabectédine	Dacarbazine	Risque relatif	valeur de p
Critère d'évaluation principal	n=384	n=193	_	_
Survie globale, n (%)	258 (67,2 %)	123 (63,7 %)	0,927 (0,748-1,150)	0,4920
Critères d'évaluation secondaires	n=345	n=173	_	_
SSP (en mois; IC 95 %)	4,2	1,5	0,55 (0,44, 0,70)	<0,0001
TRG, n (%); Risque relatif (IC 95 %)	34 (9,9 %)	12 (6,9 %)	1,47 (0,72, 3,2)	0,33
DOR (en mois; IC 95 %)	6,5	4,2	0,47 (0,17, 1,32)	0,14
TBC, n (%); Risque relatif (IC 95 %)	34,2 %	18,5 %	2,3 (1,45, 3,7)	<0,0002

Des données complémentaires sur l'efficacité sont disponibles, basées sur une étude randomisée, ouverte, multicentrique de phase II [JapicCTI-121850], menée chez des patients japonais atteints de sarcomes avec translocations spécifiques (TRS), les plus courants étant le liposarcome myxoïde à cellules rondes (n=24), le sarcome synovial (n=18), le chondrosarcome mésenchymateux (n=6) et le sarcome d'Ewing extra-osseux/Tumeur Neuroectodermique Primitive (TNEP), le sarcome alvéolaire des tissus mous, le rhabdomyosarcome alvéolaire et le sarcome à cellules claires (n=5 chacun). L'étude a évalué l'efficacité et l'innocuité de la trabectédine par rapport aux meilleurs soins de support (MSS) comme thérapie de deuxième-ligne ou plus pour les patients atteints de TRS avancés résistants ou intolérants au protocole standard de chimiothérapie. La dose de trabectédine de 1,2 mg/m² recommandée pour les patients japonais [1,2 mg/m² toutes les 3 semaines (q3wk 24-h)] a été administrée. 76 patients japonais au total ont été inclus dans cette étude, parmi lesquels 73 ont été inclus dans l'analyse finale. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP), qui a affiché une amélioration statistiquement significative en faveur de la trabectédine par rapport au MSS [HR=0,07 ; 95 % IC: 0,03-0,16 ; p<0,0001], avec une SSP médiane de 5,6 mois [95 % IC: 4,1-7,5] dans le groupe de la trabectédine et de 0,9 mois [95 % IC: 0,7-1,0] dans le groupe des
MSS. Les critères d'évaluations secondaires incluaient l'analyse des taux de réponse selon les critères RECIST et de CHOI. En appliquant les critères RECIST, le taux de réponse objective (TRO) chez les patients traités avec la trabectédine était de 3 (8,1 % ; 95 % IC: 1,7-21,9 %) et il était de 0 (0 % ; 95 % IC: 0,0-9,7 %) chez les patients traités avec les meilleurs soins de soutien, tandis que le taux de bénéfice clinique (TBC) était de 24 (64,9 % ; 95 % IC: 47,5-79,9 %) et de 0 (0 %, 95 % IC: 0,0-
9,7 %), respectivement. En appliquant le critère CHOI, le TRO chez les patients traités avec la trabectédine était de 4 (10,8 % ; 95 % IC: 3,0-25,4 %) et il était de 0 (0 % ; 95 % IC: 0.0-9.7 %) chez les patients traités avec les meilleurs soins de support, tandis que le TBC était de 7 (18,9 % ; 95 % IC: 8,0-35,2 %) et de 0 (0 %, 95 % IC: 0,0-9,7 %), respectivement.
L'efficacité de l'association Yondelis/DLP dans la récidive du cancer des ovaires s'appuie sur l'étude ET743-OVA-301, une étude de phase 3, randomisée, sur 672 patientes ayant reçu soit de la trabectédine (1,1 mg/m²) et de la DLP (30 mg/m²) toutes les 3 semaines soit de la DLP (50 mg/m²) toutes les 4 semaines. L'analyse primaire de la survie sans progression (SSP) a été réalisée
sur 645 patientes dont la maladie était évaluable et qui avaient bénéficié d'une évaluation radiologique indépendante. Le groupe de traitement avec l'association a obtenu une diminution de 21 % du risque de progression de la maladie par rapport au groupe de traitement par DLP seule
(HR = 0,79, IC: 0,65-0,96, p=0,0190). Les analyses secondaires de la SSP et le taux de réponse ont également montré un bénéfice dans le groupe de traitement associé. Les résultats des analyses principales de l'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous:
Analyses d'efficacité de l'étude ET743-OVA-301

	Yondelis+DLP	DLP	Risque relatif	valeur de p
Survie sans progression
Évaluation radiologique indépendante, maladie évaluable *	n = 328	n = 317
SSP médiane (IC 95 %) (mois)	7,3 (5,9-7,9)	5,8 (5,5-7,1)	0,79 (0,65-0,96)	0,0190 a
Taux de SSP à 12 mois (IC 95 %) (%)	25,8 (19,7-32,3)	18,5 (12,9-24,9)
Évaluation oncologique indépendante ensemble des patientes randomisées	n = 336	n = 335
SSP médiane (IC 95 %) (mois)	7,4 (6,4-9,2)	5,6 (4,2-6,8)	0,72 (0,60-0,88)	0,0008 a
Survie globale (analyse finale – n = 522 événements)
Ensemble des patientes randomisées	n = 337	n = 335
SG médiane (IC 95 %) (mois)	22,2 (19,3-25,0)	18,9 (17,1-21,5)	0,86 (0,72-1,02)	0,0835 a
Survie globale dans la population sensible au platine (analyse finale, n=316 événements)
	n=218	n=212
SG médiane (IC 95 %) (mois)	27.0 (24.1-31.4)	24.1 (20.9-25.9)	0.83 (0.67-1.04)	0.1056 a
Taux de réponse global (TRG)
Évaluation radiologique indépendante, Ensemble des patientes randomisées	n = 337	n = 335
TRG (IC 95 %) (%)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,0080 b

* Analyse principale de l'efficacité
^a Test du log-rank
^b Test de Fisher
Sur la base d'une évaluation réalisée par des oncologues indépendants, les patientes ayant un intervalle sans traitement à base de platine (ISP) < 6 mois (35 % dans le groupe Yondelis+DLP et 37 % dans le
groupe DLP), présentaient des SSP similaires, les deux groupes ayant une SSP médiane de 3,7 mois (HR = 0,89, IC: 0,67-1,20). Chez les patientes dont l'ISP était ≥ 6 mois (65 % dans le groupe Yondelis+DLP et 63 % dans le groupe DLP), la SSP médiane était de 9,7 mois dans le groupe Yondelis+DLP par rapport à 7,2 mois dans le groupe DLP seule (HR = 0,66, IC: 0,52-0,85).
Lors de l'analyse finale, l'effet de l'association Yondelis+DLP comparé à la DLP seule sur la survie globale a été plus marqué chez les patientes dont l'ISP était ≥ 6 mois (population sensible au
platine 27,0 vs. 24,1 mois, HR = 0,83, IC: 0,67-1,04) que chez celles dont l'ISP était < 6 mois (population résistante au platine: 14,2 vs. 12,4 mois, HR = 0,92, IC: 0,70-1,21).
Le bénéfice en survie globale de l´association Yondelis+DLP n´était pas dû aux traitements ultérieurs, qui étaient bien équilibrés entre les deux bras de l´étude.
Lors des analyses multivariées comportant l'ISP, l'effet du traitement sur la survie globale a été statistiquement en faveur de l'association Yondelis+DLP comparé à la DLP seule [Ensemble des patientes randomisées: p = 0,0285; population sensible au platine: p = 0,0319].
Aucune différence statistiquement significative n'a été retrouvée entre les groupes de traitement lors des évaluations globales de qualité de vie.
La combinaison Yondelis+PLD dans le cancer des ovaires récidivant a été évaluée dans l'étude ET743-OVC-3006, une étude de phase 3 dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer des ovaires après l'échec d'un deuxième régime à base de platine ont été randomisées au Yondelis (1,1 mg/m2) et au PLD (30 mg/m2) toutes les 3 semaines ou au PLD (50 mg/m2) seul toutes les 4 semaines. Les participantes à l'étude devaient être sensibles au platine (ISP ≥ 6 mois) après leur premier traitement à base de platine et afficher une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de seconde ligne à base de platine (sans restrictions ISP), ce qui signifie que ces patientes pouvaient être sensibles au platine (ISP ≥ 6 mois) ou résistantes au platine (PFI <6 mois) après leur deuxième chimiothérapie à base de platine. Une analyse post hoc a révélé que 42 % des personnes inscrites étaient résistantes au platine (ISP < 6 mois) après leur chimiothérapie à base de platine.
Le critère principal de l'étude ET743-OVC-3006 était la SG, et les critères secondaires étaient la SSP et le TRO. L'étude a été dimensionnée afin d'enrôler environ 670 patientes pour observer 514 décès et détecter un RR de 0,78 pour une SG de 80 %, avec un niveau de signification bilatérale de 0,05 réparti sur deux analyses prévues de la SG, une analyse intermédiaire (60 % ou 308/514 décès) et une analyse finale (514 décès). Deux analyses de futilité préliminaires non prévues ont été réalisées à la demande du Comité indépendant de contrôle des données (CICD). Après la deuxième analyse de futilité réalisée à 45 % des événements prévus (232/514 décès), le CICD a recommandé l'arrêt de l'étude à cause de la (1) futilité de l'analyse primaire de la SG et du (2) risque excessif basé sur le déséquilibre des événements indésirables défavorables au Yondelis+PLD. À la fin anticipée de l'étude, 9 %
(52/572 traitées) des sujets ont arrêté le traitement, 45 % (260/576 randomisées) ont arrêté le suivi, et 54 % (310/576 randomisées) ont été censurés à partir de l'évaluation de la SG, empêchant des estimations fiables des critères de SSP et de SG.
Aucune donnée ne permet de comparer Yondelis+PLD à un régime à base de platine chez les patientes sensibles au platine.
Population pédiatrique
Un total de 50 patients pédiatriques atteints d'un rhabdomyosarcome, d'un sarcome d'Ewing ou d'un sarcome des tissus mous hors rhabdomyosarcome (NRSTS) ont été inclus dans l'étude de phase I-II SAR-2005. Huit patients ont été traités à la posologie de 1,3 mg/m² et 42 patients à la posologie
de 1,5 mg/m². La trabectédine a été administrée en perfusion intraveineuse de 24 heures tous
les 21 jours. Quarante patients ont pu être entièrement évalués en termes de réponse au traitement. Une réponse partielle (RP) centralement confirmée a été observée. RR global: 2,5 %, IC 95 %
(0,1 %-13,2 %). La RP correspondait à un patient atteint d'un rhabdomyosarcome alvéolaire. La durée de la réponse a été de 6,5 mois. Aucune réponse n'a été observée pour les sarcomes d'Ewing et les
NRSTS [RR: 0 %, IC 95 % (0 %-30,9 %)]. Une stabilisation de la maladie a été constatée chez trois patients (un atteint d'un rhabdomyosarcome après 15 cycles, un atteint d'un fibrosarcome
après 2 cycles, et un atteint d'un sarcome d'Ewing après 4 cycles).
Des effets indésirables, notamment une élévation réversible des enzymes hépatiques et des événements hématologiques, ont été observés. De plus, fièvre, infection, déshydratation et thrombose/embolie ont également été signalés.