Trétinoïne 10 mg capsule molle
Informations générales
Substance
Forme galénique
Capsule molle
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Pour toutes les phases de traitement, la dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales par voie orale chez les patients adultes et âgés présentant une LAP, soit environ 8 capsules par jour par patient (une capsule contient 10 mg de la trétinoïne).
Population pédiatrique
On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l'enfant.
Le schéma thérapeutique applicable à l'enfant est identique à celui de l'adulte. La dose pédiatrique optimale de la trétinoïne n'a pas encore été établie. En vue de limiter la toxicité liée à la trétinoïne, la dose journalière peut être réduite à 25 mg/m chez l'enfant. Une réduction de la dose doit en particulier être envisagée si l'enfant présente des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires.
Patients à haut risque
Une option thérapeutique pour les patients présentant un risque élevé de rechute de la maladie selon le score de Sanz (voir rubrique 4.1) est l'association triple de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic et de la chimiothérapie (anthracyclines) pour l'induction, suivie d'une consolidation avec la trétinoïne et le trioxyde d'arsenic.
Patients atteints d'hyperleucocytose
Les patients atteints d'hyperleucocytose (voir rubrique 4.4) peuvent recevoir une chimiothérapie supplémentaire dès le début du traitement d'induction.
Chez l'insuffisant hépatique et/ou rénal
En raison de données limitées chez l'insuffisant hépatique et/ou l'insuffisant rénal, la posologie doit, par mesure de prudence, être réduite à 25 mg/m².
Retard de dose, modification et réinitiation
Dans les cas de syndrome de différenciation sévère (DS, voir rubrique 4.4), une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre le traitement par la trétinoïne pendant la période symptomatique aiguë initiale, mais celui-ci peut être repris lorsque les symptômes disparaissent.
Si une hypertension intracrânienne / pseudotumeur cérébrale survient (voir rubrique 4.4.), une réduction de la dose de la trétinoïne est recommandée.
Mode d'administration
Les capsules doivent être avalées en entier avec de l'eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées. Il est recommandé de prendre les capsules au cours d'un repas ou peu de temps après.
La thérapie d'induction doit être poursuivi jusqu'à l'obtention d'une rémission complète ou pendant 90 jours maximum.
A la fin de l'induction, le traitement de consolidation doit être instauré avec l'association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic ou avec un protocole de chimiothérapie à base d'anthracycline et de trétinoïne. La dose de trétinoïne recommandée pendant le traitement de consolidation est la même que pour le traitement d'induction c'est-à-dire 45 mg/m de surface corporelle fractionnée en deux doses égales administrées par voie orale. Plusieurs cycles de traitement de consolidation par la trétinoïne doivent être administrés. Les recommandations actuelles préconisent des fenêtres thérapeutiques sans administration de la trétinoïne après la rémission et pendant les cycles de consolidation. ~~~~
En cas de traitement d'entretien, la trétinoïne doit être administrée à la même dose que pour le traitement d'induction ou de consolidation. Le protocole thérapeutique pour le traitement d'entretien doit inclure des fenêtres thérapeutiques sans médicament (« traitement pulsé ») comme pour le traitement de consolidation.
Étant donné que la pratique clinique peut varier dans l'UE ou au sein des centres nationaux, les lignes directrices / protocoles nationaux / locaux doivent être pris en compte.
Source : BDPM
Interactions
rétinoïdes <> autres rétinoïdesContre-indication
rétinoïdes <> cyclinesContre-indication
rétinoïdes <> vitamine AContre-indication
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
trétinoïne <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être envisagées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes
Un traitement par trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peut être envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :
-
La patiente est informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou pendant un mois suivant son arrêt ;
-
La patiente accepte de se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires. Il est absolument indispensable que chaque femme en âge de procréer qui doit suivre un traitement par la trétinoïne utilise une méthode contraceptive efficace, sans interruption tout au long du traitement par la trétinoïne et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique 4.4) ;
-
Répéter mensuellement les tests de grossesse au cours du traitement.
Grossesse
La trétinoïne est tératogène (voir rubriques 4.3 et 5.3). La trétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme exposé aux médicaments de cette classe.
Chez l'Homme, les données sur l'utilisation de la trétinoïne chez la femme enceinte sont limitées mais il existe un risque élevé de malformations sévères du fœtus, en particulier lorsque la trétinoïne est administrée au cours du premier trimestre de la grossesse.
Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, à moins que la situation clinique de la femme (sévérité de l'état de la patiente, urgence de l'instauration du traitement) ne justifie un traitement par la trétinoïne.
Si Vesanoid est administré en début de grossesse, la patiente doit être avertie du risque d'effets tératogènes de Vesanoid et du risque de malformations fœtales sévères.
Allaitement
L'allaitement doit être interrompu si un traitement par la trétinoïne est initié (voir rubrique 4.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, rétinoïdes pour le traitement du cancer, code ATC : L01XF01
La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol qui fait partie de la classe des rétinoïdes, comprenant des analogues naturels et de synthèse.
Mécanisme d'action
Selon la classification FAB (franco-américano-britannique) des hémopathies, la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est classée comme formes M3 et M3v de la leucémie aiguë myéloïde (LAM).
Le mécanisme d'action de la trétinoïne dans la LAP n'a pas encore été totalement établi. Il pourrait faire intervenir une liaison spécifique de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), étant donné que le récepteur nucléaire alpha de l'acide rétinoïque (RARα) est remanié par fusion avec une protéine appelée PML chez les patients atteints de LAP. À des doses pharmacologiques, la trétinoïne induit une dégradation protéolytique de la protéine chimérique PML/RARα, caractéristique de la LAP. Les analyses transcriptomiques suggèrent que la trétinoïne pourrait soustraire PML/RARα des promoteurs et restaurer ainsi la fonction du RARα de type sauvage et lever le blocage de la différenciation.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit la différenciation des cellules et inhibe leur prolifération au sein de lignées hématopoïétiques transformées, y compris de lignées humaines de leucémie myéloïde.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients souffrant de leucémie aigüe promyélocytaire (LAP), l'association de trétinoïne à une chimiothérapie cytotoxique ou au trioxyde d'arsenic inhibe la prolifération et induit la différenciation des blastes promyélocytaires. Cette approche thérapeutique permet d'obtenir des taux élevés de rémission complète ainsi que de faibles taux de rechute.
Trétinoïne associée à une chimiothérapie cytotoxique
L'association de la trétinoïne à une chimiothérapie par anthracyclines a fait l'objet de plusieurs études cliniques menées chez des patients pédiatriques, adultes et âgés atteints de LAP. Le protocole AIDA2000 constitue l'un des schémas thérapeutiques établis et acceptés à l'échelle internationale. Dans ce schéma, les patients nouvellement diagnostiqués ont reçu un traitement d'induction par 45 mg/m/jour de trétinoïne jusqu'à la rémission complète, pendant une durée maximale de 45 jours. Cette première phase était suivie de 3 cycles de traitement de consolidation avec un traitement de 15 jours, en administrant la même dose à chaque cycle. Au cours du traitement d'entretien, la trétinoïne a été administrée tous les 3 mois pendant 15 jours sur une durée de 2 ans. Les patients ont reçu différents schémas de chimiothérapie selon leur risque de rechute. Cette approche thérapeutique a permis d'obtenir un taux de survie globale à 6 ans de 87,4 % et un taux de survie sans maladie à 6 ans de 85,6 %. Ces données sont conformes à celles d'autres grandes études cliniques (LPA99 et LPA2005, APL2000, AMLCG2009) ayant rapporté des taux de rémission complète ≥ 90 %, de survie globale de 82 % à 94 % et de survie sans maladie (SSM) de 82 % à 90 %.
Association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic
L'association de la trétinoïne au trioxyde d'arsenic a été étudiée au cours de l'essai clinique APL0406. Dans cette étude de non-infériorité de phase III, prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, 276 patients nouvellement diagnostiqués (des adultes âgés de 18 à 71 ans) avec une LAP à risque non-élevé ont été randomisés pour recevoir un traitement par trétinoïne/trioxyde d'arsenic (ATO) ou trétinoïne/chimiothérapie. Une rémission complète a été obtenue pour 100 % des patients du bras trétinoïne/trioxyde d'arsenic et 97 % de ceux du bras trétinoïne/chimiothérapie.
Après un suivi médian de 40,6 mois, les taux de survie sans événement, d'incidence cumulée de rechute et de survie globale à 50 mois des patients des bras trétinoïne/trioxyde d'arsenic et trétinoïne/chimiothérapie étaient respectivement de 97,3 % vs 80 %, 1,9 % vs 13,9 % et 99,2 % vs 92,6 %, (P < 0,001, P = 0,0013 et P = 0,0073, respectivement). Concernant le profil de tolérance du schéma thérapeutique, les principaux effets indésirables décrits chez les patients sous trétinoïne/trioxyde d'arsenic ont été une augmentation fréquente des enzymes hépatiques, un allongement de l'intervalle QTc et une hyperleucocytose.
Pour la plupart des patients, cette toxicité s'est avérée réversible et a pu être gérée par l'interruption temporaire du traitement et des ajustements posologiques conformément aux recommandations du protocole, telles que l'ajout d'hydroxyurée.
Population pédiatrique
Chez l'enfant, l'association de trétinoïne à une chimiothérapie permet d'obtenir des résultats comparables à ceux de l'adulte. Par exemple, dans l'étude APL93 portant sur 576 patients dont 31 enfants nouvellement diagnostiqués (5 %), la comparaison des données n'a pas montré de différence entre les adultes et les enfants en termes de taux de rémission complète, de taux de rechute à 5 ans, de survie sans événement et de survie globale. Cependant, la survie des enfants était significativement meilleure après ajustement sur le taux de leucocytes et l'incidence du variant M3 microgranulaire de la LAP.
En termes de toxicité, une fréquence plus élevée de pseudotumeur cérébrale a été observée chez l'enfant et l'adolescent par rapport à l'adulte. L'incidence diminue lorsque la dose de trétinoïne est réduite.
Il n'existe que peu de données sur l'utilisation de la trétinoïne en association au trioxyde d'arsenic dans la population pédiatrique.
Sujets âgés
La LAP est moins fréquemment diagnostiquée chez les sujets âgés (patients âgés de plus de 60 ans). Chez les patients âgés, la réponse au traitement semble au moins équivalente à celle des patients plus jeunes, mais les taux de réponse et de survie sont inférieurs dans cette tranche d'âge en raison d'une incidence plus élevée de décès prématurés et de décès en rémission lorsque les patients reçoivent un traitement conventionnel associant trétinoïne et chimiothérapie. Le taux plus élevé de décès prématurés dans cette cohorte est dû à une plus grande fréquence des comorbidités par rapport aux patients plus jeunes.
Les données sur l'utilisation de la trétinoïne en association au trioxyde d'arsenic sont limitées dans la population âgée.
Source : BDPM
Effets indésirables
alopécie
anxiété
arythmie
asthme
augmentation de la cholestérolémie
augmentation de la pression intracrânienne
augmentation de triglycéridémie
augmentation des transaminases
bouffée vasomotrice
chéilite
constipation
créatinémie augmentée
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
douleur osseuse
douleur thoracique
frisson
hyperhidrose
hyperleucocytose
hépatotoxicité
insomnie
insuffisance respiratoire
malaise
nausée
pancréatite
paresthésie
prolongation de l'intervalle QT
prurit
pseudo tumeur cérébrale
rash
sécheresse buccale
sécheresse nasale
trouble auditif
trouble conjonctival
trouble visuel
vertige
vomissement
érythème
état confusionnel
état dépressif
Source : ANSM
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