Tréosulfan 1 g poudre pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AB02
Mécanisme d'action
Le tréosulfan est une prodrogue d'un agent alkylant bifonctionnel dont l'activité cytotoxique s'exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L'activité du tréosulfan réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en L-diépoxybutan (voir rubrique 5.2).
La formation d'époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l'acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d'une réticulation de l'ADN, phénomènes que l'on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
Effets pharmacodynamiques
Le tréosulfan est un produit à large activité antinéoplasique et antileucémique. Cette activité a été démontrée chez la souris transplantée et sur les lymphomes/leucémies, sarcomes et hépatomes du rat, les xénogreffes de tumeurs chez l'homme, les biopsies tumorales humaines et les lignées cellulaires humaines.
Les effets immunosuppresseurs du tréosulfan sont attribués à sa toxicité à l'égard des cellules progénitrices primaires et différenciées, des lymphocytes T et NK, à une diminution de la cellularité des organes lymphoïdes primaires et secondaires et à un effet limitatif sur le « choc cytokinique » qui précède l'apparition d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvH) et qui est impliquée dans la pathogenèse de la maladie veino-occlusive.
Efficacité et sécurité cliniques
Au cours de l'essai pivot de phase III, des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d'un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l'indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par le tréosulfan à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT₁₀ ; n = 268), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 283), préalable à une greffe allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L'âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
Le critère d'évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT₁₀ par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement. La valeur de p de 0,0005787 indique la supériorité du tréosulfan par rapport au busulfan (Figure 1).
Figure 1 : Estimations de la survie sans événement au moyen de la méthode de Kaplan-Meier (population FAS)
^a Ajusté avec pour facteur le type de donneur et avec pour strates le groupe de risque et le centre au moyen d'un modèle de régression de Cox.
^b Pour analyse de la non-infériorité du tréosulfan par rapport au busulfan.
^c Pour analyse de la supériorité du tréosulfan par rapport au busulfan.
Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d'âge, score HCT-CI, statut de rémission à l'entrée dans l'étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT₁₀ vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II de patients avec donneur familial haplo-identique ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
Des résultats supplémentaires sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Résultats du traitement à 24 mois (population FAS)

Paramètre	Tréosulfan	Busulfan	Hazard ratiob (IC à 95 %)	Valeur de pb
Nombre de patients	268	283
Survie globalea, % (IC à 95 %)	72,7 (66,8, 77,8)	60,2 (54,0, 65,8)	0,64 (0,48, 0,87)	0,0037
Incidence cumulée de rechute/progression ; % (IC à 95 %)	22,0 (16,9, 27,1)	25,2 (20,0, 30,3)	0,82 (0,59, 1,16)	0,2631
Incidence cumulée de mortalité liée à la greffe ; % (IC à 95 %)	12,8 (9,2, 17,7)	24,1 (19,1, 30,2)	0,52 (0,34, 0,82)	0,0043
a D'après des estimations de Kaplan-Meier ; b ajusté par type de donneur, groupe de risque et centre au moyen d'un modèle de régression de Cox.

Nombre de patients 283 268
Événements 137 (48,4 %) 97 (36,2 %)
Censurés 146 (51,6 %) 171 (63,8 %)
Taux à 24 mois [%] 51,2 65,7
IC à 95 % (45,0 ; 57,0) (59,5 ; 71,2)
Hazard Ratio [a] 0,64
IC à 95 % (0,49 ; 0,84)
Valeur de p [a][b] 0,0000001
Valeur de p [a][c] 0,0005787
Busulfan Tréosulfan
Temps [mois]
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
_Busulfan Patients à risque
Tréosulfan
Les résultats relatifs à la GvH sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Incidence cumulée de maladie du GvH (population FAS)

Paramètre	Tréosulfan	Busulfan	Valeur de p
Nombre de patients	268	283
GvH aiguë, tous grades confondus ; % (IC à 95 %)	52,8 (46,8, 58,8)	57,2 (51,5, 63,0)	0,2038
GvH aiguë, grades III/IV ; % (IC à 95 %)	6,4 (3,4, 9,3)	8,1 (4,9, 11,3)	0,4267
GvH chroniquea ; % (IC à 95 %)	61,7 (55,1, 68,3)	60,3 (53,8, 66,7)	0,9964
GvH chronique extensivea, % (IC à 95 %)	19,8 (14,5, 25,1)	28,6 (22,5, 34,7)	0,0750
a Jusqu'à 2 ans suite à la greffe allogénique de CSH

Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan
(protocole FT₁₄ + thiotépa ; voir rubrique 4.2) chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d'une greffe allogénique de CSH précédée d'un traitement de conditionnement par tréosulfan chez l'adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT₁₄ associé à des globulines anti-thymocytes. L'âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 % d'entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à
deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques (Burroughs LM et al ; Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).
Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans ; y compris
12 adultes) par un protocole FT₁₄ associé à de la thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l'exception d'un patient, décédé au Jour +11 ; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n'a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).
Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie du GvH était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ;
p = 0,004) (Caocci G et al. ; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa. La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
Aucun patient n'a présenté d'échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L'incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2--98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l'ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d'une rechute/progression et 4 pour des raisons liés à la greffe. La proportion de patients n'ayant pas expérimenté d'événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d'évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute/progression. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
L'efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, erreur innée du métabolisme et syndromes d'aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux
Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l'étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée
en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5
et -4. La plupart des sujets de l'étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d'intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L'alpha n'a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L'incidence de la non‑survenue d'événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d'évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. L'incidence du chimérisme de type donneur complet était comparable entre les groupes.