Toujeo 300 unités/ml solostar, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, insulines et analogues injectables à longue durée d'action.
Code ATC: A10A E04
Mécanisme d'action
Le principal effet de l'insuline, y compris l'insuline glargine, est de réguler le métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.
Effets pharmacodynamiques
L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine peu soluble à pH neutre. A pH 4 (pH de la solution injectable), l'insuline glargine est totalement soluble. Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d'insuline glargine sont libérées de façon continue.
Comme observé dans des études de clamp euglycémique chez des patients diabétiques de type 1, la diminution de la glycémie avec Toujeo était plus stable et plus prolongée comparativement au résultat observé avec l'insuline glargine à 100 unités/ml, après injection sous-cutanée. La figure 1 montre les résultats observés dans un délai maximum de 36 heures après injection, provenant d'une étude croisée réalisée chez 18 patients diabétiques de type 1. L'effet de Toujeo s'est prolongé au delà de 24 heures (jusqu'à 36 heures) aux doses cliniques appropriées.
La libération de l'insuline glargine à partir des micro-précipités de Toujeo est plus prolongée comparée à celle de l'insuline glargine à 100 unités/ml du fait de la réduction au 2/3 du volume injecté, ce qui réduit la surface de contact des micro-précipités formés.
Figure 1: Profil d'action maintenu chez des patients diabétiques de type 1 dans une étude de clamp euglycémique de 36 heures.

Temps (h) après injection sous-cutanée

Traitement: Toujeo 0,4 unité/kg Insuline glargine (100 unités/ml) 0,4 unité/kg

*Déterminée par la quantité de glucose perfusée pour maintenir une glycémie constante (valeurs moyennes horaires). Fin de la période d'observation à 36 heures.
L'insuline glargine est métabolisée en 2 métabolites actifs M1 et M2 (voir rubrique 5.2).
Fixation au récepteur de l'insuline : des études in vitro indiquent que l'affinité de l'insuline glargine et de ses métabolites M1 et M2 pour le récepteur de l'insuline humaine est similaire à celle de l'insuline humaine.
Fixation au récepteur de l'IGF-1 : l'affinité de l'insuline glargine pour le récepteur de l'IGF-1 humain est environ 5 à 8 fois plus grande que celle de l'insuline humaine (mais environ 70 à 80 fois plus faible que celle de l'IGF-1), tandis que M1 et M2 se fixent au récepteur de l'IGF-1 avec une affinité légèrement plus faible que celle de l'insuline humaine.
La concentration totale en insuline thérapeutique (insuline glargine et ses métabolites) observée chez les patients diabétiques de type 1 était nettement inférieure à ce qui serait nécessaire pour atteindre la moitié de l'occupation maximale du récepteur de l'IGF-1 et l'activation de la voie mitogénique (proliférative) par le récepteur de l'IGF-1. Les concentrations physiologiques de l'IGF-1 endogène peuvent activer la voie mitogénique (proliférative), mais les concentrations thérapeutiques observées lors de traitement par insuline, notamment lors de traitement par Toujeo, sont considérablement plus faibles que les concentrations pharmacologiques nécessaires pour activer la voie de l'IGF-1.
Une étude de pharmacologie clinique a montré que des doses identiques d'insuline glargine et d'insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes.
Comme pour toutes les insulines, l'activité physique et d'autres paramètres peuvent affecter le profil d'action en fonction du temps de l'insuline glargine.
Efficacité clinique et tolérance
L'efficacité sur le contrôle glycémique et la tolérance globale de Toujeo (insuline glargine 300 unités/ml) en une injection par jour ont été comparées à celles de l'insuline glargine 100 unités/ml en une injection par jour, dans une étude ouverte, randomisée, avec un comparateur actif en groupes parallèles, sur une durée totale de 26 semaines, incluant 546 patients diabétiques de type 1 et 2474 patients diabétiques de type 2 (tableaux 1 et 2).
Les résultats des essais cliniques avec Toujeo ont démontré que la réduction de l'HbA1c depuis l'inclusion jusqu'à la fin de l'étude n'était pas inférieure à celle observée avec l'insuline glargine 100 unités/ml. La réduction du glucose plasmatique à la fin de l'étude avec Toujeo était similaire à celle obtenue avec l'insuline glargine 100 unités/ml, avec une réduction plus progressive pendant la phase de titration avec Toujeo. Le contrôle glycémique obtenu était similaire, que l'injection de Toujeo une fois par jour soit réalisée le matin ou le soir. L'amélioration de l'HbA1c n'était pas affectée par le sexe, l'ethnie, l'âge, la durée du diabète (< 10 ans et ≥ 10 ans), la valeur de l'HbA1c à l'inclusion (< 8% ou ≥ 8%) ou l'indice de masse corporelle (IMC) à l'inclusion.
A la fin de ces études, il a été observé une augmentation de la dose de 10-18% dans le groupe Toujeo par rapport au groupe comparateur, en fonction de la population de patients et du traitement concomitant (Tableaux 1 et 2).
Les résultats des études cliniques chez des diabétiques de type 2 ont démontré que la fréquence des hypoglycémies confirmées (à n'importe quel moment de la journée et nocturnes) était plus faible chez les patients traités par Toujeo, comparée aux patients traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml, lorsque ceux-ci étaient traités en association avec soit des médicaments antidiabétiques non insuliniques soit de l'insuline rapide. Concernant la réduction du risque des hypoglycémies nocturnes confirmées, la supériorité de Toujeo sur l'insuline glargine 100 unités/ml a été démontrée chez des patients diabétiques de type 2 traités par de l'insuline basale en association avec des médicaments antidiabétiques non insuliniques (réduction de 18%) ou de l'insuline rapide (réduction de 21%) de la 9^ème semaine à la fin de l'étude.
D'une manière générale, ces effets sur le risque d'hypoglycémie ont été observés de façon constante chez les patients traités par Toujeo comparativement à ceux traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml et ce, quel que soit leur âge, sexe, IMC et durée du diabète (< 10 ans et ≥ 10 ans).
Chez les patients diabétiques de type 1, la fréquence des hypoglycémies était similaire chez les patients traités par Toujeo et chez ceux traités par de l'insuline glargine 100 unités/ml (tableau 3).
Tableau 1: Résultats des études cliniques chez les patients diabétiques de type 1

26ème semaine de traitement
	Toujeo	IGlar
Traitement en association avec	Analogue d'insuline rapide
Nombre de patients traités (ITTma)	273	273
HbA1c
Moyenne à l'inclusion	8,13	8,12
Variation de la moyenne ajustée depuis l'inclusion	-0,40	-0,44
Différence des moyennes ajustéesb	0,04 [-0,098; 0,185]
Dose d'insuline basalec (U/kg)
Dose moyenne à l'inclusion	0,32	0,32
Variation moyenne depuis l'inclusion	0,15	0,09
Poidsd (kg)
Moyenne à l'inclusion Variation moyenne depuis l'inclusion	81,89 0,46	81,80 1,02

IGlar: Insuline glargine 100 unités/ml
a ITTm: Intention de traitement modifiée
b Différence de traitement Toujeo-insuline glargine 100 unités/ml; [Intervalle de confiance de 95%] c Variation de l'inclusion au 6ème mois (cas observé)
d Variation entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur enregistrée à la fin de la période principale de 6 mois.
Tableau 2: Résultats des études cliniques chez les patients diabétiques de type 2

26ème semaine de traitement
	Patients déjà traités par une insuline basale		Patients déjà traités par une insuline basale		Patients naïfs d'insuline
Traitement en association avec	Analogue d'insuline rapide ± metformine		Médicaments antidiabétiques non insuliniques
	Toujeo	IGlar	Toujeo	IGlar	Toujeo	IGlar
Nombre de patients traitésa	404	400	403	405	432	430
HbA1c
Moyenne à l'inclusion Variation moyenne ajustée depuis l'inclusion Différence des moyennes ajustéesb	8,13 -0,90	8,14 -0,87	8,27 -0,73	8,22 -0,70	8,49 -1,42	8,58 -1,46
	-0,03 [-0,144 ; 0,083]		-0,03 [-0,168 ; 0,099]		0,04 [-0,090 ; 0,174]
Dose d'insuline basalec (U/kg)
Moyenne à l'inclusion Variation moyenne depuis l'inclusion	0,67 0,31	0,67 0,22	0,64 0,30	0,66 0,19	0,19 0,43	0,19 0,34
Poidsd (kg)
Moyenne à l'inclusion Variation moyenne depuis l'inclusion	106,11 0,93	106,50 0,90	98,73 0,08	98,17 0,66	95,14 0,50	95,65 0,71

IGlar: Insuline glargine titrée à 100 unités/ml
a ITTm: Intention de traitement modifiée
b Différence de traitement Toujeo-insuline glargine 100 unités/ml ; [Intervalle de confiance de 95%] c Variation de l'inclusion au 6ème mois (cas observé)
d Variation entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur enregistrée à la fin de la période principale de 6 mois.
Tableau 3: Résumé des épisodes hypoglycémiques de l'étude clinique chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2

Population diabétique	Diabète de type 1 Patients déjà traités par une insuline basale		Diabète de type 2 Patients déjà traités par une insuline basale		Diabètes de type 2 Patients naïfs d'insuline ou déjà traités par une insuline basale
Traitement en association avec	Analogue d'insuline rapide		Analogue d'insuline rapide ± metformine		Médicaments antidiabétiques non insuliniques
	Toujeo	IGlar	Toujeo	IGlar	Toujeo	IGlar
Fréquence (%) des hypoglycémies sévèresa (n/N Total)
Durée complète de l'étuded	6,6 (18/274)	9,5 (26/275)	5,0 (20/404)	5,7 (23/402)	1,0 (8/838)	1,2 (10/844)
	RR*: 0,69 [0,39;1,23]		RR: 0,87 [0,48;1,55]		RR: 0,82 [0,33;2,00]
Fréquence (%) des hypoglycémies confirméesb (n/N Total)
Durée complète de l'étude	93,1 (255/274)	93,5 (257/275)	81,9 (331/404)	87,8 (353/402)	57,6 (483/838)	64,5 (544/844)
	RR: 1,00 [0,95;1,04]		RR: 0,93 [0,88; 0,99]		RR: 0,89 [0,83; 0,96]
Fréquence (%) des hypoglycémies nocturnes confirméesc (n/N Total)
De la 9ème semaine à la fin de l'étude	59,3 (162/273)	56,0 (153/273)	36,1 (146/404)	46,0 (184/400)	18,4 (154/835)	22,5 (188/835)
	RR: 1,06 [0,92;1,23]		RR: 0,79 [0,67;0,93]		RR: 0,82 [0,68;0,99)

IGlar: Insuline glargine 100 unités/ml
^a Hypoglycémie sévère : Episode nécessitant l'intervention d'une tierce personne pour administrer au patient des glucides, du glucagon ou d'autres actions de réanimation.
^b Hypoglycémie confirmée: Toute hypoglycémie sévère et/ou confirmée par une valeur plasmatique de glucose ≤ 3,9 mmol/l. ^c Hypoglycémie nocturne: Episode hypoglycémique se déroulant entre 00h00 et 05h59. ^d Période de traitement de 6 mois
*RR: ratio du risque estimé; [intervalle de confiance 95%]
Flexibilité dans le moment d'administration
La sécurité et l'efficacité de Toujeo administré à horaire fixe ou variable ont aussi été évaluées dans 2 études cliniques randomisées, ouvertes d'une durée de 3 mois. Les patients diabétiques de type 2 (n=194) recevaient Toujeo une fois par jour le soir, ou à la même heure chaque jour (horaire d'administration fixe) ou dans les 3 heures avant ou après l'heure habituelle d'administration (horaire d'administration variable). Lorsque l'horaire d'administration était variable, cela n'avait pas d'incidence sur le contrôle glycémique et la fréquence des hypoglycémies.
Anticorps
Les résultats des études comparant Toujeo et l'insuline glargine 100 unités/ml n'ont pas montré de différences en termes de développement d'anticorps anti-insuline, d'efficacité, de sécurité ou de dose d'insuline basale entre Toujeo et l'insuline glargine 100 unités/ml.
Poids
Chez les patients traités par Toujeo, une variation moyenne du poids inférieure à 1 kg a été observée à la fin de la période de 6 mois de traitement (voir tableaux 1 et 2).
Résultats d'une étude sur la progression de la rétinopathie diabétique
Les effets de l'insuline glargine 100 unités/ml (1 injection par jour) sur la rétinopathie diabétique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez
1024 patients diabétiques de type 2 et dont la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a été recherchée par photographie du fond d'oeil. Aucune différence significative n'a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique quand l'insuline glargine 100 unités/ml a été comparée à l'insuline NPH.
Etude évaluant l'efficacité à long terme et les résultats de tolérance
ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) a été une étude multicentrique, randomisée, en plan factoriel 2x2, conduite chez 12 537 patients à haut risque cardiovasculaire (CV) présentant soit une anomalie de la glycémie à jeun ou une intolérance au glucose (12% des patients), soit un diabète de type 2 traité par zéro ou un antidiabétique oral (88% des patients). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit de l'insuline glargine 100 unités/ml (n=6264), titrée de manière à atteindre une glycémie à jeun ≤95 mg/dl (5,3 mmol/L), soit un traitement standard (n=6273). Le premier co-critère principal d'efficacité a été le temps jusqu'à la survenue d'un premier évènement à type de décès d'origine CV, ou d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal. Le second co-critère principal a été le temps jusqu'à la survenue de l'un des évènements du premier co-critère principal, ou d'une procédure de revascularisation (coronarienne, carotidienne ou périphérique), ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Les critères secondaires d'efficacité ont inclus la mortalité toutes causes confondues et un critère composite d'atteintes microvasculaires.
L'insuline glargine 100 unités/ml n'a pas altéré le risque relatif de morbidité et de mortalité CV comparativement au traitement standard. Aucune différence n'a été observée entre l'insuline glargine et le traitement standard pour les deux co-critères principaux d'efficacité, ni pour chacun des évènements évalués isolément dans ces deux critères, ni pour toutes les causes de mortalité, ni pour les atteintes microvasculaires.
La dose moyenne d'insuline glargine 100 unités/ml à la fin de l'étude a été de 0,42 U/kg. La valeur médiane de l'HbA1c a été de 6,4% à l'inclusion, puis cette valeur sous traitement a été comprise entre 5,9% et 6,4% dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et entre 6,2% et 6.6% dans le groupe traitement standard pendant toute la durée du suivi.
Les taux d'hypoglycémie sévère (nombre de patients pour 100 patients par année d'exposition) ont été de 1,05 dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et de 0,30 dans le groupe traitement standard ; les taux d'hypoglycémie non sévère confirmée ont été de 7,71 dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et de 2,44 dans le groupe traitement standard. Au cours de cette étude de 6 ans, 42% des patients du groupe insuline glargine 100 unités/ml n'ont jamais présenté d'hypoglycémie.
Lors de la dernière visite de suivi, il y a eu une augmentation moyenne du poids corporel de 1,4 kg dans le groupe insuline glargine 100 unités/ml et une diminution moyenne de 0,8 kg dans le groupe traitement standard.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de Toujeo ont été étudiées au cours d'une étude clinique contrôlée randomisée 1:1 réalisée en ouvert chez des enfants et des adolescents atteints de diabète de type 1 pendant une période de 26 semaines (n = 463). Le bras Toujeo comprenait 73 enfants âgés de moins de 12 ans et 160 enfants âgés d'au moins 12 ans. Toujeo administré une fois par jour a montré une réduction similaire de l'HbA1c et de la glycémie à jeun entre le début de l'étude et la semaine 26 en comparaison à l'insuline glargine 100 unités/mL.
L'analyse de la dose-réponse a montré qu'après la phase initiale de titration, les doses ajustées au poids des patients pédiatriques sont plus élevées que chez les patients adultes à l'état d'équilibre.
Au total, l'incidence des hypoglycémies quelque soit la catégorie de patients était similaire dans les deux groupes de traitement, avec 97,9 % chez les patients du groupe Toujeo et 98,2 % chez ceux du groupe insuline glargine 100 unités/mL ayant signalé au moins un événement. De même, les hypoglycémies nocturnes étaient comparables dans les groupes de traitement Toujeo et insuline
glargine 100 unités/mL. Le pourcentage de patients ayant signalé une hypoglycémie sévère était plus faible chez les patients du groupe Toujeo que chez les patients du groupe insuline glargine 100 unités/mL, avec 6 % et 8,8 % respectivement. Le pourcentage de patients présentant des épisodes hyperglycémiques avec cétose était plus faible pour Toujeo que pour l'insuline glargine 100 unités/mL, avec 6,4 % et 11,8 %, respectivement. Aucun problème de sécurité n'a été identifié avec Toujeo en ce qui concerne les événements indésirables et les paramètres standards de sécurité. L'apparition d'anticorps anti-insuline était rare et sans impact clinique. Les données d'efficacité et de sécurité chez les enfants diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir des données observées chez les adolescents et les adultes atteints de diabète de type 1 et chez les adultes atteints de diabète de type 2. Ces résultats confortent l'utilisation de Toujeo chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type
2.