Torémifène citrate 60 mg comprimé

Absorption
Le torémifène est facilement absorbé après administration orale. Le pic de concentration sérique apparaît en moyenne en 3 heures (extrêmes : 2 à 5 heures). L'alimentation n'a pas d'effet sur l'absorption mais peut retarder l'atteinte du pic sérique de 1,5 à 2 heures. Ces modifications ne sont pas cliniquement significatives.
Distribution
La courbe de concentration plasmatique est biphasique. La demi-vie de distribution est de 4 heures (extrêmes : 2 à 12 heures), et celle de la phase d'élimination de 5 jours (extrêmes : 2 à 10 jours). Les paramètres de distribution (CL et Vd) n'ont pu être déterminés en l'absence d'étude par voie intraveineuse. Le torémifène est essentiellement lié aux protéines plasmatiques (> 99,5 %), principalement à l'albumine. Le torémifène présente une cinétique sérique linéaire lorsqu'il est administré per os à la dose quotidienne de 11 à 680 mg. La concentration moyenne en torémifène à l'état d'équilibre est de 0,9 µg/ml (0,6 à 1,3 µg/ml) après administration de la dose de 60 mg / jour.
Biotransformation
Le torémifène est totalement métabolisé. Chez l'homme, son principal métabolite est le N-déméthyl-torémifène, dont la demi-vie est de 11 jours (extrêmes : 4 à 20 jours). La concentration en métabolite à l'état d'équilibre est environ deux fois supérieure à celle de la substance mère. Son activité antiestrogénique est similaire à celle du torémifène, mais son activité anti-tumorale est plus faible. Sa liaison aux protéines plasmatiques est plus importante encore que celle du torémifène, dépassant99,9 %. Trois métabolites mineurs ont été détectés dans le sérum humain : le déaminohydroxy-torémifène, le 4-hydroxy-torémifène, et le N,N-didéméthyl-torémifène. En dépit de leurs propriétés hormonales intéressantes, ces métabolites du torémifène sont présents à des concentrations trop faibles pour jouer un rôle biologique important.
Élimination
Le torémifène est éliminé essentiellement sous forme métabolisée dans les fèces. Une circulation entéro-hépatique est probable. Environ 10 % de la dose administrée est éliminée dans l'urine sous forme métabolisée. L'élimination étant lente, les concentrations sériques à l'état d'équilibre sont atteintes en 4 à 6 semaines.
Caractéristiques cliniques
Il n'existe aucune corrélation entre l'activité antitumorale et les concentrations sériques à la dose recommandée de 60 mg/jour.
On ne dispose d'aucune information sur l'existence d'un métabolisme polymorphe. On sait que le complexe enzymatique responsable du métabolisme du torémifène chez l'homme est l'oxydase à fonction mixte dépendant du cytochrome hépatique P450. La principale voie métabolique, la N-déméthylation, dépend essentiellement du CYP 3A.
La pharmacocinétique du torémifène a été étudiée au cours d'une étude en ouvert comprenant 4 groupes parallèles de 10 patientes : volontaires saines, patientes ayant une insuffisance hépatique (activité ASAT moyenne : 57 U/L – activité ALAT moyenne : 76 U/L - activité gamma GT moyenne :329 U/L) ou une fonction hépatique stimulée (administration concomitante d'antiépileptiques - activité ASAT moyenne : 25 U/L - activité ALAT moyenne : 30 U/L - activité gamma GT moyenne : 91 U/L) et patientes ayant une insuffisance rénale (créatinine: 176 mol/L). Les paramètres pharmacocinétiques des patientes souffrant d'insuffisance rénale n'ont pas été modifiés de manière significative, par rapport à ceux observés chez les volontaires saines. L'élimination du torémifène et de ses métabolites a été augmentée de manière significative chez les patientes à fonction hépatique stimulée et diminuée chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique.

La toxicité aiguë du torémifène est faible, avec une DL50 par voie orale supérieure à 2000 mg/kg chez la souris et le rat. Dans les études de toxicité répétée, la principale cause de décès chez le rat a été unedilatation gastrique. Dans les études de toxicité aiguë et chronique, les principales observations ont étéliées aux effets hormonaux du produit, et les autres effets n'ont pas été significatifs sur le plan toxicologique. Chez le rat, le torémifène n'a entraîné aucun effet génotoxique ni carcinogène. Chez la souris, les estrogènes induisent des tumeurs testiculaires et ovariennes ainsi que des ostéosarcomes et une hyperostose. Chez la souris, le torémifène exerce une action de type estrogénique, spécifique de l'espèce, et induit des tumeurs similaires. Ces résultats semblent peu pertinents à la tolérance du produit chez l'homme, chez lequel le torémifène a une action principalement antiestrogénique.
Des études non cliniques in vitro et in vivo ont confirmé le potentiel du torémifène et de son métabolite à prolonger la repolarisation cardiaque ; ceci peut être attribué au blocage des canaux
hERG.
In vivo chez le singe, des concentrations plasmatiques élevées ont causé un allongement de 24 % de l'intervalle QTc, ce qui concorde avec les résultats observés chez l'être humain.
Par ailleurs, la C_max observée chez les singes (1800 ng/ml) est le double de la C_max moyenne observée chez l'être humain à une dose quotidienne de 60 mg.
Des études sur le potentiel d'action réalisées sur le cœur isolé de lapin ont montré que les changements électrophysiologiques cardiaques induits par le torémifène apparaissent à des concentrations environ 10 fois supérieures à la concentration plasmatique thérapeutique en produit libre calculée chez l'être humain.