Topotécane (chlorhydrate) 1 mg gélule
Posologie
HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.
Posologie
Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x10<sup>9</sup>/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10<sup>9</sup>/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
<i>Posologie initiale </i>
La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m<sup>2 </sup>de surface corporelle par jour administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).
Les gélules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
<i>Posologie ultérieure </i>
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit ≥ 1 x 10<sup>9</sup>/l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 10<sup>9</sup>/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10<sup>9</sup>/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m<sup>2</sup>/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à
1,5 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à
25 x 10<sup>9</sup>/l. Au cours des études cliniques, le topotécan était arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m²/jour.
Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m<sup>2</sup>/jour pour les cures suivantes (voir rubrique 4.4). Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.
Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption du traitement par topotécan (voir rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients insuffisants rénaux </i>
Chez les patients ayant un carcinome du poumon à petites cellules et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la dose recommandée de topotécan oral en monothérapie est de
1,9 mg/m<sup>2</sup>/jour pendant cinq jours consécutifs. Si cette dose a été bien tolérée, elle pourra être augmentée à 2,3 mg/m<sup>2</sup>/jour pour les cures suivantes (voir rubrique 5.2).
Les données limitées issues de patients Coréens avec une clairance de la créatinine inférieure à
50 ml/min suggèrent qu'une réduction supplémentaire de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique 5.2).
Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation chez les patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min.
<i>Patients insuffisants hépatiques </i>
La pharmacocinétique d'HYCAMTIN, gélules n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique </i>
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
<i>Sujets âgés </i>
Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études dans lesquelles le topotécan était administré à la fois par
voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Source : EMA
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
topotécane <> tédizolideAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan ainsi qu'à leurs partenaires.
Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.
Allaitement
Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
médicaments d'origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I,
enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion
en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le
complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du
mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude de Phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression, TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC, 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observée comparativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de 25,9 semaines (IC 95% : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95% :11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.
Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC traités par topotécan oral ou intraveineux
| Etude 065 | Etude 396 | |||
| Topotécan oral |
Topotécan intraveineux |
Topotécan oral |
Topotécan intraveineux |
|
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Médiane de survie (semaines) (IC 95 %) |
32,3 (26,3 - 40.9) |
25,1 (21,1 - 33,0) |
33,0 (29,1 - 42,4) |
35,0 (31,0 - 37,1) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,88 (0,59 - 1,31) | 0,88 (0,7 - 1,11) | ||
| Taux de réponse (%) (IC 95 %) | 23,1 (11,6 - 34,5) |
14,8 (5,3 - 24,3) |
18,3 (12,2 - 24,4) |
21,9 (15,3 - 28,5) |
| Différence entre les taux de réponse (IC 95 %) |
8,3 (-6,6 - 23,1) | -3,6 (-12,6 - 5,5) | ||
| Temps median de progression (semaines) (IC 95 %) |
14,9 (8,3 - 21,3) |
13,1 (11,6 - 18,3) |
11,9 (9,7 - 14,1) |
14,6 (13,3 - 18,9) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,90 (0,60 - 1,35) | 1,21 (0,96 - 1,53) | ||
N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité du topotécan oral n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anorexie
anémie
diarrhée
déshydratation
fatigue
infection
leucopénie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
thrombocytopénie
vomissement
Source : ANSM
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