Topotécane (chlorhydrate) 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
L'utilisation du topotécane doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Topotécane ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).
Posologie
Lorsque Topotécane est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration de la première cure de Topotécane, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥1,5 x 10/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules
Posologie initiale
La dose recommandée de Topotécane est de 1,5 mg/m de surface corporelle/jour, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Posologie ultérieure
Topotécane ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit 1 x 10/l, e nombre de plaquettes soit 100 x 10/l, et que le taux d'hémoglobine soit 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit l'administration de Topotécane avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose, pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 0,25 mg/m/jour jusqu'à atteindre 1,25 mg/m/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m/jour si nécessaire).
De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10/l. Au cours des études cliniques, l'administration de Topotécane était interrompue si la dose avait été réduite à 1,0 mg/m/jour, et si une nouvelle diminution de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables.
Carcinome du col de l'utérus
Posologie initiale
La dose recommandée de Topotécane est de 0,75 mg/m/jour, administrée en une perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours J1, J2, et J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse au jour J1 à la dose de 50 mg/m/jour, après la dose de Topotécane. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusqu'à progression de la maladie.
Posologie ultérieure
Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 10/l, et celui d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge d'une neutropénie est soit l'administration de Topotécane avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose afin de maintenir les taux de neutrophiles.
Si une réduction de la posologie est choisie pour les patients présentant une neutropénie grave (taux de neutrophiles < 0,5 x 10/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie grave associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 20 % pour atteindre 0,60 mg/m/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m/jour si nécessaire)
De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10/l.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules)
Les données sur l'utilisation de topotécane chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) sont insuffisantes. L'utilisation de topotécane dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voire rubrique 4.4). Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de Topotécane en monothérapie, pour les patients ayant un carcinome de l'ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.
Traitement en association (carcinome du col de l'utérus)
Dans les études cliniques réalisées avec le topotécane associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie inférieure ou égale à 1,5 mg/dL. Si, pendant le traitement associant topotécane/cisplatine, la créatininémie excède 1,5 mg/dL, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose ou poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du traitement en monothérapie par Topotécane chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.
Patients insuffisants hépatiques
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont recu topotécane par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécane a été observée. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
Les données sur l'utilisation de topotécane chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction hépatique (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécane dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Topotécane doit être redilué avant toute utilisation (voir rubrique 6.6)
Source : BDPM
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
topotécane <> tédizolideAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/ Contraception chez les hommes et les femmes
Les études précliniques ont montré que le Topotécane est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires.
Grossesse
Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.
Allaitement
Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : alcaloïdes végétaux et autre produits naturel, code ATC : L01CE01.
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du Topotécane se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par Topotécane se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions d'ADN simple-brin associées à des protéines.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer de l'ovaire en rechute
Dans une étude comparant Topotécane au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécane contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6- 1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécane contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6; 1,3]).
Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.
Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Dans l'ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenus ultérieurement. Parmi les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie, avec seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adaptée (Best Supportive Care, BSC) seuls (n=70) ou associés au Topotécane oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression [time to progression, TTP] médian après traitement de première ligne: 84 jours pour Topotécane oral plus BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Dans le groupe Topotécane oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observé comparativement au groupe BSC seul (Log-rank = p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe Topotécane oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95 % : 0,45 à 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec Topotécane oral plus BSC était de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 à 31,6) alors que chez les patients recevant unjquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 à 18,6) (p = 0,0104).
L'auto-évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le Topotécane oral plus BSC.
Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécane oral versus le topotécane intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le Topotécane oral et intraveineux montre une palliation des symptômes, similaire chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.
Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC et traités par Topotécane oral ou intraveineux.
<table> <tbody><tr> <td></td> <td colspan="2"> Etude 065 </td> <td colspan="2"> Etude 396 </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Topotécane </td> <td> Topotécane </td> <td> Topotécane </td> <td> Topotécane </td> </tr> <tr> <td></td> <td> oral </td> <td> intraveineux </td> <td> oral </td> <td> intraveineux </td> </tr> <tr> <td></td> <td> (N = 52) </td> <td> (N = 54) </td> <td> (N = 153) </td> <td> (N = 151) </td> </tr> <tr> <td> Médiane de survie (semaines) </td> <td> 32,3 </td> <td> 25,1 </td> <td> 33,0 </td> <td> 35,0 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (26,3 ; 40,9) </td> <td> (21,1 ; 33,0) </td> <td> (29,1 ; 42,4) </td> <td> (31,0 ; 37,1) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,88 (0,59 ; 1,31) </td> <td colspan="2"> 0,88 (0,7 ; 1,11) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse (%) </td> <td> 23,1 </td> <td> 14,8 </td> <td> 18,3 </td> <td> 21,9 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (11,6 ; 34,5) </td> <td> (5,3 ; 24,3) </td> <td> (12,2 ; 24,4) </td> <td> (15,3 ; 28,5) </td> </tr> <tr> <td> Différence entre les taux de réponse (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 8,3 (-6,6 ; 23,1) </td> <td colspan="2"> -3,6 (-12,6 ; 5,5) </td> </tr> <tr> <td> Délai médian de progression (semaines) </td> <td> 14,9 </td> <td> 13,1 </td> <td> 11,9 </td> <td> 14,6 </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95 %) </td> <td> (8,3 ; 21,3) </td> <td> (11,6 ; 18,3) </td> <td> (9,7 ; 14,1) </td> <td> (13,3 ; 18,9) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,90 (0,60 ; 1,35) </td> <td colspan="2"> 1,21 (0,96 ; 1,53) </td> </tr> </tbody></table>N = nombre total de patients traités
IC = Intervalle de Confiance.
Dans une autre étude clinique de Phase III randomisé comparant le Topotécane intraveineux (IV) au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la vincristine (protocole CAV) chez les patients atteints d'un CBPC en rechute et sensible, le taux de réponse globale était de 24,3 % dans le groupe Topotécane comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en termes de survie entre le Topotécane IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % : 0,78 - 1,40).
Le taux de réponse au Topotécane dans l'ensemble des études sur le CBPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC à 95 % : 27,6 - 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au Topotécane était de 4,0 %.
Carcinome du col de l'utérus
Dans une étude clinique randomisée comparative de phase III réalisée par le « Gynaecologic Oncology Group », (GOG 0179), l'association Topotécane plus cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou refractaire, qui ne relève pas d'un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L'association Topotécane plus cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).
Tableau 2. Résultats de l'étude GOG-0179
<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Population en intention de traiter (ITT) </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Cisplatine </td> <td> Cisplatine </td> </tr> <tr> <td></td> <td> 50 mg/m le jour 1, tous les 21 jours </td> <td> 50mg/m le jour 1 + Topotécane </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td> 0,75mg/m aux jours 1 - 3, tous les 21 jours </td> </tr> <tr> <td> Survie (mois) </td> <td> (n= 146) </td> <td> (n = 147) </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %\*) </td> <td> 6,5 (5,8 ; 8,8) </td> <td> 9,4 (7,9 ; 11,9) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,76 (0,59-0,98) </td> </tr> <tr> <td> Valeur p de Log rank </td> <td colspan="2"> 0,033 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Cisplatine </td> <td> Topotécane/Cisplatine </td> </tr> <tr> <td> Survie (mois) </td> <td> (n= 46) </td> <td> (n = 44) </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) </td> <td> 8,8 (6,4 ; 11,5) </td> <td> 15,7 (11,9 ; 17,7) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,51 (0,31 ; 0,82) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable </td> </tr> <tr> <td></td> <td> Cisplatine </td> <td> Topotécane/Cisplatine </td> </tr> <tr> <td> Survie (mois) </td> <td> (n= 72) </td> <td> (n = 69) </td> </tr> <tr> <td> Médiane (IC à 95 %) </td> <td> 5,9 (4,7 ; 8,8) </td> <td> 7,9 (5,5 ; 10,9) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,85 (0,59 ; 1,21) </td> </tr> </tbody></table>Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras Topotécane plus cisplatine était de 4,6 mois (IC 95 % : 2,6-6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9-9,6) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR : Hazard ratio) de 1,15 (0,59-2,23). Chez des patientes (n=102) avec des récurrences après 180 jours, la survie médiane pour le bras Topotécane plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7-12,6) contre 6,3 mois (IC 95 % : 4,9-9,5) pour le bras cisplatine avec un rapport de risque (HR : Hazard ratio) de 0,75 (0,49 à 1,16).
Population pédiatrique
Topotécane a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, seules des données limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, le Topotécane a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/ m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de Topotécane dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentrés de globules rouges et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myélosuppression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).
Source : BDPM
Effets indésirables
alopécie
anorexie
anémie
asthénie
colite neutropénique
constipation
diarrhée
douleur abdominale
fatigue
infection
leucopénie
mucite
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
thrombocytopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
TOPOTECAN HOSPIRA 4 mg / 4ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
TOPOTECANE ACCORD 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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