Tolcapone 100 mg comprimé
Posologie
<u>Posologie </u>
<i>Population pédiatrique </i>
L'utilisation de Tasmar n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 18 ans en raison de l'insuffisance de données sur la sécurité d'emploi, ou l'efficacité. Il n'y a pas d'indication pertinente chez les enfants et les adolescents.
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement de la dose de Tasmar n'est recommandé chez les personnes âgées.
<i>Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3) </i>
Tasmar est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique ou une élévation des enzymes hépatiques.
<i>Insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2) </i>
Aucun ajustement de la dose de Tasmar n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) doivent être traités avec précaution. Aucune information sur la tolérance de ces populations à la tolcapone n'est disponible (voir rubrique 5.2).
<u>Mode d'administration </u>
L'administration de tasmar est réservée à la prescription et la surveillance des médecins expérimentés dans le traitement de la maladie de Parkinson avancée.
Tasmar est administré par voie orale en trois prises quotidiennes. Tasmar peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Les comprimés de Tasmar sont pelliculés et doivent être avalés entiers à cause du goût amer de la tolcapone.
Tasmar peut être associé à toutes les formes pharmaceutiques de lévodopa/bensérazide et de lévodopa/carbidopa (voir également rubrique 4.5).
La première prise de Tasmar de la journée doit être associée à la première prise quotidienne de la lévodopa ; les prises suivantes doivent être administrées environ 6 et 12 heures après. Tasmar peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
La dose recommandée de Tasmar est de 100 mg trois fois par jour, toujours en association à la thérapie par la lévodopa/bensérazide ou par la lévodopa/carbidopa. Dans des cas exceptionnels seulement, quand un bénéfice clinique supplémentaire escompté justifie le risque accru de réactions hépatiques, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.8). En l'absence d'une amélioration clinique nette dans les trois semaines suivant le début du traitement (indépendamment de la dose), Tasmar doit être arrêté.
La dose thérapeutique maximale de 200 mg trois fois par jour ne doit pas être dépassée, car une efficacité supplémentaire n'a pas été démontrée à des doses plus élevées.
La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement par Tasmar, puis surveillée toutes les 2 semaines pendant la première année de traitement, toutes les 4 semaines pendant les 6 mois suivants et toutes les 8 semaines ensuite. Si la posologie est augmentée à 200 mg 3 fois par jour, un contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué avant d'augmenter la dose, puis recommencé suivant le même rythme de fréquence indiqué ci-dessus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le traitement par Tasmar doit être également arrêté si le taux d'ALAT (alanine amino transférase) et/ou le taux d'ASAT (aspartate amino transférase) dépasse(nt) la limite supérieure de la normale ou s'il apparaît des signes ou symptômes évoquant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
<u>Ajustements de la dose de lévodopa à effectuer durant le traitement par Tasmar : </u>
Compte tenu que Tasmar diminue la dégradation de la lévodopa dans l'organisme, des effets indésirables dus à l'augmentation de la concentration de lévodopa peuvent survenir au début du traitement par Tasmar. Dans les essais cliniques, la dose quotidienne de lévodopa a dû être réduite chez plus de 70 % des patients quand celle-ci était supérieure à 600 mg ou si les patients présentaient des dyskinésies modérées ou sévères avant le début du traitement.
La diminution moyenne de la dose quotidienne de lévodopa a été de 30% environ chez les patients pour lesquels un ajustement s'est révélé nécessaire. Lors de l'instauration du traitement par Tasmar, tous les patients doivent être informés des symptômes de surdosage en lévodopa et de la conduite à tenir dans un tel cas.
<u>Ajustements de la dose de lévodopa à effectuer à l'arrêt de Tasmar : </u>
Les recommandations qui suivent sont basées sur des considérations pharmacologiques et n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques. La dose de lévodopa ne doit pas être diminuée quand Tasmar est arrêté en raison d'effets indésirables liés à un surdosage en lévodopa. Cependant, si le traitement par Tasmar est interrompu pour une autre raison que le surdosage en lévodopa, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie de celle-ci à une valeur égale ou supérieure à ce qu'elle était avant de commencer le traitement par Tasmar, en particulier si elle avait été fortement réduite à l'instauration de Tasmar. Dans tous les cas, les patients doivent être avertis des symptômes liés à un sous dosage en
lévodopa et de la conduite à tenir s'ils apparaissent. Les ajustements de la lévodopa pourront être nécessaires surtout dans les 1 ou 2 jour(s) suivant l'arrêt de Tasmar.
Source : EMA
Contre-indications
Atteinte hépatique
Augmentation des enzymes hépatiques
Dyskinésie
Grossesse
Hyperthermie, antécédent
Phéochromocytome
Rhabdomyolyse non traumatique, antécédent
Syndrome malin des neuroleptiques, antécédent
Source : ANSM
Interactions
dopaminergiques <> neuroleptiques antiémétiquesContre-indication
inhibiteurs de la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) <> IMAO irréversiblesContre-indication
antiparkinsoniens dopaminergiques <> neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)Association DECONSEILLEE
dopaminergiques <> tétrabénazineAssociation DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique (sauf inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5) <> dapoxétineA prendre en compte
médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique <> médicaments abaissant la pression artérielleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de tolcapone chez les femmes enceintes. Aussi Tasmar ne doit-il être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
Dans les études chez l'animal, la tolcapone est excrétée dans le lait maternel. L'innocuité de la tolcapone chez le nourrisson n'est pas établie ; par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Tasmar.
Fécondité
Chez le rat et le lapin, une embryofœtotoxicité a été observée après l'administration de tolcapone (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas établi.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action :
La tolcapone est un inhibiteur, sélectif et réversible, de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), actif par voie orale. Administré en même temps que la lévodopa et qu'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I), il stabilise les concentrations plasmatiques de lévodopa en réduisant sa transformation métabolique en 3-méthoxy-4-hydroxy-L-phénylalanine (3-OMD).
Des taux plasmatiques élevés de 3-OMD ont été associés à une réponse médiocre à la lévodopa chez des patients atteints de maladie de Parkinson. La tolcapone réduit fortement la formation de 3-OMD.
Effets pharmacodynamiques :
Des études menées chez des volontaires sains ont montré que le tolcapone administré par voie orale induit une inhibition réversible de l'activité de la COMT dans les érythrocytes humains. Cette inhibition est étroitement liée à la concentration plasmatique de tolcapone. Avec 200 mg de tolcapone, l'inhibition maximale de l'activité érythrocytaire de la COMT est en moyenne supérieure à 80%. A la posologie de trois administrations quotidiennes de 200 mg de Tasmar, l'inhibition de l'activité érythrocytaire de la COMT est de 30 à 45%, sans développement d'une accoutumance.
Une augmentation transitoire de l'activité érythrocytaire de la COMT, supérieure au niveau mesuré avant traitement, a été observée après l'arrêt de la tolcapone. Toutefois, une étude menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson a confirmé qu'il n'y avait, après l'arrêt du traitement, aucune modification significative de la pharmacocinétique de la lévodopa ou de la réponse du patient à la lévodopa par rapport aux données recueillies avant le traitement.
Lorsque Tasmar est administré en même temps que la lévodopa, il accroît d'environ deux fois la biodisponibilité relative (ASC) de la lévodopa. Ceci est dû à une diminution de la clairance de la lévodopa, impliquant ainsi un allongement de sa demi-vie d'élimination terminale (t1/2). En général, la concentration plasmatique maximale moyenne de la lévodopa (Cmax) et le temps nécessaire pour l'atteindre (tmax) n'ont pas été modifiés. L'effet se manifeste dès la première prise. Les études menées chez des volontaires sains et des patients atteints de maladie de Parkinson ont confirmé que l'effet maximal est obtenu avec 100-200 mg de tolcapone. La tolcapone a entraîné une baisse marquée et dose-dépendante des taux plasmatiques de 3-OMD lorsqu'elle a été administrée en association avec la lévodopa et un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I) (bensérazide ou carbidopa).
L'effet de la tolcapone sur la pharmacocinétique de la lévodopa est similaire, quelle que soit la forme pharmaceutique de la lévodopa/bensérazide ou de la lévodopa/carbidopa ; il est indépendant de la dose de lévodopa, du rapport quantitatif entre lévodopa et AADC-I (bensérazide ou carbidopa) et de l'utilisation de formes à libération prolongée.
Efficacité et Sécurité Clinique:
Des études cliniques contrôlées avec placebo en double insu ont montré une réduction significative de 20 à 30 % des périodes OFF et une augmentation équivalente des périodes ON, accompagnée d'une diminution de la sévérité des symptômes chez les patients fluctuants recevant Tasmar. L'évaluation globale de l'efficacité par les investigateurs a également montré une amélioration significative.
Une étude en double insu a comparé Tasmar avec l'entacapone chez des patients atteints de maladie de Parkinson qui présentaient au moins 3 heures de période OFF par jour alors qu'ils recevaient un traitement par lévodopa optimisé. Le critère principal était le pourcentage de patients avec une amélioration des périodes ON passant de 1 heure à 3 heures (voir tableau 1).
Tableau 1 : Critère principal et secondaire de l'étude en double insu
Entacapone Tolcapone p valeur 95% IC N=75 N=75
Critère principal
32 (43 %) 40 (53 %) p=0.191 -5.2;26.6
Nombre (pourcentage) avec réponse ≥1 heure
de période ON
Critère secondaire
Nombre (pourcentage) avec amélioration 19 (25 %) 29 (39 %) p=0.080 -1.4;28.1
modérée ou importante
Nombre (pourcentage) d'amélioration à la fois 13 (17 %) 24 (32 %) S/O S/O
du critère primaire et secondaire
Source : EMA
Effets indésirables
anorexie
confusion
céphalée
diarrhée
dyskinésie
dystonie
hallucination
nausée
rêve anormal
somnolence
trouble du sommeil
trouble orthostatique
étourdissement
Source : ANSM
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