Tofacitinib (citrate) 11 mg comprimé à libération prolongée

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA29
Mécanisme d’action
Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins
Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant un placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la tolérance des comprimés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 8 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.
Tableau 8 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR Études Étude I Étude II Étude III Étude IV Étude V Étude VI Étude VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Strategy) Population DMARD- DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Patients naïfs MTX-IR IR de MTXa Témoin Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Traitement de Aucunb DMARDcs MTX MTX MTX Aucunb 3 groupes parallèles : fond  Tofacitinib en monothérapie  Tofacitinib+MTX  ADA+MTX Principales Monothér Divers Témoin Radiographi TNFi-IR Monothérapie Tofacitinib avec et sans caractéristique apie DMARDcs actif (ADA) e , comparateur MTX comparé à ADA s actif (MTX), avec MTX radiographie Nombre de 610 792 717 797 399 956 1 146 patients traités Durée totale 6 mois 1 an 1 an 2 ans 6 mois 2 ans 1 an de l’étude
Co-critères Mois 3 : Mois 6 : Mois 6 : Mois 6 : Mois 3 : Mois 6 : Mois 6 : principaux ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 STSm ACR50 d’évaluation Score DAS28-4(VS) DAS28- STSm Score ACR70 de l’efficacitéc HAQ-DI < 2,6 4(VS) < 2,6 DAS28- HAQ-DI DAS28- Mois 3 : Mois 3 : 4(VS) < 2,6 DAS28- 4(VS) Score HAQ- Score Mois 3 : 4(VS) < 2,6 < 2,6 DI HAQ-DI Score HAQ-DI Durée Mois 3 Mois 6 (les sujets sous placebo ayant Mois 3 NA NA minimale sous présenté une amélioration < 20 % du placebo avant nombre d’articulations gonflées et le recours au douloureuses sont passés au tofacitinib à tofacitinib 3 mois) 5 mg ou 10 mg deux fois par jour a. ≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les antipaludiques étaient autorisés. c.Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission). STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ- DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start et ORAL Strategy sont présentés dans le tableau 9. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).
Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.
Tableau 9 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo fois par jour en deux fois par jour en Critère Temps N = 122 monothérapie monothérapie N = 241 N = 243 Mois 3 26 60*** 65*** ACR20 Mois 6 NA 69 71
Mois 3 12 31*** 37*** ACR50 Mois 6 NA 42 47 Mois 3 6 15* 20*** ACR70 Mois 6 NA 22 29 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + DMARDs fois par jour + deux fois par jour + Critère Temps DMARDs DMARDs N = 158 N = 312 N = 315 Mois 3 27 56*** 63*** ACR20 Mois 6 31 53*** 57*** Mois 12 NA 51 56 Mois 3 10 27*** 33*** ACR50 Mois 6 13 34*** 36*** Mois 12 NA 33 42 Mois 3 2 8** 14*** ACR70 Mois 6 3 13*** 16*** Mois 12 NA 19 25 ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Adalimumab 40 mg Tofacitinib deux fois Critère Temps Placebo toutes les 2 semaines par jour + MTX + MTX 5 mg 10 mg N = 19 N = 105 N = 197 N = 199 8 ACR20 Mois 3 26 59*** 57*** 56*** Mois 6 28 51*** 51*** 46** Mois 12 NA 48 49 48 Mois 3 7 33*** 27*** 24*** ACR50 Mois 6 12 36*** 34*** 27** Mois 12 NA 36 36 33 Mois 3 2 12** 15*** 9* ACR70 Mois 6 2 19*** 21*** 9* Mois 12 NA 22 23 17 ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX deux fois par jour deux fois par jour Critère Temps N = 156 + MTX + MTX N = 316 N = 309 Mois 3 27 55*** 66*** Mois 6 25 50*** 62*** ACR20 Mois 12 NA 47 55 Mois 24 NA 40 50 Mois 3 8 28*** 36*** Mois 6 8 32*** 44*** ACR50 Mois 12 NA 32 39 Mois 24 NA 28 40 Mois 3 3 10** 17*** Mois 6 1 14*** 22*** ACR70 Mois 12 NA 18 27 Mois 24 NA 17 26 ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX fois par jour deux fois par jour Critère Temps N = 132 + MTX + MTX N = 133 N = 134 Mois 3 24 41* 48*** ACR20 Mois 6 NA 51 54 Mois 3 8 26*** 28*** ACR50 Mois 6 NA 37 30 Mois 3 2 14*** 10* ACR70 Mois 6 NA 16 16 ORAL Start : patients naïfs de MTX Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg MTX fois par jour en deux fois par jour Critère Temps N = 184 monothérapie en monothérapie N = 370 N = 394 Mois 3 52 69*** 77*** Mois 6 51 71*** 75*** ACR20 Mois 12 51 67** 71*** Mois 24 42 63*** 64*** Mois 3 20 40*** 49*** Mois 6 27 46*** 56*** ACR50 Mois 12 33 49** 55*** Mois 24 28 48*** 49*** Mois 3 5 20*** 26*** Mois 6 12 25*** 37*** ACR70 Mois 12 15 28** 38*** Mois 24 15 34*** 37*** ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 5 mg deux fois par Adalimumab deux fois par Critère Temps jour + MTX jour + MTX N = 386 N = 384 N = 376 Mois 3 62,50 70,48ǂ 69,17 ACR20 Mois 6 62,84 73,14ǂ 70,98 Mois 12 61,72 70,21ǂ 67,62 Mois 3 31,51 40,96ǂ 37,31 ACR 50 Mois 6 38,28 46,01ǂ 43,78 Mois 12 39,31 47,61ǂ 45,85 Mois 3 13,54 19,41ǂ 14,51 ACR70 Mois 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mois 12 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05 **p < 0,001 ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples) N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.
Réponse DAS28-4(VS) Les patients inclus dans les études de phase III ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant un placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois Temps d’évaluation N % ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 3 133 6 MTX Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 3 134 8* MTX Placebo + MTX Mois 3 132 2 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Mois 6 312 8* Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Mois 6 315 11*** Placebo Mois 6 158 3 ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 6 198 6* MTX Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 6 197 11*** MTX Adalimumab 40 mg SC toutes les deux Mois 6 199 6* semaines + MTX Placebo + MTX Mois 6 105 1 *p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.
Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).
Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 11, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.
Tableau 11 : Progression radiographique à 6 et 12 mois ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Placebo + Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib MTX 5 mg deux fois 5 mg deux fois 10 mg deux 10 mg deux fois par jour + MTX par jour + MTX fois par jour + par jour + MTX N = 139 N = 277 Différence MTX Différence Moyenne Moyenne (ET)a moyenne par N = 290 moyenne par (ET)a rapport au Moyenne rapport au placebob (IC) (ET)a placebob (IC) STSmc Valeur initiale 33 (42) 31 (48) - 37 (54) - Mois 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7 ; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8 ; 0,0) Mois 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3 ; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5 ; -0,2) ORAL Start: patients naïfs de MTX MTX Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib N = 168 5 mg deux fois 5 mg deux fois 10 mg deux 10 mg deux fois Moyenne par jour N = 344 par jour fois par jour par jour (ET)a Moyenne (ET)a Différence N = 368 Différence moyenne par Moyenne moyenne par rapport au MTXd (ET)a rapport au MTXd (IC) (IC) STSmc Valeur initiale 16 (29) 20 (41) - 19 (39) - Mois 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0 ; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2 ; -0,4) Mois 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4 ; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8 ; -0,8) a ET = Ecart Type b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %) c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib Adalimumab 5 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par 40 mg une semaine + MTX jour sur deux + MTX + MTX ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX N = 96 N = 185 N = 183 N = 188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50*** ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF N = 118 N = 117 N = 125 NA -0,18 -0,43*** -0,46*** NA Placebo + Tofacitinib Tofacitinib DMARD(s) 5 mg deux fois par jour + 10 mg deux fois par DMARD(s) jour + DMARD(s) ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs N = 147 N = 292 N = 292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA *** p < 0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.
L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques
Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin des études.
Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à 8 ans clôturées.
Données de sécurité contrôlées à long terme
L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362) post-autorisation randomisée contre comparateur actif évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendantes qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.
L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.
MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tableau 13 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du a b deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib TNF (TNFi) MACEc TI (IC à 95 %) pour 0,91 (0,67 ; 1,21) 1,05 (0,78 ; 1,38) 0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,24 (0,81 ; 1,91) 1,43 (0,94 ; 2,18) 1,33 (0,91 ; 1,94) TNFi
Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par jour deux fois par joura tofacitinibb TNF (TNFi) IM fatalc TI (IC à 95 %) pour 0,00 (0,00 ; 0,07) 0,06 (0,01 ; 0,18) 0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 0,00 (0,00 ; Inf) 1,03 (0,21 ; 5,11) 0,50 (0,10 ; 2,49) TNFi IM non fatalc TI (IC à 95 %) pour 0,37 (0,22 ; 0,57) 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,35 (0,24 ; 0,48) 0,16 (0,07 ; 0,31) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 2,32 (1,02 ; 5,30) 2,08 (0,89 ; 4,86) 2,20 (1,02 ; 4,75) TNFi MTEVd TI (IC à 95 %) pour 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,70 (0,49 ; 0,99) 0,51 (0,38 ; 0,67) 0,20 (0,10 ; 0,37) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,66 (0,76 ; 3,63) 3,52 (1,74 ; 7,12) 2,56 (1,30 ; 5,05) TNFi EPd TI (IC à 95 %) pour 0,17 (0,08 ; 0,33) 0,50 (0,32 ; 0,74) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 2,93 (0,79 ; 10,83) 8,26 (2,49 ; 27,43) 5,53 (1,70 ; TNFi 18,02) TVPd TI (IC à 95 %) pour 0,21 (0,11 ; 0,38) 0,31 (0,17 ; 0,51) 0,26 (0,17 ; 0,38) 0,14 (0,06 ; 0,29) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,54 (0,60 ; 3,97) 2,21 (0,90 ; 5,43) 1,87 (0,81 ; 4,30) TNFi a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.
Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par jour deux fois par jourb tofacitinibc TNF (TNFi) Tumeurs malignes (sauf CCNM) TI (IC à 95 %) pour 1,13 (0,87 ; 1,45) 1,13 (0,86 ; 1,45) 1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,47 (1,00 ; 2,18) 1,48 (1,00 ; 2,19) 1,48 (1,04 ; 2,09) TNFi Cancer du poumon
Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par jour deux fois par jourb tofacitinibc TNF (TNFi) TI (IC à 95 %) pour 0,23 (0,12 ; 0,40) 0,32 (0,18 ; 0,51) 0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,84 (0,74 ; 4,62) 2,50 (1,04 ; 6,02) 2,17 (0,95 ; 4,93) TNFi Lymphome TI (IC à 95 %) pour 0,07 (0,02 ; 0,18) 0,11 (0,04 ; 0,24) 0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 3,99 (0,45 ; 35,70) 6,24 (0,75 ; 51,86) 5,09 (0,65 ; TNFi 39,78) CCNM TI (IC à 95 %) pour 0,61 (0,41 ; 0,86) 0,69 (0,47 ; 0,96) 0,64 (0,50 ; 0,82) 0,32 (0,18 ; 0,52) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,90 (1,04 ; 3,47) 2,16 (1,19 ; 3,92) 2,02 (1,17 ; 3,50) TNFi a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par deux fois par jourb tofacitinibc TNF jour (TNFi) Mortalité (toutes causes confondues) TI (IC à 95 %) pour 0,50 (0,33 ; 0,74) 0,80 (0,57 ; 1,09) 0,65 (0,50 ; 0,82) 0,34 (0,20 ; 100 PA 0,54) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,49 (0,81 ; 2,74) 2,37 (1,34 ; 4,18) 1,91 (1,12 ; 3,27) Infections mortelles TI (IC à 95 %) pour 0,08 (0,02 ; 0,20) 0,18 (0,08 ; 0,35) 0,13 (0,07 ; 0,22) 0,06 (0,01 ; 100 PA 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,30 (0,29 ; 5,79) 3,10 (0,84 ; 11,45) 2,17 (0,62 ; 7,62) Événements CV mortels TI (IC à 95 %) pour 0,25 (0,13 ; 0,43) 0,41 (0,25 ; 0,63) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,20 (0,10 ; 100 PA 0,36) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,26 (0,55 ; 2,88) 2,05 (0,96 ; 4,39) 1,65 (0,81 ; 3,34) Tumeurs malignes mortelles TI (IC à 95 %) pour 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 100 PA 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.
b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini
Rhumatisme psoriasique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d’évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion.
L’étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l’étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n’était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5 % de la sulfasalazine et 5,7 % du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l’inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 12e mois. Les patients randomisés pour recevoir l’adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L’étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7 % des patients de la sulfasalazine et 8,6 % des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 7,5 ans. À l’inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 6e mois.
Signes et symptômes À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 16.
Tableau 16 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et variation moyenne par rapport à l’inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND DMARD synthétique conventionnel TNFi Patients ayant présenté une réponse inadéquatea Patients ayant présenté une (naïfs de TNFi) réponse inadéquateb OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Groupe de Placebo Tofacitinib Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib traitement 5 mg deux fois SC q2S 5 mg deux fois par jour par jour N 105 107 106 131 131 ACR20 3 mois 33 50 %d,* 52 %* 24 % 50 %d,*** 6 mois % 59 % 64 % NA 60 % 12 mois NA 68 % 60 % - - NA ACR50 3 mois 10 28 %e,** 33 %*** 15 % 30 %e,* 6 mois % 38 % 42 % NA 38 % 12 mois NA 45 % 41 % - - NA ACR70 3 mois 5% 17 %e,* 19 %* 10 % 17 % 6 mois NA 18 % 30 % NA 21 % 12 mois NA 23 % 29 % - - f ∆LEI 3 mois -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3* 6 mois NA -1,3 -1,3 NA -1,5 12 mois NA -1,7 -1,6 - - ∆DSSf 3 mois -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2* 6 mois NA -5,2 -5,4 NA -6,0 12 mois NA -7,4 -6,1 - - PASI75g 3 mois 15 43 %d,*** 39 %** 14 % 21 % 6 mois % 46 % 55 % NA 34 % 12 mois NA 56 % 56 % - - NA * Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3e mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI. a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois. d Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down »
prédéfinie. e Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05 conformément à la
procédure de test « step-down » prédéfinie. f Pour les patients dont le score initial était > 0. g Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu’ils soient naïfs d’inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie à l’inclusion et du sous-type de RP n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante ou d’atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.
Au cours de l’étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l’adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement par tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l’étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n’a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique Au cours de l’étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l’aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l’inclusion) a été évaluée à 12 mois. À 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).
Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).
Tableau 17 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion dans les études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion DMARD synthétique conventionnel TNFi a Patients ayant présenté une réponse inadéquate Patients ayant présenté (naïfs de TNFi) une réponse inadéquateb OPAL BROADEN OPAL BEYOND Groupe de Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg traitement deux fois par SC q2S deux fois par jour jour N 104 107 106 131 129 3 mois -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** 6 mois NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12 mois NA -0,54 -0,45 NA NA * Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous- cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale. a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque d’efficacité
et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance.
c Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.
À 3 mois, les taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥ 0,35 par rapport à l’inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND ont été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05). Les améliorations par rapport à l’inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu’au 6e mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu’au 12e mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurées sur une échelle visuelle analogique de 0– 100) par rapport à l’inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05).
Spondylarthrite ankylosante Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé par placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou ont reçu un placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), corticostéroïde ou DMARD.
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, entre l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 18). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 18 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I Placebo Tofacitinib 5 mg Différence par rapport au (N = 136) deux fois par jour placebo (N = 133) (IC à 95 %) Réponse ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)** Réponse ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)** * Erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.
L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).
Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la Semaine 16, étude AS-I Antécédents Critère d’évaluation de l’efficacité thérapeutiques ASAS20 ASAS40 Placebo Tofacitinib Différence par Placebo Tofacitinib Différence N 5 mg rapport au N 5 mg par rapport deux fois placebo deux fois au placebo par jour (IC à 95 %) par jour (IC à 95 %) N N Naïf de bDMARD 105 102 28 105 102 31 (15, 41) (19, 43) TNFi-IR ou 31 31 23 31 31 19 bDMARD (1, 44) (2, 37) (non-IR) ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation de ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 20 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la Semaine 16, étude AS-I Placebo Tofacitinib 5 mg deux fois par (N = 136) jour (N = 133) Inclusion Semaine 16 Inclusion Semaine 16 Différence par (moyenne) (variation de (moyenne) (variation de rapport au la MMC par la MMC par placebo rapport à rapport à (IC à 95 %) l’inclusion) l’inclusion) Composantes de l’ASAS  Évaluation 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 globale de (-2,07 ; -1,05)** l’activité de la maladie par le patient (0-10)a,*  Douleur 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 rachidienne (-2,10 ; -1,14)** totale (0-10)a,*  BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (0-10)b,* (-1,66 ; -0,80)**  Inflammation 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (0-10)c,* (-2,18 ; -1,25)** Score BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88 ; -1,00)** BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67 ; -0,37)**
Placebo Tofacitinib 5 mg deux fois par (N = 136) jour (N = 133) Inclusion Semaine 16 Inclusion Semaine 16 Différence par (moyenne) (variation de (moyenne) (variation de rapport au la MMC par la MMC par placebo rapport à rapport à (IC à 95 %) l’inclusion) l’inclusion) hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20 ; -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16 ; -0,79)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001. a Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère. b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible. c L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie pour la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs -2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle des traitements de la maladie chronique (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey -36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications arthrite juvénile idiopathique et rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).