Tofacitinib (citrate) 10 mg comprimé

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA29
Mécanisme d’action Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.
Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s’étendant jusqu’à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l’arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dose- dépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.
Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d’une durée médiane d’environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l’inclusion. Contrairement à la diminution observée après l’administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l’inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n’a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l’arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n’a été identifiée (voir rubrique 4.2 pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).
Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d’IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d’une absence de suppression de la réponse humorale systémique.
Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l’arrêt du traitement, témoignant d’une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.
Études sur les vaccins Au cours d’une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n’est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.
Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l’herpès 2 à 3 semaines avant l’initiation d’un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n’ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l’inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s’est rétabli suite à l’administration d’un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’une PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 9 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.
Tableau 9 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR Études Étude I Étude II Étude III Étude IV Étude V Étude VI Étude VII (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Strategy) Population DMARD- DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Patients naïfs MTX-IR IR de MTXa Témoin Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Traitement de Aucunb csDMARDs MTX MTX MTX Aucunb 3 groupes parallèles : fond  Tofacitinib en monothérapie  Tofacitinib+MTX  ADA+MTX Principales Monothér Divers Témoin Radiographi TNFi-IR Monothérapie Tofacitinib avec et sans caractéristique apie csDMARDs actif (ADA) e , comparateur MTX comparé à ADA s actif (MTX), avec MTX radiographie Nombre de 610 792 717 797 399 956 1 146 patients traités Durée totale 6 mois 1 an 1 an 2 ans 6 mois 2 ans 1 an de l’étude Co-critères Mois 3 : Mois 6 : Mois 6 : Mois 6 : Mois 3 : Mois 6 : Mois 6 : principaux ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 STSm ACR50 d’évaluation Score DAS28-4(VS) DAS28- STSm Score ACR70 de l’efficacitéc HAQ-DI < 2,6 4(VS) < 2,6 DAS28- HAQ-DI DAS28- Mois 3 : Mois 3 : 4(VS) < 2,6 DAS28- 4(VS) Score HAQ- Score Mois 3 : 4(VS) < 2,6 < 2,6 DI HAQ-DI Score HAQ-DI Durée Mois 3 Mois 6 (les sujets sous placebo ayant Mois 3 NA NA minimale sous présenté une amélioration < 20 % du placebo avant nombre d’articulations gonflées et le recours au douloureuses sont passés au tofacitinib à tofacitinib 5 3 mois) ou 10 mg deux fois par jour a. ≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX). b.Les antipaludiques étaient autorisés. c.Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l’inclusion ;
pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission). STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ- DI = Indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.
Réponse clinique
Réponse ACR Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL
Start, et ORAL Strategy sont présentés dans le Tableau 10. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l’étude ORAL Start).
Au cours de l’étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l’adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
L’effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l’inclusion, notamment : nombre d’articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d’invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.
Tableau 10 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo fois par jour en deux fois par jour en Critère Temps N = 122 monothérapie monothérapie N = 241 N = 243 Mois 3 26 60*** 65*** ACR20 Mois 6 NA 69 71 Mois 3 12 31*** 37*** ACR50 Mois 6 NA 42 47 Mois 3 6 15* 20*** ACR70 Mois 6 NA 22 29 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + DMARDs fois par jour + deux fois par jour + Critère Temps DMARDs DMARDs N = 158 N = 312 N = 315 Mois 3 27 56*** 63*** ACR20 Mois 6 31 53*** 57*** Mois 12 NA 51 56 Mois 3 10 27*** 33*** ACR50 Mois 6 13 34*** 36*** Mois 12 NA 33 42 Mois 3 2 8** 14*** ACR70 Mois 6 3 13*** 16*** Mois 12 NA 19 25 ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Adalimumab 40 mg Tofacitinib deux fois Critère Temps Placebo toutes les 2 semaines par jour + MTX + MTX 5 mg 10 mg N = 19 N = 105 N = 197 N = 199 8 ACR20 Mois 3 26 59*** 57*** 56*** Mois 6 28 51*** 51*** 46** Mois 12 NA 48 49 48
Mois 3 7 33*** 27*** 24*** ACR50 Mois 6 12 36*** 34*** 27** Mois 12 NA 36 36 33 Mois 3 2 12** 15*** 9* ACR70 Mois 6 2 19*** 21*** 9* Mois 12 NA 22 23 17 ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX fois par jour deux fois par jour Critère Temps N = 156 + MTX + MTX N = 316 N = 309 Mois 3 27 55*** 66*** Mois 6 25 50*** 62*** ACR20 Mois 12 NA 47 55 Mois 24 NA 40 50 Mois 3 8 28*** 36*** Mois 6 8 32*** 44*** ACR50 Mois 12 NA 32 39 Mois 24 NA 28 40 Mois 3 3 10** 17*** Mois 6 1 14*** 22*** ACR70 Mois 12 NA 18 27 Mois 24 NA 17 26 ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg Placebo + MTX fois par jour deux fois par jour Critère Temps N = 132 + MTX + MTX N = 133 N = 134 Mois 3 24 41* 48*** ACR20 Mois 6 NA 51 54 Mois 3 8 26*** 28*** ACR50 Mois 6 NA 37 30 Mois 3 2 14*** 10* ACR70 Mois 6 NA 16 16 ORAL Start : patients naïfs de MTX Tofacitinib 5 mg deux Tofacitinib 10 mg MTX fois par jour en deux fois par jour Critère Temps N = 184 monothérapie en monothérapie N = 370 N = 394 Mois 3 52 69*** 77*** Mois 6 51 71*** 75*** ACR20 Mois 12 51 67** 71*** Mois 24 42 63*** 64*** Mois 3 20 40*** 49*** Mois 6 27 46*** 56*** ACR50 Mois 12 33 49** 55*** Mois 24 28 48*** 49*** Mois 3 5 20*** 26*** Mois 6 12 25*** 37*** ACR70 Mois 12 15 28** 38*** Mois 24 15 34*** 37*** ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 5 mg deux fois par Adalimumab deux fois par Critère Temps jour + MTX jour + MTX N = 386 N = 384 N = 376 Mois 3 62,50 70,48ǂ 69,17 ACR20 Mois 6 62,84 73,14ǂ 70,98 Mois 12 61,72 70,21ǂ 67,62 Mois 3 31,51 40,96ǂ 37,31 ACR 50 Mois 6 38,28 46,01ǂ 43,78 Mois 12 39,31 47,61ǂ 45,85 Mois 3 13,54 19,41ǂ 14,51 ACR70 Mois 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mois 12 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05 ; **p < 0,001 ; ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ; ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples) N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.
Réponse DAS28-4(VS) Les patients inclus dans les études de phase 3 ont présenté un score d’activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l’inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l’inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois Temps d’évaluation N % ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 3 133 6 MTX Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 3 134 8* MTX Placebo + MTX Mois 3 132 2 ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Mois 6 312 8* Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Mois 6 315 11*** Placebo Mois 6 158 3 ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + Mois 6 198 6* MTX Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + Mois 6 197 11*** MTX Adalimumab 40 mg SC toutes les deux Mois 6 199 6* semaines + MTX Placebo + MTX Mois 6 105 1 *p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d’activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.
Réponse radiographique Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l’inclusion du STSm et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement de l’interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.
Dans l’étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).
Dans l’étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 12, inhibition qui s’est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d’érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.
Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.
Tableau 12 : Progression radiographique à 6 et 12 mois ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX Placebo + Tofacitinib Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib 10 mg MTX 5 mg deux fois deux fois par 10 mg deux deux fois par par jour + jour + MTX fois par jour jour + MTX N=139 MTX Différence + MTX Différence Moyenne N=277 moyenne par N=290 moyenne par (ET)a Moyenne (ET)a rapport au Moyenne rapport au b a placebo (IC) (ET) placebo b (IC) STSmc Valeur initiale 33 (42) 31 (48) - 37 (54) - Mois 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7 ; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8 ; 0,0) Mois 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3 ; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5 ; -0,2) ORAL Start: patients naïfs de MTX MTX Tofacitinib Tofacitinib 5 mg Tofacitinib Tofacitinib 10 mg N=168 5 mg deux fois deux fois par 10 mg deux deux fois par Moyenne par jour N=344 jour fois par jour jour (ET)a Moyenne (ET)a Différence N=368 Différence moyenne par Moyenne moyenne par rapport au (ET)a rapport au MTX d d MTX (IC) (IC) STSmc Valeur initiale 16 (29) 20 (41) - 19 (39) - Mois 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0 ; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2 ; -0,4) Mois 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4 ; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8 ; -0,8) a ET = Ecart Type
b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %) c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l’évolution moyenne par rapport à l’inclusion d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé
Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l’indique le score HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l’inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 13.
Tableau 13 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib Adalimumab 5 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par 40 mg une semaine + MTX jour sur deux + MTX + MTX ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50*** ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF N=118 N=117 N=125 NA -0,18 -0,43*** -0,46*** NA Placebo + Tofacitinib Tofacitinib DMARD(s) 5 mg deux fois par jour + 10 mg deux fois par DMARD(s) jour + DMARD(s) ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs N=147 N=292 N=292 NA -0,21 -0,46*** -0,56*** NA *** p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey -36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36 sur l’ensemble des 8 domaines ainsi qu’au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l’étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.
L’amélioration de la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l’ensemble des études. Dans l’ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.
Une amélioration du sommeil a été évaluée à l’aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l’ensemble des études. Dans
les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l’inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu’à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.
Maintien des réponses cliniques Le maintien de l’effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d’études d’une durée s’étendant jusqu’à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu’à la fin des études.
Les preuves d’un maintien de l’efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu’à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d’une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d’ études en ouvert de suivi à long terme jusqu’à 8 ans clôturées.
Données de sécurité contrôlées à long terme
L’étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d’hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l’étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude.
Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l’inhibiteur du TNF était l’étanercept 50 mg une fois par semaine ou l’adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d’évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été soumises à l’insu. Il s’agissait d’une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d’au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l’étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d’un signal d’événements thromboemboliques veineux (TEV) dose- dépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.
L’étude n’a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l’inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l’IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).
Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.
MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tableau 14 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du a b deux fois par jour deux fois par jour tofacitinib TNF (TNFi) MACEc TI (IC à 95 %) pour 0,91 (0,67 ; 1,21) 1,05 (0,78 ; 1,38) 0,98 (0,79 ; 1,19) 0,73 (0,52 ; 1,01) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,24 (0,81 ; 1,91) 1,43 (0,94 ; 2,18) 1,33 (0,91 ; 1,94) TNFi IM fatalc TI (IC à 95 %) pour 0,00 (0,00 ; 0,07) 0,06 (0,01 ; 0,18) 0,03 (0,01 ; 0,09) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 0,00 (0,00 ; Inf) 1,03 (0,21 ; 5,11) 0,50 (0,10 ; 2,49) TNFi IM non fatalc TI (IC à 95 %) pour 0,37 (0,22 ; 0,57) 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,35 (0,24 ; 0,48) 0,16 (0,07 ; 0,31) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 2,32 (1,02 ; 5,30) 2,08 (0,89 ; 4,86) 2,20 (1,02 ; 4,75) TNFi MTEVd TI (IC à 95 %) pour 0,33 (0,19 ; 0,53) 0,70 (0,49 ; 0,99) 0,51 (0,38 ; 0,67) 0,20 (0,10 ; 0,37) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,66 (0,76 ; 3,63) 3,52 (1,74 ; 7,12) 2,56 (1,30 ; 5,05) TNFi EPd TI (IC à 95 %) pour 0,17 (0,08 ; 0,33) 0,50 (0,32 ; 0,74) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,06 (0,01 ; 0,17) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 2,93 (0,79 ; 10,83) 8,26 (2,49 ; 27,43) 5,53 (1,70 ; TNFi 18,02) d TVP TI (IC à 95 %) pour 0,21 (0,11 ; 0,38) 0,31 (0,17 ; 0,51) 0,26 (0,17 ; 0,38) 0,14 (0,06 ; 0,29) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,54 (0,60 ; 3,97) 2,21 (0,90 ; 5,43) 1,87 (0,81 ; 4,30) TNFi a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.
Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d’un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Tumeurs malignes
Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des CCNM a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.
Tableau 15 : Taux d’incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignesa Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par jour deux fois par jourb tofacitinibc TNF (TNFi) Tumeurs malignes (sauf CCNM) TI (IC à 95 %) pour 1,13 (0,87 ; 1,45) 1,13 (0,86 ; 1,45) 1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,47 (1,00 ; 2,18) 1,48 (1,00 ; 2,19) 1,48 (1,04 ; 2,09) TNFi Cancer du poumon TI (IC à 95 %) pour 0,23 (0,12 ; 0,40) 0,32 (0,18 ; 0,51) 0,28 (0,19 ; 0,39) 0,13 (0,05 ; 0,26) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,84 (0,74 ; 4,62) 2,50 (1,04 ; 6,02) 2,17 (0,95 ; 4,93) TNFi Lymphome TI (IC à 95 %) pour 0,07 (0,02 ; 0,18) 0,11 (0,04 ; 0,24) 0,09 (0,04 ; 0,17) 0,02 (0,00 ; 0,10) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 3,99 (0,45 ; 35,70) 6,24 (0,75 ; 51,86) 5,09 (0,65 ; TNFi 39,78) CCNM TI (IC à 95 %) pour 0,61 (0,41 ; 0,86) 0,69 (0,47 ; 0,96) 0,64 (0,50 ; 0,82) 0,32 (0,18 ; 0,52) 100 PA HR (IC à 95 %) vs 1,90 (1,04 ; 3,47) 2,16 (1,19 ; 3,92) 2,02 (1,17 ; 3,50) TNFi a Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de
tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années
Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Mortalité Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.
Tableau 16 : Taux d’incidence et hazard ratio pour la mortalitéa Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par deux fois par jourb tofacitinibc TNF jour (TNFi) Mortalité (toutes causes confondues) TI (IC à 95 %) pour 0,50 (0,33 ; 0,74) 0,80 (0,57 ; 1,09) 0,65 (0,50 ; 0,82) 0,34 (0,20 ; 100 PA 0,54) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,49 (0,81 ; 2,74) 2,37 (1,34 ; 4,18) 1,91 (1,12 ; 3,27) Infections mortelles
Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Tous les Inhibiteur du deux fois par deux fois par jourb tofacitinibc TNF jour (TNFi) TI (IC à 95 %) pour 0,08 (0,02 ; 0,20) 0,18 (0,08 ; 0,35) 0,13 (0,07 ; 0,22) 0,06 (0,01 ; 100 PA 0,17) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,30 (0,29 ; 5,79) 3,10 (0,84 ; 11,45) 2,17 (0,62 ; 7,62) Événements CV mortels TI (IC à 95 %) pour 0,25 (0,13 ; 0,43) 0,41 (0,25 ; 0,63) 0,33 (0,23 ; 0,46) 0,20 (0,10 ; 100 PA 0,36) HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,26 (0,55 ; 2,88) 2,05 (0,96 ; 4,39) 1,65 (0,81 ; 3,34) Tumeurs malignes mortelles TI (IC à 95 %) pour 0,10 (0,03 ; 0,23) 0,00 (0,00 ; 0,08) 0,05 (0,02 ; 0,12) 0,02 (0,00 ; 100 PA 0,11) HR (IC à 95 %) vs TNFi 4,88 (0,57 ; 41,74) 0 (0,00 ; Inf) 2,53 (0,30 ; 21,64) a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt. b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d’une modification de l’étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d’incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini
Rhumatisme psoriasique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d’évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l’inclusion.
L’étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l’étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n’était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l’inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés sont passés tout en respectant l’aveugle soit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traité jusqu’au 12ème mois. Les patients randomisés pour recevoir l’adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.
L’étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d’un manque d’efficacité ou d’une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l’inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l’aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu’au 6ème mois.
Signes et symptômes À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 17.
Tableau 17 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et une variation moyenne par rapport à l’inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND DMARD synthétique conventionnel TNFi a Patients ayant présenté une réponse inadéquate Patients ayant présenté une (naïfs de TNFi) réponse inadéquateb OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Groupe de Placebo Tofacitinib Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib traitement 5 mg deux fois SC q2S 5 mg deux fois par jour par jour N 105 107 106 131 131 ACR20 3 mois 33 50 %d,* 52 %* 24 % 50 %d,*** 6 mois % 59 % 64 % NA 60 % 12 mois NA 68 % 60 % - - NA ACR50 3 mois 10 28 %e,** 33 %*** 15 % 30 %e,* 6 mois % 38 % 42 % NA 38 % 12 mois NA 45 % 41 % - - NA ACR70 3 mois 5% 17 %e,* 19 %* 10 % 17 % 6 mois NA 18 % 30 % NA 21 % 12 mois NA 23 % 29 % - - ∆LEIf 3 mois -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3* 6 mois NA -1,3 -1,3 NA -1,5 12 mois NA -1,7 -1,6 - - f ∆DSS 3 mois -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2* 6 mois NA -5,2 -5,4 NA -6,0 12 mois NA -7,4 -6,1 - - PASI75g 3 mois 15 43 %d,*** 39 %** 14 % 21 % 6 mois % 46 % 55 % NA 34 % 12 mois NA 56 % 56 % - - NA * Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; ** valeur de p nominale < 0,001 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l’indice de Leeds pour l’enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l’inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l’inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3ème mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d’étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI. a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c La durée de l’étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
d Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step- down » prédéfinie. e Atteinte d’une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie. f Pour les patients dont le score initial était > 0. g Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.
À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu’ils soient naïfs d’inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie à l’inclusion et du sous-type de RP n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante ou d’atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.
Au cours de l’étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l’adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l’étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d’MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n’a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).
Réponse radiographique Au cours de l’étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l’aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l’inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n’ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l’inclusion).
Fonction physique et qualité de vie associée à l’état de santé Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l’HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 18).
Tableau 18 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion dans les études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP Variation moyenne des moindres carrés du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion DMARD synthétique conventionnel TNFi Patients ayant présenté une réponse inadéquatea Patients ayant présenté (naïfs de TNFi) une réponse inadéquateb OPAL BROADEN OPAL BEYOND Groupe de Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mg traitement deux fois par SC q2S deux fois par jour jour N 104 107 106 131 129 3 mois -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** 6 mois NA -0,45 -0,43 NA -0,44 12 mois NA -0,54 -0,45 NA NA * Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; *** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ- DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l’analyse statistique ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale. a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d’un manque d’efficacité et/ou d’une intolérance. c Atteinte d’une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step- down » prédéfinie.
À 3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥ 0,35 par rapport à l’inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l’aide du questionnaire d’état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l’aide de l’indice d’évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l’inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05). Les améliorations par rapport à l’inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu’au 6ème mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu’au 12ème mois (OPAL BROADEN).
Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100) par rapport à l’inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05).
Spondylarthrite ankylosante Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l’efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L’étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 48 semaines, mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux
fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.
Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, de l’inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l’ont reçue) et/ou d’AINS (81,8 % l’ont reçue) de l’inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d’évaluation principal était d’évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.
Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 19). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour. Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I Placebo Tofacitinib 5 mg Différence par rapport au (N = 136) deux fois par jour placebo (N = 133) (IC à 95 %) Réponse ASAS20*, % 29 56 27 (16 ; 38)** Réponse ASAS40*, % 13 41 28 (18 ; 38)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.
L’efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 20).
Tableau 20. Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l’antécédent thérapeutique à la semaine 16, étude AS-I Antécédents Critère d’évaluation de l’efficacité thérapeutiques ASAS20 ASAS40 Placebo Tofacitinib Différence par Placebo Tofacitinib Différence N 5 mg deux rapport au N 5 mg deux par rapport fois par placebo fois par au placebo jour (IC à 95 %) jour (IC à 95 %) N N Naïf de bDMARD 105 102 28 105 102 31 (15 ; 41) (19 ; 43) TNFi-IR ou 31 31 23 31 31 19 bDMARD (non- (1 ; 44) (2 ; 37) IR) ASAS20 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l’inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.
Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l’activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 21. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Tableau 21 : Composantes de l’ASAS et autres mesures de l’activité de la maladie à la Semaine 16, étude AS-I Placebo Tofacitinib 5 mg deux fois par (N = 136) jour (N = 133) Inclusion Semaine 16 Inclusion Semaine 16 Différence par (moyenne) (variation de (moyenne) (variation de rapport au la MMC par la MMC par placebo rapport à rapport à (IC à 95 %) l’inclusion) l’inclusion) Composantes de l’ASAS  Évaluation 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 globale de (-2,07 ; -1,05)** l’activité de la maladie par le patient (0-10)a,*  Douleur 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 rachidienne (-2,10 ; -1,14)** totale (0-10)a,*  BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (0-10)b,* (-1,66 ; -0,80)**  Inflammation 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (0-10)c,* (-2,18 ; -1,25)** Score BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88 ; -1,00)** BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67 ; -0,37)** hsCRPf,* (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20 ; -0,72)** ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16 ; -0,79)** * erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001. a Mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus
sévère. b Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d’évaluation numérique où 0 = facile
et 10 = impossible. c L’inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d’activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive.
MMC = moyenne des moindres carrés
Autres résultats liés à la santé Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l’inclusion, plus importantes sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs - 2,0) et du score total de l’évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l’inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d’état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey - 36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.
Rectocolite hémorragique L’efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2 et sous-score des saignements rectaux ≥ 1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques,
randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo : 2 études d’induction identiques (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d’une étude d’entretien (OCTAVE Sustain). Les patients recrutés avaient fait l’objet d’au moins 1 échec d’un traitement conventionnel, incluant des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes stables d’aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone ou dose quotidienne équivalente jusqu’à 25 mg) étaient autorisées avec réduction des corticostéroïdes jusqu’à leur interruption imposée dans les 15 semaines suivant l’inclusion dans l’étude d’entretien. Tofacitinib était administré en monothérapie (c’est-à-dire sans utilisation concomitante d’agents biologiques et d’immunosuppresseurs) pour la RCH.
Le Tableau 22 fournit des informations supplémentaires concernant le plan de l’étude concernée et les caractéristiques de la population.
Tableau 22 : Études cliniques de phase 3 portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez les patients atteints de RCH OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Groupes de Tofacitinib 10 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib 5 mg traitement deux fois par jour deux fois par jour deux fois par jour (rapport de placebo placebo Tofacitinib 10 mg randomisation) (4:1) (4:1) deux fois par jour placebo (1:1:1) Nombre de patients 598 541 593 recrutés Durée de l’étude 8 semaines 8 semaines 52 semaines Critère d’évaluation Rémission Rémission Rémission principal de l’efficacité Critères d’évaluation Amélioration de l’aspect Amélioration de Amélioration de l’aspect secondaires endoscopique de la l’aspect endoscopique endoscopique de la importants de muqueuse de la muqueuse muqueuse l’efficacité Rémission sans corticostéroïdes prolongée parmi les patients en rémission à l’inclusion Échec antérieur d’un 51,3 % 52,1 % 44,7 % traitement par TNFi Échec antérieur d’un 74,9 % 71,3 % 75,0 % traitement par corticostéroïdes Échec antérieur d’un 74,1 % 69,5 % 69,6 % traitement par immunosuppresseurs Utilisation des 45,5 % 46,8 % 50,3 % corticostéroïdes à l’inclusion Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.
De plus, la sécurité et l’efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d’une étude d’extension en ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n’avaient pas obtenu de réponse clinique ou les patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d’un échec du traitement lors de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l’étude OCTAVE Open. Les patients des études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n’ayant pas obtenu de réponse clinique après
8 semaines au cours de l’étude OCTAVE Open devaient sortir de l’étude OCTAVE Open. La diminution des corticostéroïdes était également requise lors de l’entrée dans l’étude OCTAVE Open.
Données d’efficacité de l’induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) Le critère d’évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d’évaluation secondaire important était la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.
Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission, une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué au Tableau 23.
Les résultats en matière d’efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l’étude étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.
Tableau 23 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 8 (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2) OCTAVE induction étude 1 Lecture endoscopique Lecture endoscopique locale centralisée Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib 10 mg 10 mg deux fois par deux fois par jour jour N = 122 N = 476 N = 122 N = 476 a ‡ Rémission 8,2 % 18,5 % 11,5 % 24,8 %‡ † Amélioration de l’aspect 15,6 % 31,3 % 23,0 % 42,4 %* endoscopique de la muqueuseb Normalisation de l’aspect 1,6 % 6,7 %‡ 2,5 % 10,9 %‡ c endoscopique de la muqueuse Réponse cliniqued 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7 %* OCTAVE induction étude 2 Lecture endoscopique Lecture endoscopique locale centralisée Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib 10 mg 10 mg deux fois par deux fois par jour jour N = 112 N = 429 N = 112 N = 429 Rémissiona 3,6 % 16,6 %† 5,4 % 20,7 %† Amélioration de l’aspect 11,6 % 28,4 %† 15,2 % 36,4 %* b endoscopique de la muqueuse Normalisation de l’aspect 1,8 % 7,0 %‡ 0,0 % 9,1 %‡ endoscopique de la muqueusec Réponse cliniqued 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %* * p < 0,0001 ; † p < 0,001 ; ‡ p < 0,05. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. Critère d’évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Critère d’évaluation secondaire important : l’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0. d. La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score absolu des saignements rectaux de 0 ou 1.
Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, une proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission et une amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Tableau 24).
Tableau 24. Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et secondaires importants de l’efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE induction étude 1 et OCTAVE induction étude 2, lecture endoscopique centralisée) OCTAVE induction étude 1 Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib 10 mg N = 122 deux fois par jour N = 476 Rémissiona Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF 1,6 % 11,1 % (1/64) (27/243) Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb 15,5 % 26,2 % (9/58) (61/233) Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF 6,3 % 22,6 % (4/64) (55/243) Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb 25,9 % 40,3 % (15/58) (94/233) OCTAVE induction étude 2 Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib 10 mg N = 112 deux fois par jour N = 429 a Rémission Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF 0,0 % 11,7 % (0/60) (26/222) Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb 7,7 % 21,7 % (4/52) (45/207) Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec Avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF 6,7 % 21,6 % (4/60) (48/222) Sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNFb 17,3 % 35,7 % (9/52) (74/207) TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
Dès la semaine 2, la visite de l’étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite, des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo dans les modifications, par rapport à l’inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles, ainsi que du score de Mayo partiel.
Entretien (OCTAVE Sustain) Les patients ayant terminé 8 semaines d’une des études d’induction et obtenu une réponse clinique ont été à nouveau randomisés dans l’étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.
Le critère d’évaluation principal de l’étude OCTAVE Sustain était la proportion des patients en rémission à la semaine 52. Les 2 critères d’évaluation secondaires importants étaient la proportion des patients présentant une amélioration de l’aspect endoscopique à la semaine 52 et la proportion des patients présentant une rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion dans OCTAVE Sustain.
Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse, normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique, rémission parmi les patients en rémission à l’inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion, comme indiqué au Tableau 25.
Tableau 25 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 (OCTAVE sustain) Lecture endoscopique centralisée Lecture endoscopique locale Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib Tofacitinib Placebo Tofacitinib Tofacitinib N = 198 5 mg 10 mg N = 198 5 mg 10 mg deux fois deux fois deux fois deux fois par jour par jour par jour par jour N = 198 N = 197 N = 198 N = 197 Rémissiona 11,1 % 34,3 %* 40,6 %* 13,1 % 39,4 %* 47,7 %* Amélioration de l’aspect 13,1 % 37,4 %* 45,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %* endoscopique de la muqueuseb Normalisation de l’aspect 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %* endoscopique de la muqueusec Maintien de la réponse 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %* cliniqued Rémission parmi les patients 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %* en rémission à l’inclusiona,f Rémission prolongée sans 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9 % 47,7 %* 58,2 %* corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusione,f Rémission sans 10,9 % 27,7 %† 27,6 %† 13,9 % 32,7 %† 31,0 %† corticostéroïdes parmi les patients prenant des corticostéroïdes à l’inclusiona,g * p < 0,0001 ; ** p < 0,001 ; † p < 0,05 pour tofacitinib versus placebo. N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). c. La normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0. d. Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux ≥ 1 point ou un sous-score des saignements rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient être en réponse clinique à l’inclusion dans l’étude d’entretien OCTAVE Sustain. c. La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
f. N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour. g. N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec d’un inhibiteur du TNF antérieur, une proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 de l’étude OCTAVE Sustain par rapport au placebo : rémission, amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusion (Tableau 26). Cette différence entre traitement et placebo était similaire pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans le sous-groupe des patients sans échec antérieur d’un inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec antérieur d’un inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d’évaluation principal et secondaires importants.
Tableau 26 : Proportion des patients remplissant les critères d’évaluation principal et secondaires importants de l’efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE sustain, lecture endoscopique centralisée) Critère d’évaluation Placebo Tofacitinib Tofacitinib N = 198 5 mg 10 mg deux fois par jour deux fois par jour N = 198 N = 197 Rémissiona Avec échec antérieur d’un 10/89 20/83 34/93 inhibiteur du TNF (11,2 %) (24,1 %) (36,6 %) Sans échec antérieur d’un 12/109 48/115 46/104 inhibiteur du TNFb (11,0 %) (41,7 %) (44,2 %) Amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueusec Avec échec antérieur d’un 11/89 25/83 37/93 inhibiteur du TNF (12,4 %) (30,1 %) (39,8 %) Sans échec antérieur d’un 15/109 49/115 53/104 inhibiteur du TNFb (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %) Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l’inclusiond Avec échec antérieur d’un 1/21 4/18 7/18 inhibiteur du TNF (4,8 %) (22,2 %) (38,9 %) Sans échec antérieur d’un 2/38 19/47 19/37 b inhibiteur du TNF (5,3 %) (40,4 %) (51,4 %) TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse. a. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. b. Patients naïfs d’inhibiteur du TNF inclus. c. L’amélioration de l’aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué). d. La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d’évaluation, dès la semaine 8, le premier point d’évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.
Figure 2. Délai jusqu’à l’échec du traitement lors de l’étude du traitement d’entretien OCTAVE sustain (courbes de Kaplan-Meier)
0,8
0,7 PROPORTION DES SUJETS AYANT PRÉSENTÉ
0,6
0,5 UN ÉVÉNEMENT
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
DÉLAI JUSQU’À L’ÉCHEC DU TRAITEMENT (SEMAINES)
p < 0,0001 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour versus placebo. p < 0,0001 pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour versus placebo. BID = deux fois par jour. L’échec du traitement était défini comme une augmentation du score de Mayo ≥ 3 points par rapport à l’inclusion dans l’étude d’entretien accompagnée d’une augmentation du sous-score des saignements rectaux de ≥ 1 point et d’une augmentation du sous-score endoscopique de ≥ 1 point conduisant à un sous-score endoscopique absolu ≥ 2 après un traitement d’une durée minimum de 8 semaines dans l’étude.
Résultats liés à la santé et à la qualité de vie Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé) et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux semaines 24 et 52.
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l’inclusion, à celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ (Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d’induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l’étude d’entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l’amélioration par rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l’IBDQ aux semaines 24 et 52.
Des améliorations ont également été observées dans l’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l’activité) dans les études d’induction et d’entretien par rapport au placebo.
Étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open) Les patients n’ayant pas obtenu de réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été autorisés à entrer dans une étude d’extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines
supplémentaires de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, 53 % (154/293) des patients ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/293) ont obtenu une rémission.
Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l’une des études d’induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du traitement dans OCTAVE Sustain (c’est-à-dire, qu’ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 % (20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 % (40/99) des patients ayant fait l’objet d’un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission, respectivement.
De plus, au mois 12 de l’étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une rémission à la fin de l’étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu’ils recevaient tofacitinib 5 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d’autres types plus rares d’arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l’AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA- I [A3921104]) et un essai d’extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d’oligoarthrite étendue, d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l’ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d’arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la population d’efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF- ou d’oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés dans le sous-groupe des patients atteints d’AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe d’efficacité distinct. Les patients atteints d’ERA ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité.
Tous les patients éligibles dans l’étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l’AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ont connu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l’étude. Au total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole.
133 patients atteints d’AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et inclus dans les analyses d’efficacité présentées ci-dessous.
Signes et symptômes Une proportion significativement plus faible de patients atteints d’AJI polyarticulaire dans l’étude JIA- I et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevée de patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l’AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44 (tableau 27).
La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude. La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l’AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l’utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d’une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l’AJI ont également été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].
Dans l’étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.
Tableau 27 : Critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire à la semaine 44* dans l’étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05) Critère d’évaluation Différence (%) par principal Groupe de Taux rapport au placebo (IC (erreur de type I contrôlée) traitement d’occurrence à 95 %) Survenue d’une poussée de la Tofacitinib 5 mg 28 % -24,7 (-40,8 ; -8,5) maladie deux fois par jour (N = 67) Placebo 53 % (N = 66) Critères d’évaluation Différence (%) par secondaires Groupe de rapport au placebo (IC (erreur de type I contrôlée) traitement Taux de réponse à 95 %) ACR30 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg 72 % 24,7 (8,50 ; 40,8) deux fois par jour (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) ACR50 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (3,72 ; 36,7) deux fois par jour (N = 67) Placebo 47 % (N = 66) ACR70 pour l’AJI Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (0,65 ; 34,0) deux fois par jour (N = 67)
Critère d’évaluation Différence (%) par principal Groupe de Taux rapport au placebo (IC (erreur de type I contrôlée) traitement d’occurrence à 95 %) Placebo 38 % (N = 66) Critères d’évaluation secondaires Groupe de Moyenne des Différence par rapport (erreur de type I contrôlée) traitement MC (ETM) au placebo (IC à 95 %) Changement de l’indice Tofacitinib 5mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22 ; -0,01) d’invalidité CHAQ par deux fois par jour rapport au début de l’essai en (N = 67 ; n = 46) double aveugle Placebo 0,00 (0,04) (N = 66 ; n = 31) ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire d’évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la moyenne. * La phase en double aveugle de 26 semaines s’étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après. Les critères d’évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l’AJI, ACR30 pour l’AJI, ACR70 pour l’AJI, indice d’invalidité CHAQ.
Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l’AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l’inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la semaine 44 pour les patients atteints d’AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l’équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude JIA-I.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé Les changements de la fonction physique dans l’étude JIA-I ont été mesurés par l’indice d’invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44 (tableau 27). Les résultats de changement moyen par rapport à l’inclusion en double aveugle de l’indice d’invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d’AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l’étude.