Tobramycine 300 mg/5 ml (60 mg/ml) solution pour inhalation par nébuliseur

Classe pharmacothérapeutique : Aminosides antibiotiques, code ATC : J01GB01.

Mécanisme d'action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.

Limites de sensibilité

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol du médicament.

Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97 % des patients recevant la tobramycine présentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue et 95 % présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de même été obtenu.

Sensibilité

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation. Les études cliniques avec la tobramycine ont toutefois révélé qu'un examen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substance n'est pas nécessairement synonyme d'une absence de bénéfice clinique pour le patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par la tobramycine, une CMI < 128 μg/mL à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayant au début du traitement par la tobramycine, une CMI ≥ 128 μg/mL vis-à-vis de P. aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54 %) ayant acquis sous traitement des souches avec une CMI ≥ 128 μg/mL, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 µg/mL et la CMI90 a augmenté de 8 à 32 µg/mL.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour les bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est le suivant :

Les essais cliniques avec la tobramycine ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine, l'amikacine et la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée.

Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P. aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches de P. aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence de l'antibiotique.

Autres informations

Il n'a pas été démontré que les patients traités par tobramycine pendant 18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas la tobramycine. Des espèces d'Aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients sous tobramycine ; cependant, des conséquences cliniques telles que l'Aspergillose Bronchopulmonaire Allergique (ABPA) ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Les données cliniques de sécurité et d'efficacité disponibles sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints de mucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de 6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primo-colonisation (infection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 jours avec la tobramycine. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n = 45) soit pour 28 jours supplémentaires de traitement (n = 43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l'infection à P. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de 26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a été constaté que 93 % et 92 % des patients ne présentaient plus d'infection à P.aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 jours de traitement, respectivement. L'utilisation de la tobramycine selon un schéma posologique de plus de 28 jours de traitement continu, n'est pas approuvée.

Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 51 patients âgés de 3 mois à moins de 7 ans ayant un diagnostic confirmé de mucovicidose et une primo-colonisation à P. aeruginosa (définie comme ayant pour la première fois une culture positive ou bien ayant une première culture positive après au moins 1 an sans culture positive) ont été traités par de la Tobramycine 300 mg/5 mL ou par le placebo, les deux étant inhalés à l'aide d'un nébuliseur (PARI LC Plus®) deux fois par jour pendant 28 jours. Les patients traités par un traitement à visée anti-pseudomonale l'année précédente ont été exclus. Au total, 26 patients ont été randomisés dans le groupe traité par la Tobramycine et 25 dans le groupe placebo. Le critère principal était la proportion de patients sans aucune souche de P. aeruginosa à la culture de prélèvement d'expectoration/de gorge réalisée après l'achèvement d'une période de 28 jours de traitement et était de 84,6 % (22 patients sur 26) pour le groupe traité par la Tobramycine et 24 % (6 patients sur 25) pour le groupe placebo (p< 0,001). La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez l'enfant de moins de 7 ans étaient en ligne avec le profil de tolérance connu de la Tobramycine. L'utilisation de Tobramycine n'est pas indiquée chez l'enfant de moins de 6 ans (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Efficacité clinique

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude 1 et Etude 2), ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidose par P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise sur le marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus 520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de la valeur normale théorique. Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec un taux de créatinine > 2 mg/dl à la sélection et ceux infectés par Burkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patients ont reçu un traitement par tobramycine en ambulatoire à l'aide d'un nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS™, équipé d'un compresseur DeVilbiss® Pulmo-Aide®.

Dans chaque étude, les patients traités par tobramycine ont présenté une amélioration significative de la fonction pulmonaire et une réduction significative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dans les expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen est resté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement de 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. La densité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initiale au cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densité bactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cycle successif.

Les patients traités par tobramycine ont en moyenne présenté moins de jours d'hospitalisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotique à visée anti-pseudomonale par voie parentérale que les patients sous placebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et 2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé aux extensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ont été traités par tobramycine pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines. Le taux de diminution de la fonction pulmonaire a été significativement plus faible après l'initiation du traitement par tobramycine que celui observé chez les patients recevant le placebo au cours de la période de traitement randomisé en double aveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaire estimée au moyen d'un modèle de régression a été de -6,52 % au cours du traitement en aveugle par placebo et de - 2,53 % au cours du traitement par tobramycine (p = 0,0001).