Tirofiban (chlorhydrate) 250 µg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Sang et organes hématopoïétiques, agents antithrombotiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC17.

Le chlorhydrate de tirofiban (Tirofiban) est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

Mécanisme d'action

Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt du traitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique du tirofiban.

Effet pharmacodynamique

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de 0,4 microgramme/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par une perfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgramme/kg/min), en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitement antiplaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à 95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à 60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie par transmittance de la lumière.

Efficacité et tolérance clinique

Etude PRISM-PLUS

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparé l'efficacité d'AGRASTAT et de l'héparine non fractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q avec douleur angineuse prolongée répétée ou angor post-infarctus, accompagné de nouvelles modifications transitoires ou persistantes d'onde ST-T ou des enzymes cardiaques élevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit AGRASTAT (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min) et de l'héparine (bolus de 5 000 unités (UI) suivi par une perfusion de 1 000 UI/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin) soit de l'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication. L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une intervention coronaire percutanée si l'indication était retenue; l'administration d'AGRASTAT étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion d'AGRASTAT était de 71,3 heures.

Le critère d'évaluation primaire combiné était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'infarctus du myocarde ou de décès à sept jours après le début du traitement par AGRASTAT.

A 7 jours, pour ce qui était du critère d'efficacité primaire, une réduction du risque (RR) de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) a été observée dans le groupe AGRASTAT pour le critère composite (p = 0,004): Cela représente environ 50 événements évités pour 1 000 patients traités. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p = 0,029). A 6 mois, le risque relatif du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p = 0,024).

Concernant le critère d'efficacité composite (décès ou infarctus du myocarde), les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants: à 7 jours pour le groupe AGRASTAT, la réduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 % ; p = 0,006) ; à 30 jours, la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 % ; p = 0,027) et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant AGRASTAT est apparue précocement pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois.

Pour les 30 % des patients qui ont bénéficié d'une intervention coronaire percutanée lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère d'efficacité composite primaire était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %) à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès".

L'administration concomitante d'AGRASTAT (perfusion pendant 30 minutes d'une dose de charge de 0,4 microgramme/kg/minute suivie d'une perfusion d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min pendant un maximum de 108 heures) et d'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrant d'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q, lors d'une étude de sécurité d'emploi. Les patients randomisés dans le groupe sous énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heures pendant une période d'au moins 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5 000 UI d'héparine non fractionnée suivi d'une perfusion d'entretien de 1 000 UI par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. L'incidence globale des saignements selon la classification TIMI a été de 3,5 % pour le groupe AGRASTAT /énoxaparine et de 4,8 % pour le groupe AGRASTAT /héparine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative au niveau des taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparine remplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupe héparine non fractionnée), il n'y a pas eu de saignements majeurs selon la classification TIMI (voir rubrique 4.4) dans l'un ou l'autre des groupes. L'efficacité d'AGRASTAT en association à l'énoxaparine n'a pas été établie.

L'étude PRISM PLUS a été réalisée à une période où les standards de prise en charge des syndromes coronaires aigus étaient différents des standards actuels en termes d'utilisation des antiagrégants plaquettaires oraux inhibiteurs des récepteurs de l'ADP (P2Y12) et d'utilisation en routine de stents coronaires.

Etude ADVANCE

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus d'AGRASTAT de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée programmée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant : présence d'au moins une sténose coronaire ≥70 % et d'un diabète, nécessité d'intervention sur plusieurs vaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pour recevoir AGRASTAT (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgramme/kg/minute pendant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l'intervention coronaire percutanée.

Le critère primaire d'efficacité était un critère composite : décès, IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aigue per ou post angioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant un suivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation de la sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définis conformément à la classification TIMI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a été de 35 % et 20 % dans les groupes placebo et AGRASTAT, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative du critère composite : décès, IDM, uTVR dans le groupe AGRASTAT (31 % vs 20 %, HR, 0,57 95 % IC, [0,99-0,33]; p=0,048).

Etude EVEREST

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients se présentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgramme/kg/min administrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques, avec un bolus d'AGRASTAT de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de 0,25 milligrammes/kg débutée 10 minutes avant l'intervention coronaire percutanée. Tous les patients ont reçu en plus de l'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'une coronarographie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à 48 heures suivant leur admission. Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libération de troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des taux significativement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 après intervention coronaire percutanée (6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivement; p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronaire percutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédure a été significativement diminuée chez les patients traités par AGRASTAT en amont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT ou d'abciximab au moment de l'intervention coronaire percutanée (9,4 % vs 30 % vs 38,7 %, respectivement; p =0,018). Les niveaux de TnIc post-intervention coronaire percutanée ont été également significativement diminués avec la dose d'AGRASTAT administré en amont comparé à l'administration d'AGRASTAT per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et d'abciximab per intervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002). La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT en bolus et d'abciximab dans le cadre de l'intervention coronaire percutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1 post-intervention coronaire percutanée (20 % vs 35 %; p=NS).

Etude ON-TIME 2

L'étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective, randomisée, contrôlée, évaluant l'effet de l'administration précoce d'un bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu de l'aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine non fractionnée. L'utilisation d'AGRASTAT en traitement de sauvetage d'une occlusion/menace d'occlusion aigue per ou post angioplastie (bail-out) a été autorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée en deux phases : une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie par une phase plus large en double insu (n=984). Une analyse combinée des données des deux phases a été pré-spécifiée pour comparer l'effet d'un bolus de 25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès, infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseau cible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a été significativement réduit par l'administration précoce d'AGRASTAT comparé au groupe contrôle (5,8 % vs. 8,6 %; p=0,043). De plus, il y avait une tendance forte vers une diminution significative de la mortalité avec AGRASTAT en ce qui concerne la mortalité globale (2,2 % dans le bras AGRASTAT vs 4,1 % dans le groupe contrôle, p=0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction de la mortalité cardiaque (2,1 % vs 3,6 %, p=0,086). Après un an de suivi, la différence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7 % vs 5,8 %; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5 % vs. 4.4 % pour la mortalité cardiaque, p=0.061).

Chez les patients qui ont bénéficié d'une intervention coronaire percutanée primaire (86 % de la population de l'étude combinée), une réduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0 % dans le groupe AGRASTAT vs. 3.9% dans le groupe contrôle, p=0,001) et à un an (2,4% pour AGRASTAT vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.

Etude MULTISTRATEGY

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert, utilisant un plan factoriel 2x2, comparant AGRASTAT (n=372) à l'abciximab (n=372), administré avec un stent à élution de Sirolimus (SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde (IDM ST+). AGRASTAT (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par une perfusion à 0,15 microgramme/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures) ou l'abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à 0,125 microgramme/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désilet en vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et du clopidogrel.

La non infériorité d'AGRASTAT par rapport à l'abciximab était testée par le moyen du critère primaire résolution cumulative du segment ST évalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminution de plus de 50 % de l'élévation du segment ST mesuré dans les 90 minutes après la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, le pourcentage de patients présentant une diminution d'au moins 50 % de l'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entre AGRASTAT (85,3 %) et l'abciximab (83,6 %), démontrant la non-infériorité d'AGRASTAT par rapport à l'abciximab (RR pour AGRASTAT vs abciximab, 1,020; 97,5 % CI, 0,958-1,086; p<0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) était semblable pour abciximab et AGRASTAT (4,3 % vs 4,0 %, respectivement; p=0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4 % vs 9,9 %, respectivement; p=0,30).

Dans les études ON-TIME 2 et MULTISTRATEGY, les patients ont été traités par une bi-thérapie antiplaquettaire orale associant l'aspirine à une forte dose de clopidogrel. L'efficacité d'AGRASTAT en association avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans des essais contrôlés randomisés.

Méta-analyse d'études randomisées utilisant un bolus d'AGRASTAT de 25 microgrammes/kg

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de 25 microgrammes/kg d'AGRASTAT vs. abciximab (2213 patients avec un SCA, incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé de différence significative dans le taux de décès ou d'infarctus du myocarde à 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). De même il n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 jours entre AGRASTAT et abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). De plus, à la fin du suivi, le taux de décès ou d'infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre AGRASTAT et abciximab (OR, 0,84 [0,59-1,21] p=0,35).

Etude TARGET

Lors d'une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'une perfusion d'AGRASTAT de 0,15 microgramme/kg/min, AGRASTAT n'a pas montré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critère primaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significativement plus élevée dans le groupe AGRASTAT que dans le groupe abciximab sur les critères cliniques, avec 7,6 % vs. 6,0 % respectivement (p=0,038), principalement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus du myocarde à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 %; p=(0,04)).