Tipranavir 250 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiprotéases, code ATC : J05AE09
Mécanisme d'action
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales. Le tipranavir est un inhibiteur non
peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.
Activité antivirale in vitro
Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigüs d'infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE₅₀) et à
90 % (CE₉₀) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ml), respectivement. Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d'isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE₅₀comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement. Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l'activité antivirale du tipranavir, d'un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.
Résistance
L'apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe. En particulier, lors d'une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu'une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/P2. Des études de génétique inverse ont montré que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu'un génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69. In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus. Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur  3 ont un taux de réplication inférieur à 1 % par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage. L'émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants : l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.
Une série d'analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l'inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V. Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d'un facteur ≥ 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de huit ou plus. Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous tipranavir sont L33F/I/V, V82T/L et I84V. L'association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité. Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes : l'un par la mutation 82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l'autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Résistance croisée
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir. Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et ayant reçu de nombreuses inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5 % des isolats testés) d'observer une augmentation de la résistance au tipranavir d'un facteur supérieur à 10.
Évaluation de l'ECG
L'effet du tipranavir associé au ritonavir à faible dose sur l'intervalle QTcF a été mesuré lors d'une étude au cours de laquelle 81 sujets sains ont reçus deux fois par jour pendant 2,5 jours, les traitements suivants : tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir à une dose supra-thérapeutique (750/200 mg) et placebo/ritonavir (-/200 mg). Après ajustement en fonction des valeurs initiales et du placebo, la modification moyenne maximale du QTcF était de 3,2 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % : 5,6 ms) pour la dose de 500/200 mg et de 8,3 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % : 10,8 ms) pour la dose supra-thérapeutique de 750/200 mg. Ainsi, le tipranavir à une dose thérapeutique, associé au ritonavir à faible dose n'a pas prolongé l'intervalle QTc, mais pourrait prolonger l'intervalle QTc à une dose suprathérapeutique.
Données de pharmacodynamie clinique
Cette indication est basée sur les résultats de deux études de phase III, conduites chez des patients adultes hautement pré-traités (ayant reçu précédemment un nombre médian de 12 agents antirétroviraux) et porteurs d'un virus résistant aux inhibiteurs de protéase et sur les résultats d'une étude de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Aptivus chez des patients adolescents âgés de 12 à 18 ans le plus souvent pré-traités.
Les données cliniques suivantes sont issues des analyses à 48 semaines des essais cliniques (RESIST-1 et RESIST-2), mesurant les effets sur le taux plasmatique d'ARN du VIH et le taux de CD4. RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais randomisés, ouverts, multicentriques, conduits chez des patients VIH positifs pré-traités par les trois classes d'antirétroviraux. Ces études évaluent le traitement par 500 mg de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose (200 mg ; deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient. Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO. L'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l'amprénavir, l'indinavir ou le lopinavir/ritonavir.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant un IP et étaient en échec d'un traitement contenant un IP au moment de l'entrée dans l'étude. A l'inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.
Après la 8^ème semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d'arrêter le traitement et de changer pour tipranavir associé au ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
Les 1483 patients inclus dans l'analyse primaire avaient une moyenne d'âge de 43 ans (intervalle : 17 à 80 ans), étaient des hommes à 86 %, étaient blancs à 75 %, noirs à 13 % et asiatiques à 1 %. Dans les bras tipranavir et comparateurs, les taux médians de CD4 à l'inclusion étaient de 158 cellules/mm³ et de 166 cellules/mm³, respectivement (intervalles : 1 - 1893 et 1-1184 cellules/mm³), les taux plasmatiques médians d'ARN du VIH-1 à l'inclusion étaient de 4,79 log₁₀ copies/ml et de 4,80 log₁₀ copies/ml, respectivement (intervalles : 2,34 - 6,52 et 2,01 – 6,76 log₁₀ copies/ml).
Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP. Dans les 2 études, un total de 67 % de virus des patients étaient résistants et 22 % étaient potentiellement résistants à l'IP comparateur présélectionné. Au total, 10 % des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide. A l'inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V et L90M. Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4 % des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24 % avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1 % avaient la mutation V82L) et 90, 18 % avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53 % avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90. Un patient dans le bras tipranavir présentait les 4 mutations. De plus, la
majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI. La sensibilité phénotypique à l'inclusion a été évaluée par des prélèvements à l'inclusion chez 454 patients. Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d'un facteur 2 pour le tipranavir, d'un facteur 12 pour l'amprénavir, d'un facteur 55 pour l'atazanavir, d'un facteur 41 pour l'indinavir, d'un facteur 87 pour le lopinavir, d'un facteur 41 pour le nelfinavir, d'un facteur 195 pour le ritonavir et d'un facteur 20 pour le saquinavir.
À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion et sans manifestation d'échec au traitement) pour les 2 études était de 34 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 15 % dans le bras comparateur. La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l'ensemble de la population (selon l'utilisation d'enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d'IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.
Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)

Essai RESIST	Tipranavir /RTV		IPC/RTV**		Valeur du p
	n (%)	N	n (%)	N
Population totale FAS PP	255 (34,2) 171 (37,7)	746 454	114 (15,5) 74 (17,1)	737 432	< 0,0001 < 0,0001
- avec ENF (FAS) - sans ENF (FAS)	85 (50,0) 170 (29,5)	170 576	28 (20,7) 86 (14,3)	135 602	< 0,0001 < 0,0001
Génotypiquement résistant
LPV/rtv FAS PP	66 (28,9) 47 (32,2)	228 146	23 (9,5) 13 (9,1)	242 143	< 0,0001 < 0,0001
APV/rtv FAS PP	50 (33,3) 38 (39,2)	150 97	22 (14,9) 17 (18,3)	148 93	< 0,0001 0,0010
SQV/rtv FAS PP	22 (30,6) 11 (28,2)	72 39	5 (7,0) 2 (5,7)	71 35	< 0,0001 0,0650
IDV/rtv FAS PP	6 (46,2) 3 (50,0)	13 6	1 (5,3) 1 (7,1)	19 14	0,0026 0,0650

* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion, et sans manifestation d'échec au traitement
** Comparateur IP/RTV : LPV/r 400 mg/100 mg deux fois par jour (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg deux fois par jour (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg deux fois par jour ou 800 mg/200 mg deux fois par jour (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg deux fois par jour (n = 194)
ENF Enfuvirtide ; FAS Full Analysis Set ; PP Per Protocol ; APV/rtv Amprenavir/ritonavir ; IDV/rtv Indinavir/ritonavir ; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir ; SQV/rtv Saquinavir/ritonavir.
À 48 semaines, le délai médian combiné d'échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras tipranavir associé au ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).
Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml était respectivement de 30 % et de 14 % dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml était respectivement de 23 % et de 10 %. Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l'ARN du VIH-1 entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48^ème semaine, était de -
0,64 log₁₀ copies/ml chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir versus -0,22 log₁₀ copies/ml dans le bras comparateur IP/ritonavir.
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l'inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu'à la 48^ème semaine était de +23 cellules/mm³ chez les patients recevant du tipranavir associé au ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/mm³ dans le bras comparateur IP/ritonavir (N = 727).
La supériorité du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir était observée pour tous les paramètres d'efficacité à 48 semaines. Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n'a pas été montré que le tipranavir était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir. Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).
À ce jour, il n'y a pas de résultats provenant d'études contrôlées évaluant l'effet du tipranavir sur la progression clinique du VIH.
Population pédiatrique
Les patients pédiatriques infectés par le VIH, âgés de 2 à 18 ans, ont été étudiés dans une étude clinique, randomisée, en ouvert, multicentrique (essai 1182.14). Les patients devaient présenter une charge virale initiale d'ARN du VIH-1 d'au moins 1 500 copies/ml ; ils ont été stratifiés par âge (2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à 18 ans) et randomisés pour recevoir l'un des deux schémas posologiques de tipranavir associé au ritonavir suivants : dose de 375 mg par m²/150 mg par m², ou dose de 290 mg par m²/115 mg par m², plus un traitement de fond constitué d'au moins deux antirétroviraux n'appartenant pas à la famille des inhibiteurs de protéase, optimisé par la réalisation initiale d'un test de résistance génotypique. Tous les patients ont reçu initialement Aptivus solution buvable. Les patients qui étaient âgés de 12 ans et plus et qui recevaient la dose maximale de 500 mg/200 mg deux fois par jour pouvaient ensuite changer pour Aptivus capsules au jour 28 de l'étude. L'étude a évalué les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi et la tolérance, ainsi que les réponses virologiques et immunologiques pendant les 48 semaines.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Aptivus capsules chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Aptivus capsules et solution buvable n'étant pas bio-équivalents, les résultats obtenus avec la solution buvable ne peuvent être extrapolés aux capsules (voir également la rubrique 5.2). Chez les patients ayant une surface corporelle inférieure à 1,33 m², un ajustement approprié de la dose ne peut pas être effectué avec la forme capsule.
Les caractéristiques initiales et les principaux résultats d'efficacité à 48 semaines pour les patients pédiatriques recevant Aptivus capsules sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Les données relatives aux 29 patients ayant changé pour les capsules au cours des 48 premières semaines sont présentées. Compte tenu des limites du schéma de l'étude (notamment, changement non randomisé autorisé sur décision du patient/du clinicien), toute comparaison entre les patients ayant reçu la forme capsule et ceux ayant reçu la solution buvable n'est pas significative.
Caractéristiques initiales des patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule

Paramètre		Valeur
Nombre de patients		29
Âge médian (ans)		15,1
Sexe	% hommes	48,3 %
Race	% blancs	69,0 %
	% noirs	31,0 %
	% asiatiques	0,0 %
Charge virale initiale de l'ARN du VIH-1 (log10 copies/ml)	Médiane (Min – Max)	4,6 (3,0 – 6,8)
	% avec charge virale > 100 000 copies/ml	27,6 %
Numération initiale des CD4+ (cellules/mm3)	Médiane (Min – Max)	330 (12 – 593)
	% ≤ 200	27,6 %
Pourcentage initial de cellules CD4+	Médiane (Min – Max)	18,5 % (3,1 % – 37,4 %)
ADI*antérieure	% avec Catégorie C	29,2 %
Antécédents thérapeutiques	% déjà traités par un ARV	96,6 %
	Nombre médian d'INTI antérieurs	5
	Nombre médian d'INNTI antérieurs	1
	Nombre médian d'IP antérieurs	3

* AIDS defining illness (pathologie définissant le SIDA)
Résultats principaux d'efficacité à 48 semaines chez les patients âgés de 12 à 18 ans ayant reçu la forme capsule

Critère d'évaluation	Résultat
Nombre de patients	29
Critère d'efficacité principal : % avec charge virale < 400	31,0 %
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du log10 ARN VIH-1 (copies/ml)	-0,79
Changement médian par rapport aux valeurs initiales de la numération des lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)	39
Changement médian par rapport aux valeurs initiales du % de lymphocytes CD4+	3 %

Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités
Les taux de réponse au tipranavir associé au ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l'inclusion. Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l'inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir ont été évaluées.
Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l'inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N,
46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.
Les observations suivantes ont été faites :
- Mutations primaires aux IP
Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l'inclusion. Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras tipranavir associé au ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ritonavir que les patients initient ou pas de l'enfuvirtide. Cependant, certains des patients qui n'ont pas initié un traitement par l'enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d'efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
- Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n'avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
- Mutations associées à la résistance au tipranavir
La réponse virologique au traitement par tipranavir associé au ritonavir a été évaluée à l'aide d'un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l'inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2. Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale : 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l'inclusion. Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par tipranavir associé au ritonavir à la 48^ème semaine a été établie.
Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d'inclusion spécifiques au niveau des mutations, de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.
À la 48^ème semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant du tipranavir associé au ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-dessous).
Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48^ème semaine (diminution confirmée de la charge virale ≥ 1 log₁₀ copies/ml par rapport à l'inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients de
RESIST.

	Initiation d'ENF	Pas d'initiation d'ENF*
Score de mutation au TPV **	TPV/r	TPV/r
0,1	73 %	53 %
2	61 %	33 %
3	75 %	27 %
4	59 %	23 %
≥ 5	47 %	13 %
Tous les patients	61 %	29 %

* Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué.
** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V
ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir
Des diminutions prolongées de l'ARN du VIH-1 jusqu'à la 48^ème semaine ont été observées principalement chez des patients recevant du tipranavir associé au ritonavir et initiant de l'enfuvirtide. Chez les patients traités par tipranavir associé au ritonavir, n'ayant pas initié l'enfuvirtide, unediminution de la réponse au traitement était observée à la 48^ème semaine, par rapport aux patients ayant initié l'enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).
Diminution moyenne de la charge virale à la 48^ème semaine par rapport à l'inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide chez les patients
de RESIST.

	Initiation d'ENF	Pas d'initiation d'ENF*
Score de mutation au TPV **	TPV/r	TPV/r
0,1	-2,3	-1,6
2	-2,1	-1,1
3	-2,4	-0,9
4	-1,7	-0,8
≥ 5	-1,9	-0,6
Tous les patients	-2,0	-1,0

* Inclus les patients qui n'ont pas reçu d'ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l'ont continué.
** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V.
ENF Enfuvirtide ; TPV/r Tipranavir avec ritonavir
- Résistance phénotypique au tipranavir
La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique. Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles ; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée ; les isolats avec un score > 10 sont résistants.
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles ; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés lors de l'analyse des résultats des tests de résistance.