Quels sont les effets indésirables du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé ?

Les effets indésirables les plus fréquents du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé sont : anémie, diarrhée, diminution de l'appétit, fatigue, leucopénie, nausée, neutropénie, thrombopénie, vomissement.

Quelles sont les indications du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé ?

Les indications du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé sont : cancer colorectal, cancer de l'estomac, adénocarcinome digestif.

Quelles sont les contre-indications du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé ?

Les contre-indications du tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé sont : Grossesse, Neutropénie, Thrombopénie.

Tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg com...

Informations générales

Substances
trifluridine chlorhydrate de tipiracil
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Lonsurf doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

Chez l'adulte, la dose initiale recommandée, en monothérapie ou en association au bévacizumab, est 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, à raison de 2 administrations par jour, aux Jours 1 à 5 puis aux Jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement (1 cycle de traitement = 28 jours). Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).

Lorsque Lonsurf est utilisé en association au bévacizumab dans le traitement d'un CCR métastatique, la dose de bévacizumab est de 5 mg/kg de poids corporel administré 1 fois toutes les 2 semaines. Veuillez consulter l'information produit complète de bévacizumab.

La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface corporelle (SC) (voir Tableau 1). La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose.

Le patient ne doit pas compenser les doses oubliées ou non prises.

Tableau 1 – Calcul de la dose initiale en fonction de la SC

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">SC (m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose par administration en mg (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Nombre de comprimés par administration (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose journalière totale (mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg/6,14 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/8,19 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="10" colspan="1">35 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,07</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,07 – 1,22</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,23 – 1,37</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,38 – 1,52</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,53 – 1,68</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,69 – 1,83</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,84 – 1,98</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">130</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,99 – 2,14</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">140</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,15 – 2,29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160</td> </tr> </table>

Ajustements posologiques recommandés

Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles du patient.

Un maximum de 3 réductions de doses est autorisé, sans descendre sous la dose minimale de

20 mg/m2 2 fois par jour. La dose ne doit ensuite pas être ré-augmentée si elle avait précédemment été réduite.

En cas de toxicités hématologiques et/ou non hématologiques, les patients doivent respecter les critères d'interruption et de reprise du traitement, ainsi que les modalités de réduction des doses administrées, mentionnés dans le Tableau 2, le Tableau 3 et le Tableau 4.

Tableau 2 – Critères d'interruption et de reprise du traitement en cas de toxicité hématologique liée à la myélosuppression

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Paramètre</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Critère d'interruption</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Critère de reprise a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutrophiles</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 0,5 × 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,5 × 109/l</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Plaquettes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 50 × 109/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75 × 109/l</td> </tr> </table>

a Critères de reprise du traitement appliqués pour l'initiation du cycle de traitement suivant, et ce pour tous les patients, indépendamment du fait que les critères d'interruption aient été atteints.

Tableau 3 – Adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables hématologiques ou non hématologiques

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Adaptation posologique recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Neutropénie fébrile • Neutropénie de grade 4 (< 0,5 x 109/l) ou thrombopénie (< 25 x 109/l) de grade 4 (selon la terminologie NCI CTCAE*) nécessitant de différer l'initiation du cycle suivant de plus d'1 semaine • Effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 (selon la terminologie NCI CTCAE*), à l'exception des nausées et/ou vomissements de grade 3 contrôlés par un traitement antiémétique ou des diarrhées contrôlées par un médicament anti diarrhéique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre l'administration du traitement jusqu'à résolution de la toxicité à un niveau grade 1 ou au niveau baseline relevé avant traitement • Lors de la reprise du traitement, réduire la dose par administration de 5 mg/m2 par rapport au dosage précédent (Tableau 4) • Il est possible de réduire la dose par administration jusqu'à un minimum de 20 mg/m2, 2 fois par jour (ou 15 mg/m2, 2 fois par jour en cas d'insuffisance rénale sévère) • Ne pas ré-augmenter la dose quand celle-ci a précédemment été réduite</td> </tr> </table>

*Terminologie usuelle de classification des événements indésirables

Tableau 4 – Calcul de la dose par administration en fonction de la SC lors des diminutions de dose

a Pour une dose journalière totale de 50 mg, les patients doivent prendre 1 comprimé de Lonsurf 20

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose après réduction</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">SC (m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose par administration en mg (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Nombre de comprimés par administration (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose journalière totale (mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg/6,14 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">20 mg/8,19 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="7">Diminution de dose de niveau 1 : diminution de 35 mg/m2 à 30 mg/m2 par administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="9" colspan="1">30 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,09 – 1,24</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25 – 1,39</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,40 – 1,54</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,55 – 1,69</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,70 – 1,94</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,95 – 2,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,10 – 2,28</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">65</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">130</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">140</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="7">Diminution de dose de niveau 2 : diminution de 30 mg/m2 à 25 mg/m2 par administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="8" colspan="1">25 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10 – 1,29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,30 – 1,49</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 – 1,69</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,70 – 1,89</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,90 – 2,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,10 – 2,29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">120</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="7">Diminution de dose de niveau 3 : diminution de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 par administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="7" colspan="1">20 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,14</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,14 – 1,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,35 – 1,59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,60 – 1,94</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,95 – 2,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,10 – 2,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> </table>

mg/8,19 mg le matin et 2 comprimés de Lonsurf 15 mg/6,14 mg mg le soir.

Populations particulières

Insuffisance rénale

• Insuffisance rénale légère (60<clairance de la créatinine [CLcr]<89 ml/min) ou modérée (30<[CLcr]<59 ml/min) :

Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

• Insuffisance rénale sévère (15≤[CLcr]≤29 ml/min) :

Une dose d'initiation de 20 mg/m2, 2 fois par jour est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). La dose peut être diminuée à un minimum de 15 mg/m2, 2 fois par jour, en fonction de l'état de santé et de la tolérance du patient (voir tableau 5). Après réduction de la dose, aucune augmentation de dose n'est autorisée

En cas de toxicité hématologique et/ou non-hématologique, les patients doivent suivre les critères d'interruption, de reprise et de diminution de dose indiqués dans le tableau 2, le tableau 3 et le tableau 5.

Tableau 5 – Dose d'initiation et diminution de dose chez les patients avec insuffisance rénale sévère en fonction de la SC

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose après réduction</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">SC (m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose par administratio n en mg (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Nombre de comprimés par administration (2x par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Dose journalière totale (mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg/6.14 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/8.19 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="6">Dose d'initiation</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="7" colspan="1">20 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,14</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,14 – 1,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,35 – 1,59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,60 – 1,94</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,95 – 2,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,10 – 2,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="6">Diminution de dose : diminution de 20 mg/m2 à 15 mg/m2 par administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="6" colspan="1">15 mg/m2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,15 – 1,49</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50 – 1,84</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1a</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,85 – 2,09</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,10 – 2,34</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 2,35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> </tr> </table>

a A la dose journalière totale de 50 mg, le patient doit prendre 1 comprimé dosé à 20 mg/8.19 mg le matin et deux comprimés dosés à 15 mg/6.14 mg le soir.

• Stade terminal d'insuffisance rénale ([CLcr]<15 ml/min ou patients pour lesquels des dialyses sont nécessaires) :

En l'absence de données disponibles, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients en stade terminal d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

• Insuffisance hépatique légère :

Aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

• Insuffisance hépatique modérée ou sévère :

L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (sur la base des données très limitées). De ce fait

l'administration de Lonsurf n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D du National Cancer Institute (NCI) définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Lonsurf dans la population pédiatrique pour les indications cancer colorectal métastatique (CCRm) et cancer gastrique métastatique (CGm).

Particularités ethniques

Aucune modification de la posologie d'initiation n'est nécessairedu fait del'origine ethnique des patients (voir rubriques 5.1 et 5.2). Les données concernant l'utilisation de Lonsurf chez les patients noirs/Afro-Américains sont limitées mais il n'existe aucune raison, au niveau biologique, de suspecter une différence de réponse dans ce sous-groupe de patients par rapport à la population générale.

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin des repas du matin et du soir.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse
Neutropénie
Thrombopénie

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine
Compte tenu des données disponibles chez l'animal, la trifluridine est susceptible de provoquer des lésions fœtales lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toute grossesse doit être évitée pendant le traitement par Lonsurf et lors des 6 mois suivant la fin du traitement. Ainsi, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. L'effet de Lonsurf en termes de réduction d'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux n'étant actuellement pas connu, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également avoir recours à une méthode contraceptive mécanique.
Les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de Lonsurf chez la femme enceinte. Du fait de son mécanisme d'action, la trifluridine est susceptible de provoquer des malformations congénitales en cas d'administration pendant la grosesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec Lonsurf.
Allaitement
On ne sait pas si la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la trifluridine, du chlorhydrate de tipiracil, et/ou de leurs métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonsurf.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de Lonsurf sur la fertilité, aussi bien chez les mâles que chez les femelles (voir rubrique 5.3). Il doit être conseillé aux patients qui souhaitent concevoir un enfant de demander des conseils en matière de procréation et de cryo-conservation d'ovules ou de sperme avant de commencer le traitement par Lonsurf.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anti métabolites. Code ATC : L01BC59.
Mécanisme d'action
Lonsurf est composé d'un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, la trifluridine, et d'un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil, dans un rapport molaire 1 : 0,5 (rapport pondéral de 1 : 0,471).
Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l'ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l'ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.
Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C'est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.
Dans les études non cliniques, l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a fait preuve d'une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile (5-FU) et sur des lignées cellulaires de cancer colorectal résistantes au 5-FU.
L'activité cytotoxique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a confirmé que le mécanisme d'action principal consistait en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer colorectal métastatique
Étude randomisée de phase III comparant Lonsurf en monothérapie versus placebo
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant déjà été traités précédemment. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), et le taux de contrôle de la maladie (TCM).
Au total, 800 patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 pour recevoir Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 266) associé au MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m²/dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré
par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique
4.2).
Sur la population des 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% des patients étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan. Hormis 1 patient, tous avaient préalablement reçu du bévacizumab ; et excepté 2, tous les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.
Une analyse de la SG de l'étude réalisée comme prévu sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (hazard ratio (HR) = 0,68 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,58 ; 0,81] ; p < 0,0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + BSC avec un taux de survie, à 1 an de 26,6% versus 17,6%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0,48 ; IC 95% [0,41 ; 0,57]; p < 0,0001) – (voir tableau 7, figure 1 et figure 2).
Tableau 7 – Résultats d'efficacité issus de l'étude clinique de Phase III (RECOURSE) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique

	Lonsurf + MSS (N=534)	Placebo + MSS (N=266)
Survie globale
Nombre de décès, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
SG médiane (mois)^a[IC 95%]^b	7,1 [6,5 ; 7,8]	5,3 [4,6 ; 6,0]
Hazard ratio [IC 95%]	0,68 [0,58 ; 0,81]
P-Value ^c	< 0.0001 (tests unilatéral et bilatéral)
Survie sans progression
Nombre de progressions ou de décès, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
SSP médiane (mois)^a[IC 95%] ^b	2,0 [1,9 ; 2,1]	1,7 [1,7 ; 1,8]
Hazard ratio [IC95%]	0,48 [0,41 ; 0,57]
P-Value ^c	< 0,0001 (tests unilatéral et bilatéral)

^aestimations Kaplan-Meier
^bMéthodologie de Brookmeyer et Crowley
^ctest du log-rank stratifié (strates : statut du gène KRAS, temps écoulé depuis le diagnostic de la 1^èremétastase, et région)
Figure 1 – Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (RECOURSE)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio pour la mortalité = 0.68 (IC 95% [0,58-0,81]) ;
p < 0,0001

Mois écoulés depuis la randomisation
	Nombre de patients exposés au risque :


Lonsurf
Placebo

Figure 2 – Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (RECOURSE)

Lonsurf Placebo

Hazard ratio pour la progression ou la mortalité = 0.48 (IC 95%
[0,41-0,57]) ;
p < 0.0001 pour le test du log-rank

Mois écoulés depuis la randomisation
		Placebo Lonsurf Nombre de patients exposés au risque :

Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59 ; 0,81] ; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
L'effet bénéfique de Lonsurf sur les critères de SG et de SSP par rapport au placebo a été observé de façon constante dans tous les sous-groupes pertinents prédéfinis c'est-à-dire quels que soient l'origine ethnique, la région géographique, l'âge (< à 65 ans ou ≥ à 65 ans), le sexe, le score sur l'échelle de performance ECOG, le statut du gène KRAS, le délai entre le diagnostic et l'apparition de la première métastase, le nombre de sites métastatiques et la localisation de la tumeur primaire. Ce bénéfice sur la survie est maintenu après ajustement prenant en compte tous les facteurs pronostiques significatifs, notamment le délai entre le diagnostic et l'apparition de la première métastase, le score sur l'échelle de performance ECOG et le nombre de sites métastatiques (HR = 0,69 ; IC 95% [0,58 ; 0,81]).
Soixante et un pour cent (61%, N = 485) des patients randomisés avaient préalablement été traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le cadre de leur dernier traitement avant la randomisation. Parmi eux, 455 (94%) étaient alors réfractaires à la fluoropyrimidine à ce moment. Pour ces patients, le bénéfice sur la SG avec Lonsurf a été maintenu (HR = 0,75 ; IC 95% [0,59 ;
0,94]).
Dix-huit pour cent (18 %, N = 144) des patients randomisés avaient reçu un traitement par régorafénib avant la randomisation. Pour ces patients, le bénéfice en termes de SG a été maintenu avec Lonsurf (HR = 0,69, IC 95% [0,45 ; 1,05]). L'effet bénéfique a également été maintenu chez les patients n'ayant jamais reçu de régorafénib (HR = 0,69 ; IC 95% [0,57 ; 0,83]).
Le TCM (réponse complète, ou réponse partielle, ou stabilisation de la maladie) était significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (44% versus 16%, p < 0,0001).
Le traitement par Lonsurf + MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l'échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56 ; 0,78]), p <0,0001.
Étude randomisée de phase III comparant Lonsurf en association au bévacizumab versus Lonsurf en monothérapie
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf en association au bévacizumab versus Lonsurf en monothérapie, ont été évaluées dans une étude internationale de phase III randomisée et en ouvert (SUNLIGHT) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant précédemment été traités avec au maximum deux protocoles de traitement systémique pour la maladie au stade avancé, comprenant une fluoropyrimidine, de l'irinotécan, de l'oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les patients présentant une tumeur de type RAS sauvage. La survie globale (SG) était le critère principal d'efficacité et la survie sans progression (SSP) était le principal critère secondaire d'efficacité.
Au total, 492 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Lonsurf en association au bévacizumab (N = 246) ou Lonsurf en monothérapie (N = 246).
Les patients ont reçu Lonsurf (dose initiale de 35 mg/m²) administré par voie orale, deux fois par jour, aux Jours 1 à 5 et aux Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, seul ou en association au bévacizumab (5 mg/kg) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (aux Jours 1 et 15) de chaque cycle de 4 semaines. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.2). Bévacizumab en monothérapie n'était pas autorisé.
Les caractéristiques basales étaient globalement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (intervalle : 20 à 90), avec 44% ≥ 65 ans et 12% ≥ 75 ans, 52% des patients étaient des hommes et 95% étaient des patients blancs, 46% avaient un indice de performance ECOG de 0 et 54% un indice de performance ECOG de 1. La localisation première de la maladie était le côlon (73%) ou le rectum (27%). Dans l'ensemble, 71 % des patients avaient une tumeur avec la mutation RAS. La durée médiane du traitement a été de 5 mois dans le groupe Lonsurf-Bévacizumab et de 2 mois dans le groupe Lonsurf. Au total, 92 % des patients avaient préalablement reçu deux protocoles de traitement anticancéreux pour un CCR au stade avancé, 5 % en avaient reçu un et 3 % en avaient reçu plus de deux. Tous les patients avaient préalablement reçu de la fluoropyrimidine, de l'irinotécan et de l'oxaliplatine, 72 % avaient préalablement reçu un anticorps monoclonal anti-VEGF et 94 % des patients présentant une tumeur de type RAS sauvage avaient déjà reçu un anticorps monoclonal anti-
EGFR.
Lonsurf en association au bévacizumab a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP par rapport à Lonsurf en monothérapie (voir tableau 8 et figures 3 et 4).
Tableau 8 - Résultats d'efficacité issus de l'étude clinique de Phase III (SUNLIGHT) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique

	Lonsurf + bévacizumab (N=246)	Lonsurf (N=246)
Survie globale
Nombre de décès, N (%)	148 (60.2)	183 (74.4)
SG médiane (mois)^a[IC 95%]^b	10.8 [9.4 ; 11.8]	7.5 [6.3 ; 8.6]
Hazard ratio [IC 95%]	0.61 [0.49 ; 0.77]
P-Value^c	< 0.001 (test unilatéral)
Survie sans progression (par investigateur)
Nombre de progressions ou de décès, N (%)	206 (83.7)	236 (95.9)
SSP médiane (mois)^a[IC 95%] ^b	5.6 [4.5 ; 5.9]	2.4 [2.1 ; 3.2]
Hazard ratio [95% IC]	0.44 [0.36 ; 0.54]
P-Value^c	< 0.001 (test unilatéral)

^aestimations Kaplan-Meier
^bMéthodologie de Brookmeyer et Crowley
^ctest du log-rank stratifié (strates : région, délai depuis le diagnostic de la 1^èremétastase et statut mutationnel RAS)
Figure 3- Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (SUNLIGHT)
Lonsurf+bévacizumab Lonsurf
Hazard ratio pour la mortalité= 0.61 (95% IC, [0.49-0.77]) P<0.001 (test unilatéral)
SG (mois écoulés depuis la randomisation)
Nombre de patients exposés au
risque :
Lonsurf+bévacizumab
Lonsurf
Figure 4 - Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (SUNLIGHT)
Lonsurf+bévacizumab
Lonsurf
Hazard ratio pour la mortalité ou la progression = 0.44 (95% IC [0.36-
0.54])
P<0.001 (test unilatéral)
SSP (mois écoulés depuis la randomisation)
Nombre de patients exposés au
risque :
Lonsurf+bévacizumab
Lonsurf
L'effet bénéfique de Lonsurf sur les critères de SG et de SSP a été observé de façon constante dans toutes les strates de randomisation et dans les sous-groupes prédéfinis, incluant le sexe, l'âge (< 65 ou ≥ 65 ans), la localisation de la tumeur primitive (droite ou gauche), le statut de performance ECOG (0 ou ≥ 1), une résection chirurgicale précédente, le nombre de sites métastatiques (1 à 2 ou ≥ 3), le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR < 3, NLR ≥ 3), le nombre préalable de protocole de traitement anticancéreux (1 ou ≥ 2), le statut BRAF, le statut MSI, le traitement préalable par bévacizumab et ultérieur par régorafénib.
Cancer gastrique métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer gastrique métastatique (incluant l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne) ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement systémique au stade avancé de la maladie, incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, de platine et de taxane ou d'irinotécan, et si appropriée une thérapie ciblée du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), le temps jusqu'à détérioration du score ≥ 2 sur l'échelle de performance ECOG et la qualité de vie. Les évaluations de tumeur, en accord avec le critère RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) étaient réalisées par l'investigateur ou le radiologue sur site, toutes les 8 semaines,
Au total, 507 patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 pour recevoir Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 170) associé aux MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m²/dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était
maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique
4.2).
Sur la population des 507 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 73% des patients étaient des hommes, 70% étaient caucasiens, 16% étaient de type asiatique et <1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l'inclusion. La localisation de la tumeur primaire était l'estomac (71,0%), la jonction gastro-œsophagienne (28,6%) ou les 2 (0,4%). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Presque tous les patients (99,8%) avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, 100% des patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de platine et 90,5% avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de taxane. Environ la moitié des patients (55,4%) avaient préalablement reçu de l'irinotecan, 33.3% avaient préalablement reçu du ramucirumab et 16,6% avaient préalablement reçu une thérapie ciblant HER2. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie.
Une analyse de la SG de l'étude réalisée comme prévu sur 76% (N = 384) des évènements, a démontré un bénéfice statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS avec un hazard ratio (HR) de 0,69 (intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,56 ; 0,85] ; p-values uni et bilatérales respectivement de 0,0003 et 0,0006) correspondant à une réduction du risque de décès de 31% dans le groupe Lonsurf. La SG médiane était de 5,7 mois (IC 95% [4.8, 6.2]) dans le groupe Lonsurf versus 3,6 mois (IC 95% [3.1, 4.1]) dans le groupe placebo, avec un taux de survie à 1 an de respectivement 21,2% et 13,0%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,57 ; IC 95% [0,47 ; 0,70]; p < 0,0001) – (voir tableau 9, figure 5 et figure 6).
Tableau 9 – Résultats d'efficacité issus de l'étude clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique

	Lonsurf + MSS (N=337)	Placebo + MSS (N=170)
Survie globale
Nombre de décès, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
SG médiane (mois)^a[IC 95%]^b	5,7 [4,8 ; 6,2]	3,6 [3,1 ; 4,1]
Hazard ratio [IC 95%]	0,69 [0,56 ; 0,85]
P-Value ^c	0,0003 (test unilatéral) et 0,0006 (test bilatéral)
Survie sans progression
Nombre de progressions ou de décès, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
SSP médiane (mois)^a[IC 95%] ^b	2,0 [1,9 ; 2,3]	1,8 [1,7 ; 1,9]
Hazard ratio [IC95%]	0,57 [0,47 ; 0,70]
P-Value ^c	< 0,0001 (tests unilatéral et bilatéral)

^aestimations Kaplan-Meier
^bMéthodologie de Brookmeyer et Crowley
^ctest du log-rank stratifié (strates : région, statut ECOG à l'inclusion, traitement antérieur par ramucirumab)
Figure 5 – Survie Globale (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Hazard ratio pour la mortalité, 0.69 (IC 95%, [0.56-0.85])
P=0.0003 (unilatéral) ; p =0.0006 (bilatéral)
exposés au risque

Mois écoulés depuis la randomisation

N	Lonsurf ombre de patients

	Placebo

Figure 6 – Survie Sans Progression (courbes de Kaplan-Meier) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique (TAGS)
Lonsurf
Placebo
Hazard ratio pour la mortalité ou la progression, 0.57 (IC 95%, [0.47-
0.70])
P<0.0001 (unilatéral et bilatéral)
Mois écoulés depuis la randomisation
Nombre de patients exposés au risque :
Lonsurf
Placebo
L'effet bénéfique sur les critères de SG et de SSP a été observé de façon constante dans toutes les strates de randomisation et dans la plupart des sous-groupes prédéfinis, incluant le sexe, l'âge (< à 65 ans ou ≥ à 65 ans), l'origine ethnique, le score sur l'échelle de performance ECOG, le traitement antérieur par ramucirumab, le traitement antérieur par irinotecan, le nombre de protocoles de traitement antérieurs (2, 3, ≥4), un antécédent de gastrectomie, la localisation de la tumeur primaire (estomac, jonction gastro-oesophagienne) et le statut HER2.
Le TRG (réponse complète + réponse partielle) n'était pas significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (4,5% versus 2,1%, p = 0,2833) mais le TCM (réponse complète, ou réponse partielle, ou stabilisation de la maladie) était significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (44,1% versus 14,5%, p < 0,0001).
La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG était de 4,3 mois dans le groupe Lonsurf versus 2,3 mois dans le groupe placebo, avec un hazard ratio de 0,69 (IC 95% [0,562 ; 0,854]), p = 0,0005.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lonsurf dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire et du cancer gastrique métastatique réfractaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Sujets âgés
Il n'existe que des données limitées chez des patients traités par Lonsurf âgés de 75 ans et plus :
- 87 patients (10%) dans le pool des données des études TAGS et RECOURSE, parmi lesquels 2 patients étaient âgés de 85 ans et plus. L'efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.
- 58 patients (12 %) étaient âgés de 75 ans et plus, dont 1 patient âgé de 85 ans ou plus dans l'étude SUNLIGHT. L'effet de Lonsurf en association au bévacizumab sur la survie globale était similaire chez les patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans.

Absorption
Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([¹⁴C]-trifluridine), au moins 57 % de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([¹⁴C]-chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% de la dose de chlorhydrate de tipiracil administrée ont été absorbés et 50 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les selles, ce qui suggère que l'absorption gastro-intestinale du chlorhydrate de tipiracil est modérée.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration plasmatique (t_max) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 et 3 heures.
Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle de 28 jours répété toutes les 4 semaines prévoyant l'administration d'une dose de 35 mg/m²,
2 fois / jour sur les 5 premiers jours de chacune des 2 premières semaines, suivis de 2 jours sans traitement, puis 14 jours sans traitement), l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurable (AUC_0-last) de trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après administration de doses répétées (Jour 12 du cycle 1) qu'après administration d'une dose unique (1^erjour du cycle 1). De même, le pic de concentration plasmatique (Cmax) de trifluridine a été environ 2 fois plus élevé.
Cependant, il n'y a pas d'accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l'administration de cycles successifs (Jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m²deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration plasmatique (t_max) de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ
2 heures et 3 heures.
Rôle du chlorhydrate de tipiracil
Une administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²/dose) multiplie par 37 l'AUC_0-lastmoyen de la trifluridine et multiplie par 22 son Cmax, avec une variabilité réduite, comparativement aux chiffres observés lorsque la trifluridine est administrée seule (35 mg/m²/dose).
Effet de la prise alimentaire
Après administration d'une dose unique de 35 mg/m²de Lonsurf à 14 patients porteurs de tumeurs solides ayant préalablement pris un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, l'aire
sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) de la trifluridine n'a pas été modifiée. Cependant les valeurs du C_maxde la trifluridine, du C_maxdu chlorhydrate de tipiracil et de l'AUC du chlorhydrate de tipiracil étaient diminuées d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à l'administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques, Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin des repas du matin et du soir (voir rubrique 4.2).
Distribution
La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques humaines dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine sérique. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd / F) était égal à 21 l pour la trifluridine et à 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.
Biotransformation
La trifluridine est principalement métabolisée en FTY, un composé inactif, par la TPase. La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans les urines sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide. D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine ont également été détectés, mais à des taux faibles ou à l'état de traces dans le plasma et les urines.
Le chlorhydrate de tipiracil n'est pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni lors de la mise en présence d'hépatocytes humains cryoconservés. Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile sont systématiquement les composé et métabolite majoritairement détectés dans le plasma, les urines et les selles.
Élimination
Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les délais moyens nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t_1/2) étaient égaux à 1,4 heure au Jour 1 du cycle 1, et à 2,1 heures au Jour 12 du cycle 1. Pour le chlorhydrate de tipiracil, les t_1/2moyens s'élevaient à 2,1 heures au Jour 1 du cycle 1 et à
2,4 heures au Jour 12 du cycle 1.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m²) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) était égale à 10,5 l/h pour la trifluridine et à 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil. Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué récupérée dans les urines (55% de la dose) avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée. Après administration orale unique de Lonsurf avec du [¹⁴C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.
Linéarité/non-linéarité
Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m²2 fois / jour), l'AUC de la trifluridine calculée entre les temps t₀et le temps correspondant à 10h après l'administration (AUC_0-10) tendait à augmenter de façon plus importante que ce qui était susceptiblement attendu du fait de l'augmentation de la dose elle-même. Cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) et le volume de distribution apparent (Vd / F) de la trifluridine étaient globalement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m². Comme pour les autres paramètres concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Âge, sexe et différence ethnique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
Insuffisance rénale
Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60<CLcr<89 ml/min), et 47 (9 %) avaient une insuffisance rénale modérée
(30 < Clcr < 59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été inclus dans l'étude.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60<CLcr<89 ml/min) était similaire à l'exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLc ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée
(30<Clcr<59 ml/min).
La CLcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL / F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.
Les rapports relatifs moyens des AUC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des AUC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n = 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour la trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1,65 pour le chlorhydrate de tipiracil.
La pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil a été évaluée dans une étude spécifique chez des patients ayant un cancer et présentant une fonction rénale normale (CLcr≥90 mL/min, N=12), une insuffisance rénale légère (60≤CLcr≤89 mL/min, N=12), une insuffisance rénale modérée (30≤CLcr≤59 mL/min, N=11) ou une insuffisance rénale sévère (15≤CLcr≤29 mL/min, N=8). Les patients avec insuffisance rénale sévère ont reçu une dose d'initiation ajustée de 20 mg/m², 2 fois par jour (diminuée à 15 mg/m², 2 fois par jour, en fonction de l'état de santé et de la tolérance du patient). L'effet de l'altération de la fonction rénale après administration répétée a résulté en une augmentation de l'exposition totale à la trifluridine d'un facteur 1.6 et 1.4 chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère respectivement comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ; le C_maxest resté similaire. L'exposition totale au chlorhydrate de tipiracil chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère était, respectivement, 2,3 et 4,1 fois plus importante après administration répétée que chez les patients avec fonction rénale normale ; ceci étant lié à la diminution plus importante de la clairance avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale (patients ayant une clairance de la créatinine [CLcr]<15 ml/min ou pour lesquels des dialyses sont nécessaires) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique dont les phosphatases alcalines (PAL 36-2322 U/l), l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale (0,17-3,20 mg/dl) n'étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil. L'albumine sérique a été identifiée comme facteur affectant la clairance de la trifluridine selon une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l'albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dl, les valeurs correspondantes de clairance plasmatique de la trifluridine variaient de 4,2 à 3,1 L/h.
Dans une étude dédiée, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été évalués chez des patients atteints de cancer présentant une insuffisance hépatique légère ou modéré (respectivement critères groupe B et C du National Cancer Institute (NCI)) et chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Sur la base de données limitée et avec une variabilité considérable,
aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour la pharmacocinétique chez les patients présentant une fonction hépatique normale par rapport aux patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune corrélation n'a été observée pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres de la pharmacocinétique et l'ASAT et/ou la bilirubine totale du sang. Le temps de demi-vie (t_1/2) et le taux d'accumulation de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modéré et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.2).
Gastrectomie
L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population du fait du faible nombre de patients ayant subi une gastrectomie (1% de la population étudiée totale).
Etudes d'interactions in vitro
La trifluridine est un substrat de la TPase, mais n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n'est ni métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain, ni lors de la mise en présence d'hépatocytes humains cryoconservés.
Lors de la réalisation des études menées in vitro, la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le 5-[trifluorométhyl] uracile (ou FTY, un métabolite inactif de la trifluridine) n'ont pas inhibé l'activité des isoformes humaines du cytochrome P450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le FTY ne sont pas à l'origine d'un effet inducteur de l'activité des isoformes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 du cytochrome P450 humain. Ainsi aucune intéraction médicameuteuse liée à des mécanismes d'induction ou d'inhibition du CYP n'est à craindre du fait de l'administration de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil.
L'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'absorption et d'efflux humains a été testé en conditions in vitro (l'effet de la trifluridine a été testé vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP ; celui du chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, ni la trifluridine, ni le chlorhydrate de tipiracil n'ont eu d'effet inhibiteur ou de substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Un effet inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis-à-vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain à l'état stable. Ainsi, une interaction avec d'autres médicaments liée à l'inhibition de l'un de ces deux transporteurs OCT2 et MATE1 par le chlorhydrate de tipiracil est peu probable lors du traitement par Lonsurf aux doses recommandées. Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait cependant être affecté si Lonsurf était administré de façon concomitante à des inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1.
Relations pharmacocinétique/ pharmacodynamique
L'efficacité et la sécurité de Lonsurf dans le cancer colorectal métastatique ont été comparées entre deux groupes de patients soumis à des expositions différentes, en termes d'AUC de la trifluridine : le groupe à forte exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d'AUC supérieure à la médiane relevée dans la population totale et le groupe à faible exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d'AUC de la trifluridine inférieure ou égale à la valeur médiane relevée dans la population totale. Les résultats sur le critère de la SG sont apparus plus favorables dans le groupe soumis à une forte exposition : SG médiane égale à 9,3 mois versus 8,1 mois pour le groupe soumis à une faible exposition. Les résultats ont cependant été meilleurs, et ce tout au long de la période de suivi, pour les deux groupes exposés à la trifluridine comparativement aux résultats relevés dans le groupe placebo. L'incidence des neutropénies de Grade ≥ 3 était plus importante au sein du groupe de patients
fortement exposés à la trifluridine (47,8%) comparativement au groupe de patients faiblement exposés
(30,4%).

Toxicité à doses répétées
L'évaluation toxicologique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a été réalisée chez des rats, des chiens et des singes. Les systèmes lymphatique et hématopoïétique ainsi que le tractus gastro-intestinal ont été identifiés comme étant des organes cibles. Tous les effets, notamment leucopénie, anémie, hypoplasie de la moelle osseuse, modifications atrophiques dans les tissus lymphatiques et hématopoïétiques ainsi que toxicité au niveau du tractus gastro-intestinal ont été réversibles dans les 9 semaines après l'arrêt du traitement.
Blanchiment, fracture et malocclusion ont été observés sur les dents de rats traités avec l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil. Un effet sur la croissance des dents ne peut pas être exclu chez l'Homme, mais cet effet n'a pas été retrouvé chez les jeunes singes adultes, et peut donc être spécifique aux rongeurs.
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude à long terme n'a évalué le potentiel carcinogène de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil chez les animaux. La trifluridine s'est révélée génotoxique lors d'un test de mutation réverse effectué chez les bactéries, lors d'un test d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères en culture, et lors d'un test sur micronoyaux de cellules de souris. Par conséquent, Lonsurf doit être considéré comme potentiellement cancérigène.
Diminution de la fertilité
Les résultats obtenus chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée (voir rubrique 4.6). Il a été mis en évidence, lors de tests menés sur des rates gravides, que Lonsurf pouvait être à l'origine d'une létalité embryo-foetale et d'une toxicité fœtale lorsqu'il était administré à des niveaux inférieurs à l'exposition utilisée en clinique. Aucune étude péri / postnatale de toxicité sur le développement n'a été effectué.

Source : EMA

Effets indésirables

anémie
diarrhée
diminution de l'appétit
fatigue
leucopénie
nausée
neutropénie
thrombopénie
vomissement

acné
altération de l'état général
altération de la vidange gastrique
angor
anxiété
arthralgie
arythmie
ascite
atteinte parodontale
augmentation de l'INR
augmentation de l'urémie
augmentation de la créatininémie
augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
augmentation de la protéine C-réactive
bouffée congestive
candidose
cataracte
choc septique
cholangite
colite
conjonctivite
contraction musculaire involontaire
cystite non infectieuse
céphalée
dilatation biliaire
diminution de l'acuité visuelle
diminution de l'hématocrite
diminution des monocytes
diminution du taux de protéines totales
diplopie
distension abdominale
douleur
douleur aux extrémités
douleur cancéreuse
douleur musculosquelettique
douleur oropharyngée
douleur osseuse
dysesthésie
dyspepsie
dysphonie
déshydratation
effort de vomissement haut-le-coeur
embolie
embolie pulmonaire
entérite
entérocolite hémorragique
exfoliation cutanée
faiblesse musculaire
flatulence
gastrite
gingivite
glossite
gonflement articulaire
goutte
granulocytopénie
grippe
gêne auditive
halitose
hyperesthésie
hyperglycémie
hyperhidrose
hyperkaliémie
hypernatrémie
hypertension
hypocalcémie
hypoesthésie
hypokaliémie
hyponatrémie
hypophosphatémie
hypotension
hématurie
hémorragie gastro-intestinale
hépatotoxicité
iléus
infection bactérienne
infection des voies aériennes supérieures
infection pulmonaire
infection urinaire
inflammation anale
insomnie
insuffisance rénale
leucocytose
leucocyturie
léthargie
monocytose
myalgie
neurotoxicité
onychopathie
palpitation
pancréatite
pancytopénie
paresthésie
phlyctène
photosensibilité
pied d'athlète
polype buccal
proctalgie
prolongation de l'intervalle QT
reflux gastro-œsophagien
rhinorrhée
saignement gingival
sensation d'inconfort
sensation de brûlure
sensation de modification de la température corporelle
sepsis neutropénique
subileus
syncope
sécheresse cutanée
sécheresse oculaire
temps partiel de thromboplastine prolongé
toux
trouble dentaire
trouble menstruel
trouble mictionnel
ulcération buccale
urticaire
vertige
vision floue
zona
épanchement pleural
épistaxis
érythrocytopénie
érythème
étourdissement
œsophagite

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

LONSURF 15 mg / 6,14 mg, comprimé pelliculé
Commercialisé

Source : BDPM

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Tipiracil (chlorhydrate) 6,14 mg + trifluridine 15 mg comprimé

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