Tiotropium (bromure) 2,5 µg/dose solution à inhaler

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques, code ATC : R03B B04.

Mécanisme d'action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Anticholinergique de type ammonium quaternaire, le bromure de tiotropium exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.

Effets pharmacodynamiques

La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport aux récepteurs de type M2. La forte activité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivité topique de l'administration par inhalation se traduisent sur le plan clinique par une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteints de BPCO et d'asthme.

Efficacité et sécurité clinique dans le traitement de la BPCO

Le programme de développement clinique de phase III de SPIRIVA RESPIMAT a été composé de plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients présentant une BPCO (1 038 recevant la dose de 5 µg de tiotropium). Le développement sur un an a été composé de deux essais contrôlés contre placebo. Les 2 études de 12 semaines étaient toutes 2 menées comparativement à un groupe contrôle placebo et un groupe de traitement actif (ipratropium). L'ensemble des 6 études a comporté des mesures de la fonction pulmonaire. De plus, les deux études d'un an ont inclus les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie liée à l'état de santé et la survenue des exacerbations.

Etudes contrôlées contre placebo

Fonction pulmonaire

Le tiotropium solution à inhaler, administré une fois par jour, a apporté des améliorations significatives de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde et capacité vitale forcée) dans un délai de 30 minutes suivant la première dose, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS à 30 minutes : 0,113 litres ; intervalle de confiance IC à 95% : 0,102 à 0,125 litres, p< 0,0001). A l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litres ; IC95% : 0,106 à 0,138 litres,

p< 0,0001). L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.

SPIRIVA RESPIMAT a significativement amélioré, comparativement au placebo, le débit expiratoire de pointe (DEP) du matin et du soir, mesuré quotidiennement par les patients, (amélioration moyenne du DEP le matin : 22 l/min ; IC95% : 18 à 55 l/min, p< 0,0001 ; le soir 26 l/min ; IC95% : 23 à 30 l/min, p<0,0001). L'utilisation de SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC95% : 0,51 à 0,81 prise par jour, p < 0,0001).

L'effet bronchodilatateur de SPIRIVA RESPIMAT s'est maintenu pendant une période d'administration d'un an sans signe d'induction d'une tolérance.

Dyspnée, qualité de vie, exacerbations de BPCO au cours d'études d'une durée d'un an

Dyspnée

SPIRIVA RESPIMAT a amélioré de façon significative la dyspnée (évaluée par l'index de dyspnée de transition) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités ; IC95% : 0,73 à 1,38 unités, p<0,0001). Cette amélioration s'est maintenue pendant toute la période de traitement.

Qualité de vie

L'amélioration du score total moyen de la qualité de vie évalué par les patients eux-mêmes au moyen du questionnaire respiratoire de St George (SGRQ) obtenue avec SPIRIVA RESPIMAT à la fin des deux études d'un an a été de 3,5 unités par rapport au placebo (IC95% : 2,1 à 4,9, p<0,0001). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.

Exacerbations de BPCO

Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, conduites en double aveugle, contre placebo, le traitement par SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies de la façon suivante : « association d'au moins deux événements ou symptômes respiratoires persistants pendant 3 jours ou plus et ayant conduit à un changement de traitement (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire) ».

Le traitement par SPIRIVA RESPIMAT a entraîné une réduction du risque d'hospitalisations en relation avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude sur les exacerbations dont la puissance a été considérée comme appropriée). L'analyse regroupant les données de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire portant sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des ß-mimétiques d'action prolongée, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en ß-mimétiques d'action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les ß-mimétiques d'action prolongée étaient autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.

Tableau 1 : Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère :

<table> <tbody><tr> <td> Etude (NSpiriva, Nplacebo) </td> <td> Critère </td> <td> SPIRIVA RESPIMAT </td> <td> Placebo </td> <td> % de réduction du risque (IC à 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Analyse combinée des études de phase III d'un an </td> <td> Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO </td> <td> 160 </td> <td> 86 </td> <td> 29 (16 à 40) </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> (670, 653) </td> <td> Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année </td> <td> 0,78 </td> <td> 1,00 </td> <td> 22 (8 à 33) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation </td> <td> </td> <td> </td> <td> 25 (-16 à 51) </td> <td> 0,20 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année </td> <td> 0,09 </td> <td> 0,11 </td> <td> 20 (-4 à 38) </td> <td> 0,096 </td> </tr> <tr> <td> Etude sur les exacerbations de phase III b d'un an </td> <td> Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO </td> <td> 169 </td> <td> 119 </td> <td> 31 (23 à 37) </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> (1939, 1953) </td> <td> Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année </td> <td> 0,69 </td> <td> 0,87 </td> <td> 21 (13 à 28) </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation </td> <td> </td> <td> </td> <td> 27 (10 à 41) </td> <td> 0,003 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Incidence moyenne des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année </td> <td> 0,12 </td> <td> 0,15 </td> <td> 19 (7 à 30) </td> <td> 0,004 </td> </tr> </tbody></table>

Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25 % des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO /hospitalisation pour exacerbation de BPCO. Dans l'étude A, 25 % des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25 % des patients traités par SPIRIVA RESPIMAT ont présenté une exacerbation au jour 173

(p = 0,09). Dans l'étude B, 25 % des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25 % des patients traités par SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgrammes/dose, solution à inhaler ont présenté une exacerbation au jour 149 (p< 0, 0001).

Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - rapport des taux).

Le regroupement pour l'analyse des données était prévu initialement. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des 2 études d'un an.

Etude à long terme du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme menée à grande échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée, incluant une période d'observation de 3 ans, a comparé l'efficacité et la sécurité de SPIRIVA RESPIMAT et de SPIRIVA HANDIHALER (5711 patients recevant SPIRIVA RESPIMAT ; 5694 patients recevant SPIRIVA HANDIHALER). Les critères principaux d'évaluation ont été le délai de survenue de la première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décès toutes causes confondues et dans un sous-groupe (906 patients), le VEMS résiduel (pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquement similaire au cours de l'étude entre SPIRIVA RESPIMAT et SPIRIVA HANDIHALER (risque relatif (SPIRIVA RESPIMAT/SPIRIVA HANDIHALER) de 0,98 avec un IC à 95% : 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation a été de 756 jours pour SPIRIVA RESPIMAT et de 719 jours pour SPIRIVA HANDIHALER.

L'effet bronchodilatateur de SPIRIVA RESPIMAT a été maintenu pendant 120 semaines, et a été similaire à celui du SPIRIVA HANDIHALER. La différence moyenne du VEMS résiduel pour SPIRIVA RESPIMAT versus SPIRIVA HANDIHALER a été de -0,010 litres (IC à 95% : -0,038 à 0,018 L).

Dans l'étude clinique TIOSPIR conduite après la mise sur le marché et comparant SPIRIVA RESPIMAT et SPIRIVA HANDIHALER, la mortalité toutes causes confondues (incluant le suivi de la survie) a été similaire (risque relatif SPIRIVA RESPIMAT/SPIRIVA HANDIHALER de 0,96 avec un IC à 95% : 0,84 à 1,09). L'exposition au traitement a été respectivement de 13 135 et de 13 050 patients-années.

Dans les études contrôlées contre placebo mesurant la survie jusqu'à la fin de la période prévue de traitement, le taux de mortalité toutes causes confondues était augmenté dans les groupes traités SPIRIVA RESPIMAT comparativement aux groupes placebo (risque relatif de 1,33 avec un IC à 95% : 0,93 à 1,92), avec une exposition des patients au traitement par SPIRIVA RESPIMAT de 2574 patients-année. L'augmentation de la mortalité a été observée chez des patients ayant des troubles du rythme cardiaque connus. Une diminution de 13% du risque de décès a été observée dans le groupe traité par SPIRIVA HANDIHALER (risque relatif tiotropium/placebo incluant le suivi de la survie: 0,87 avec un IC à 95% : 0,76 à 0,99). L'exposition au traitement par SPIRIVA HANDIHALER a été de 10 927 patients-années. Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation du risque de la mortalité dans le sous-groupe de patients présentant des troubles du rythme cardiaque connus ni dans l'étude ayant comparé SPIRIVA HANDIHALER au placebo, ni dans l'étude TIOSPIR ayant comparé SPIRIVA RESPIMAT et SPIRIVA HANDIHALER.

Efficacité et sécurité clinique dans le traitement de l'asthme

Les études de phase III conduites chez les adultes dans l'asthme persistant consistent en deux études d'un an randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez un total de 907 patients asthmatiques (dont 453 traités par SPIRIVA RESPIMAT) traités par l'association d'un corticostéroïde inhalé (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et d'un bronchodilatateur de longue durée d'action. Les critères de jugement principaux incluaient la mesure de la fonction pulmonaire et les exacerbations sévères.

Études PrimoTinA dans l'asthme

Les deux études cliniques d'un an incluant des patients asthmatiques symptomatiques malgré un traitement continu par au moins l'association d'un CSI (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et d'un LABA, ont mis en évidence une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire dans les groupes de patients où était ajouté un traitement par SPIRIVA RESPIMAT comparativement à l'ajout d'un placebo.

À la semaine 24, les améliorations moyennes des valeurs du VEMS au pic et résiduelle ont été respectivement de 0,110 litre (IC à 95 % : 0,063 à 0,158 litre ; p < 0,0001) et de 0,093 litre (IC à 95 % : 0,050 à 0,137 litre ; p < 0,0001). L'amélioration de la fonction pulmonaire par rapport au placebo a été maintenue pendant 24 heures.

Dans les études PrimoTinA dans l'asthme, le risque d'exacerbations sévères de l'asthme était réduit de 21% dans le groupe de patients symptomatiques traités par CSI, LABA et tiotropium (N = 453) comparativement au groupe de patients traités par CSI, LABA et placebo (N = 454). La réduction du nombre moyen d'exacerbations sévères de l'asthme par patient-année a été de 20%.

Une réduction de 31% du risque de détérioration de l'asthme et une réduction de 24% du nombre moyen de détérioration de l'asthme par patient-année étaient également observées (voir Tableau 2).

Tableau 2 : Exacerbations chez les patients symptomatiques traités par une association de CSI (≥ 800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et de LABA (études PrimoTinA dans l'asthme)

<table> <tbody><tr> <td> Étude </td> <td> Critère </td> <td> SPIRIVA RESPIMAT, en complément d'un traitement par au moins un CSI/LABA (N = 453) </td> <td> Placebo, en complément d'un traitement par au moins un CSI/LABA (N = 454) </td> <td> % de réduction du risque (IC à 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Analyse groupée des 2 études de phase III d'un an </td> <td> Nombre de jours avant la 1 exacerbation sévère de l'asthme </td> <td> 282 </td> <td> 226 </td> <td> 21 (0 - 38) </td> <td> 0,0343 </td> </tr> <tr> <td> Nombre moyen d'exacerbations sévères de l'asthme par patient-année </td> <td> 0,530 </td> <td> 0,663 </td> <td> 20 (0 - 36) </td> <td> 0,0458 </td> </tr> <tr> <td> Nombre de jours avant la 1 aggravation de l'asthme </td> <td> 315 </td> <td> 181 </td> <td> 31 (18 - 42) </td> <td> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Nombre moyen d'aggravations de l'asthme par patient-année </td> <td> 2,145 </td> <td> 2,835 </td> <td> 24 (9 - 37) </td> <td> 0,0031 </td> </tr> </tbody></table>

≥800µg de budésonide/jour ou équivalent

Risque relatif, intervalle de confiance et valeur de p obtenus à partir d'un modèle aléatoire proportionnel de Cox avec uniquement le traitement comme effet. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

Délai avant le premier événement : nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25 % / 50 % des patients présentent au moins une exacerbation sévère de l'asthme/aggravation de l'asthme.

Le risque relatif a été obtenu par une régression de Poisson pondérée par un exposant logarithmique (en année). La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).

Population pédiatrique

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Asthme

Toutes les études de phase III conduites dans la population pédiatrique (1-17 ans) dans l'asthme persistant étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo. Tous les patients recevaient un des traitements de fond incluant un CSI.

Asthme sévère

Adolescents (12-17 ans)

Dans l'étude PensieTinA de 12 semaines conduite dans l'asthme, un total de 392 patients (130 recevant SPIRIVA RESPIMAT) symptomatiques sous une forte dose de CSI avec un traitement de contrôle ou une dose moyenne de CSI avec deux traitements de contrôle ont été inclus.

Pour les patients âgés de 12 à 17 ans, une forte dose de CSI a été définie comme une dose > 800‑1600 μg de budésonide/jour ou équivalent ; une dose moyenne comme une dose de 400‑800 μg de budésonide/jour ou équivalent. De plus, les patients âgés de 12 à 14 ans pouvaient recevoir une dose de CSI > 400 μg de budésonide/jour ou équivalent et au minimum un traitement de contrôle ou une dose de CSI ≥ 200 µg de budésonide/jour ou équivalent et au minimum deux traitements de contrôle.

Dans cette étude, SPIRIVA RESPIMAT a montré des améliorations de la fonction pulmonaire par rapport au placebo quand il était utilisé en traitement d'appoint au traitement de fond, cependant, les différences sur le VEMS au pic et résiduel n'étaient pas statistiquement significatives.

· A la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS au pic et résiduel étaient respectivement de 0,090 litres (IC 95% : -0,019 à 0,198 litres, p=0,1039) et 0,054 litres (IC 95% : -0,061 à 0,168 litres, p=0,3605).

· A la semaine 12, SPIRIVA RESPIMAT a significativement amélioré le DEP du matin et du soir (matin 17,4 L/min ; IC 95% : 5,1 à 29,6 L/min ; soir 17,6 L/min ; IC 95% : 5.9 à 29,6 L/min).

Enfants (6-11 ans)

Dans l'étude VivaTinA de 12 semaines conduite dans l'asthme, un total de 400 patients (130 recevant SPIRIVA RESPIMAT) symptomatiques sous une forte dose de CSI avec un traitement de contrôle ou une dose moyenne de CSI avec deux traitements de contrôle ont été inclus. Une forte dose de CSI a été définie comme une dose > 400 μg de budésonide/jour ou équivalent, une dose moyenne comme une dose de 200‑400 μg de budésonide/jour ou équivalent.

Dans cette étude, SPIRIVA RESPIMAT a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo quand il était utilisé en traitement d'appoint au traitement de fond,

· A la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS au pic et résiduel étaient respectivement de 0,139 litres (IC 95% : 0,075 à 0,203 litres, p < 0,0001) et 0,087 litres (IC 95% : 0,019 à 0,154 litres, p=0,0117).

Asthme modéré

Adolescents (12-17 ans)

Dans l'étude RubaTinA d'un an conduite dans l'asthme sur un total de 397 patients (134 recevant SPIRIVA RESPIMAT) symptomatiques sous une dose moyenne de CSI (200‑800 μg de budésonide/jour ou équivalent pour les patients âgés de 12 à 14 ans ou 400‑800 μg de budésonide/jour ou équivalent pour les patients âgés de 15 à 17 ans), SPIRIVA RESPIMAT a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo quand il était utilisé en traitement d'appoint au traitement de fond,

Enfants (6-11 ans)

Dans l'étude CanoTinA d'un an conduite dans l'asthme sur un total de 401 patients (135 recevant SPIRIVA RESPIMAT) symptomatiques sous une dose moyenne de CSI (200‑400 μg de budésonide/jour ou équivalent), SPIRIVA RESPIMAT a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo quand il était utilisé en traitement d'appoint au traitement de fond.

Enfants (1-5 ans)

Une étude clinique de phase II/III de 12 semaines randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo (NinoTinA dans l'asthme) a été menée sur un total de 101 enfants asthmatiques (31 recevant SPIRIVA RESPIMAT) avec des traitements de fond qui incluaient un CSI. Une chambre de retenue valvée Aerochamber Plus Flow-Vu munie d'un masque a été utilisée pour administrer le médicament à l'essai chez 98 patients.

L'objectif principal de l'essai était la sécurité ; les évaluations de l'efficacité étaient exploratoires.

Le nombre et le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables quel que soit le lien de causalité sont présentés dans le tableau 3. Le nombre d'effets indésirables à type d'asthme a été inférieur pour SPIRIVA RESPIMAT comparé au placebo. Les évaluations exploratoires de l'efficacité n'ont pas montré de différences entre SPIRIVA RESPIMAT et le placebo.

Tableau 3 : Fréquence des effets indésirables rapportés chez ≥ 5 patients dans l'étude Nino-TinA dans l'asthme (enfants âgés de 1 à 5 ans)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo N (%) </td> <td> SPIRIVA RESPIMAT N (%) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients </td> <td> 34 (100,0) </td> <td> 31 (100,0) </td> </tr> <tr> <td> Patients présentant un effet indésirable </td> <td> 25 (73,5) </td> <td> 18 (58,1) </td> </tr> <tr> <td> Rhinopharyngite </td> <td> 5 (14,7) </td> <td> 2 (6,5) </td> </tr> <tr> <td> Infection des voies respiratoires supérieures </td> <td> 1 (2,9) </td> <td> 5 (16,1) </td> </tr> <tr> <td> Asthme\* </td> <td> 10 (29,4) </td> <td> 2 (6,5) </td> </tr> <tr> <td> Pyrexie </td> <td> 6 (17,6) </td> <td> 3 (9,7) </td> </tr> </tbody></table>

* « Asthme » est le terme préférentiel de MedDRA. Les termes MedDRA de bas niveau étaient « Asthme aggravé » ou « Exacerbation de l'asthme ».

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans le sous-groupe des patients pédiatriques âgés de moins de 1 an (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Efficacité et sécurité clinique dans le traitement de la mucoviscidose

Le programme de développement clinique dans la mucoviscidose incluait 3 études multicentriques chez 959 patients âgés de 5 mois et plus. Les patients âgés de moins de 5 ans utilisaient une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus) munie d'un masque et étaient inclus uniquement pour une évaluation de la sécurité. Les deux études pivots (une étude de phase II de recherche de dose et une étude de phase III) comparaient les effets de SPIRIVA RESPIMAT (tiotropium 5 µg : 469 patients) par rapport au placebo (315 patients) sur la fonction pulmonaire (VEMS exprimé en pourcentage des valeurs prédites ASC0-4h (Aire Sous la Courbe), et VEMS résiduel) pendant la période de 12 semaines, randomisée, en double aveugle ; l'étude de phase III incluait de plus une phase d'extension en ouvert d'étude à long terme pouvant aller jusqu'à 12 mois. Dans ces études, tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques, étaient autorisés comme traitement concomitant, notamment les béta-2 agonistes à longue durée d'action, les mucolytiques et les antibiotiques.

Les effets sur la fonction pulmonaire sont présentés dans le tableau 4. Aucune amélioration significative des symptômes et de l'état de santé (évaluation des exacerbations à l'aide du RSSQ (questionnaire sur les symptômes respiratoires et systémiques) et de la qualité de vie à l'aide du questionnaire de qualité de vie dans la mucoviscidose (CFQ, Cystic Fibrosis Questionnaire)) n'a été observée.

Tableau 4 : Valeurs absolues des différences moyennes des variations après 12 semaines par rapport à la valeur initiale, ajustée en fonction du placebo.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Phase II </td> <td colspan="4"> Phase III </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2" rowspan="2"> Population globale (NSpiriva = 176, Nplacebo = 168) </td> <td colspan="2" rowspan="2"> Population globale (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147) </td> <td> Age ≤ 11 ans </td> <td> Age ≥ 12 ans </td> </tr> <tr> <td> (NSpiriva = 95, Nplacebo = 47) </td> <td> (NSpiriva = 198, Nplacebo = 100) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> moyenne (IC95%) </td> <td> Valeur de p </td> <td> moyenne (IC95%) </td> <td> Valeur de p </td> <td> moyenne (IC95%) </td> <td> moyenne (IC95%) </td> </tr> <tr> <td> VEMS ASC0-4h (% de la valeur théorique) Valeur absolue de la variation </td> <td> 3,39 (1,67; 5,12) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> 1,64 (-0,27 ; 3,55) </td> <td> 0,092 </td> <td> -0,63 (-4,58 ; 3,32) </td> <td> 2,58 (0,50 ; 4,65) </td> </tr> <tr> <td> VEMS ASC0-4h (litres) Valeur absolue de la variation </td> <td> 0,09 (0,05; 0,14) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> 0,07 (0,02; 0,12) </td> <td> 0,010 </td> <td> 0,01 (-0,07 ; 0,08) </td> <td> 0,10 (0,03 ; 0,17) </td> </tr> <tr> <td> VEMS résiduel (% de la valeur théorique) Valeur absolue de la variation </td> <td> 2,22 (0,38; 4,06) </td> <td> 0,018 </td> <td> 1,40 -0,50; 3,30 </td> <td> 0,150 </td> <td> -1,24 (-5,20 ; - 271) </td> <td> 2,56 (0,49 ; 4,62) </td> </tr> <tr> <td> VEMS résiduel (litres) Valeur absolue de la variation </td> <td> 0,06 (0,01; 0,11) </td> <td> 0,028 </td> <td> 0,07 (0,02; 0,12) </td> <td> 0,012 </td> <td> -0,01 (-0,08; 0,06) </td> <td> 0,10 (0,03; 0,17) </td> </tr> </tbody></table>

Critères d'évaluation principaux

Tous les effets indésirables liés au médicament observés dans les études dans la mucoviscidose sont des effets indésirables connus du tiotropium (voir rubrique 4.8). Les événements indésirables considérés comme liés au médicament les plus fréquemment observés pendant les 12 semaines de traitement en double aveugle étaient la toux (4,1%) et la sécheresse buccale (2,8%).

Le nombre et le pourcentage de patients ayant rapporté des événements indésirables (EI) à prendre en considération spécifiquement dans la mucoviscidose quel que soit le lien de causalité sont présentés dans le tableau 5. Les signes et symptômes considérés comme des manifestations de la mucoviscidose ont augmenté en nombre avec le tiotropium, en particulier chez les patients ≤ 11 ans, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative.

Tableau 5 : Pourcentage de patients avec des effets indésirables à prendre en compte spécifiquement dans la mucoviscidose quel que soit le lien de causalité, par groupes d'âge, durant les 12 semaines de traitement (Phase II et Phase III regroupées)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Age ≤11 ans </td> <td colspan="2"> Age ≥12 ans </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Nplacebo=96 </td> <td> NSpiriva=158 </td> <td> Nplacebo=215 </td> <td> NSpiriva=307 </td> </tr> <tr> <td> Douleur abdominale </td> <td> 7,3 </td> <td> 7,0 </td> <td> 5,1 </td> <td> 6,2 </td> </tr> <tr> <td> Constipation </td> <td> 1,0 </td> <td> 1,9 </td> <td> 2,3 </td> <td> 2,6 </td> </tr> <tr> <td> Syndrome d'occlusion distale de l'intestin </td> <td> 0,0 </td> <td> 0,0 </td> <td> 1,4 </td> <td> 1,3 </td> </tr> <tr> <td> Infections de l'appareil respiratoire </td> <td> 34,4 </td> <td> 36,7 </td> <td> 28,4 </td> <td> 28,3 </td> </tr> <tr> <td> Augmentation des expectorations </td> <td> 1,0 </td> <td> 5,1 </td> <td> 5,6 </td> <td> 6,2 </td> </tr> <tr> <td> Exacerbations </td> <td> 10,4 </td> <td> 14,6 </td> <td> 18,6 </td> <td> 17,9 </td> </tr> </tbody></table>

"Syndrome d'occlusion distale de l'intestin" et "Augmentation des expectorations" sont des termes préférentiels de MedDRA. "Infections de l'appareil respiratoire" est le groupe de terme de haut niveau de MedDRA. "Douleur abdominale", "Constipation" et "Exacerbations" sont un ensemble de termes préférentiels de MedDRA.

Trente quatre (10,9%) des patients randomisés dans le groupe placebo et 56 (12,0%) des patients randomisés dans le groupe SPIRIVA RESPIMAT ont présenté un événement indésirable grave.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SPIRIVA RESPIMAT dans le sous-groupe de la population pédiatrique de moins de 1 an.