Ticagrélor 90 mg comprimé orodispersible

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire autres que l'héparine
Code ATC : B01AC24
Mécanisme d'action
Brilique contient du ticagrélor, appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), antagoniste oral, directement actif, qui grâce à une liaison sélective et réversible au récepteur P2Y₁₂, empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires dépendantes du P2Y₁₂ et induites par l'ADP. Le ticagrélor n'empêche pas la liaison de l'ADP, mais lorsqu'il est lié au récepteur P2Y₁₂, il empêche la transduction du signal induit par l'ADP. Les plaquettes participant à l'initiation et/ou à l'évolution des complications thrombotiques de la maladie athérosclérotique, l'inhibition de la fonction plaquettaire est associée à une réduction du risque d'évènements cardiovasculaires tels que décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
Le ticagrélor augmente également les niveaux d'adénosine endogène locale en inhibant le transporteur équilibrant de type 1 de nucléosides (ENT-1).
Le ticagrélor a démontré une augmentation des effets suivants induits par l'adénosine, chez des sujets sains et chez des patients présentant un SCA : vasodilatation (mesurée par le débit sanguin coronaire qui augmente chez les volontaires sains et les patients atteints de SCA ; maux de tête), inhibition de la fonction plaquettaire (dans le sang humain in vitro) et dyspnée. Cependant, un lien entre les augmentations observées de l'adénosine et les résultats cliniques (par exemple : morbidité – mortalité) n'a pas été clairement établi.
Effets pharmacodynamiques
Apparition de l'effet
Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrélor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP), qui est d'environ 41 %, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrélor. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire maximale est de 89 %, 2 à 4 heures après l'administration du traitement et se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire finale est supérieure à 70 % 2 heures après l'administration du traitement chez 90 % des patients.
Disparition de l'effet
Si un pontage aorto-coronaire est prévu, le risque de saignement avec le ticagrélor est augmenté comparativement au clopidogrel quand il est arrêté moins de 96 heures avant l'intervention.
Données de substitution
La substitution du clopidogrel 75 mg par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4 %, et la substitution du ticagrélor par le clopidogrel entraine une diminution absolue de l'IAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrélor sans interruption de l'effet antiplaquettaire (voir rubrique 4.2).
Efficacité et sécurité clinique
Les données cliniques relatives à l'efficacité et à la sécurité clinique du ticagrélor proviennent de deux essais de phase 3 :
 L'étude PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), qui a comparé le ticagrélor au clopidogrel, tous deux administrés en association à l'AAS et d'autres traitements standards.
 L'étude PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients), qui a comparé le ticagrélor en association à l'AAS en monothérapie.
Etude PLATO (Syndromes coronaires aigus)
L'étude PLATO a inclus 18 624 patients ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par PAC.
Efficacité clinique
Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrélor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire [CV], d'infarctus du myocarde [IdM] ou d'accident vasculaire cérébral, avec une différence liée à une réduction des décès CV et des IdM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrélor.
Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6 % et une réduction du risque relatif [RRR] de 12 % à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9 % et un RRR de 16 % à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par le ticagrélor 90 mg administré deux fois par jour pendant 12 mois (voir rubrique 4.2). Traiter 54 patients avec syndrome coronaire aigu par le ticagrélor à la place du clopidogrel évitera 1 évènement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir la Figure 1 et le Tableau 4).
L'effet du traitement par le ticagrélor par rapport au clopidogrel apparait de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids ; sexe ; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation ; traitements concomitants incluant les héparines, les anti GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir rubrique 4.5) ; diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable) ; et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou médicale).
Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions ; le hazard ratio (HR) du critère principal d'évaluation est en faveur du ticagrélor dans le reste du monde sauf en Amérique du Nord, région ou près de 10 % des patients de l'étude avaient été inclus, où il est en faveur du clopidogrel (p interaction =0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS : une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrélor en augmentant les doses d'AAS. Les doses chroniques journalières d'AAS pour accompagner le ticagrélor doivent être de 75-150 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La Figure 1 présente l'estimation du risque de première apparition d'un des événements du critère primaire composite.
Figure 1 – Temps écoulé avant la première survenue d'un décès d'origine CV, d'un IM ou d'un
AVC (PLATO)
Jours depuis la randomisation
N à risque
T 9333 8628 8460 8219 6743 5161 4147
C 9291 8521 8362 8124 6650 5096 4074
Le ticagrélor a diminué la survenue du critère principal composite d'évaluation comparativement au clopidogrel dans la population Angor instable/NSTEMI et STEMI (Tableau 4). Par conséquent, Brilique 90 mg administré deux fois par jour en association avec de faibles doses d'AAS peut être utilisé chez les patients présentant un SCA (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) ;y compris chez les patients traités médicalement et chez ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
Tableau 4 –Analyse du critère principal et des critères secondaires (PLATO)

	Patients avec événements en pourcentage
	Ticagrélor 90 mg deux fois par jour N=9333	Clopidogrel 75 mg deux fois par jour N=9291	RRAa (%/an)	RRRa(%) (95 % CI)	Valeur p
Critère composite de décès CV, IdM (sauf IdM silencieux) ou AVC	9,3	10,9	1,9	16 (8-23)	0,0003
Traitement interventionnel planifié	8,5	10,0	1,7	16 (6-25)	0,0025
Traitement médical planifié	11,3	13,2	2,3	15 (0,3-27)	0,0444d
Décès CV	3,8	4,8	1,1	21 (9-31)	0,0013
IdM (sauf IdM silencieux)b	5,4	6,4	1,1	16 (5-25)	0,0045
AVC	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52 – 9)	0,2249
Mortalité toutes causes, IdM (sauf IdM silencieux) ou AVC	9,7	11,5	2,1	16 (8-23)	0,0001
Décès CV, Total IdM, AVC, IRG, IR, AIT ou Autres EATc	13,8	15,7	2,1	12 (5-19)	0,0006
Mortalité toutes causes	4,3	5,4	1,4	22 (11-31)	0,0003d
Thrombose de stent confirmée	1,2	1,7	0,6	32 (8-49)	0,0123d

a : RRA = Réduction du Risque Absolu ; RRR= Réduction du Risque Relatif = (1- Hazard Ratio) x 100%. Les valeurs avec une diminution relative négative du risque indiquent une augmentation relative du risque
b : à l'exclusion des IdM silencieux
c : IRG = Ischémie Récurrente grave, IR = Ischémie Récurrente, AIT = Accident Ischémique Transitoire, EAT = Evénement Athéro-Thrombotique. IdM Total inclut les IdM silencieux avec une date d'événement égale à la date de découverte.
d : valeur nominale de p ; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives selon une analyse hiérarchisée prédéfinie.
Sous-étude génétique de PLATO
Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrélor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre le ticagrélor et le clopidogrel et ce quel que soit le génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrélor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
Critère composite d'efficacité et de tolérance
Un critère composite d'efficacité et de tolérance (décès CV, IdM, AVC ou saignements « Total Majeurs » selon la définition PLATO) indique le bénéfice clinique du ticagrélor comparativement au clopidogrel (RAR 1,4 %, RRR 8 %, HR 0,92 ; p=0,0257) pendant une période de 12 mois après les syndromes coronaires aigus.
Sécurité clinique
Sous-étude Holter :
Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3000 patients, dont environ 2000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronaire aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses
ventriculaires ≥ 3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrélor (6,0 %) que sous clopidogrel (3,5 %) pendant la phase aiguë, et atteignait
respectivement 2,2 % et 1,6 % à un mois (voir rubrique 4.4). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronaire aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrélor ayant des antécédents d'ICC (9,2 % versus 5,4 % des patients sans antécédent d'ICC ; pour les patients sous clopidogrel, 4,0 % de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6 % de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois : 2,0 %
versus 2,1 % pour les patients sous ticagrélor respectivement avec et sans antécédents de ICC et 3,8 % versus 1,4 % sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique indésirable associée à ce déséquilibre (y compris la pose de pacemaker) dans cette population de patients.
Étude PEGASUS (antécédents d'infarctus du myocarde)
L'étude PEGASUS TIMI-54 était une étude évènementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21 162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques au moyen du ticagrélor administré à deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
Les patients étaient éligibles pour participer s'ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient des antécédents d'infarctus du myocarde (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque d'athérothrombose suivants : âge ≥ 65 ans, diabète nécessitant un traitement, un second infarctus du myocarde précédent, signes de coronaropathie multitronculaire ou insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
Les patients étaient inéligibles dans les cas suivants : traitement prévu par un antagoniste du récepteur P2Y₁₂, du dipyridamole, du cilostazol ou par un anticoagulant durant la période d'étude, présence de troubles hémorragiques ou d'antécédents d'AVC ischémique ou de saignement intracrânien, tumeur du système nerveux central ou anomalie vasculaire intracrânienne, saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents ou intervention chirurgicale majeure au cours des 30 jours précédents.
Efficacité clinique
Figure 2 –Analyse du critère clinique composite principal de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde ou d'AVC (PEGASUS)
Ticagrélor 60 mg administré deux fois par jour - -- - Placebo
N 7045 7067
Patients présentant un effet indésirable 487 (6.9 %) 578 (8.2 %)
KM % à 36 mois 7.8 % 9.0 %
Hazard Ratio (95 % CI) 0.84 (0.74, 0.95)
Valeur de p 0.0043
Jours depuis la randomisation
N à risques
Tableau 5 – Analyse du critère principal et des critères secondaires d'efficacité (étude
PEGASUS)

	Ticagrélor 60 mg deux fois par jour + AAS N=7045			AAS en monothérapie N = 7067		Valeur de p
Caractéristique	Patients avec événements	KM %	RR (IC 95 %)	Patients avec événements	KM %
Critère principal
Composite décès CV/IdM/AVC	487 (6,9 %)	7,8 %	0,84 (0,74 - 0,95)	578 (8,2 %)	9,0 %	0,0043 (s)
Décès CV	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68 - 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	0,0676
IdM	285 (4,0 %)	4,5 %	0,84 (0,72 - 0,98)	338 (4,8 %)	5,2 %	0,0314
AVC	91 (1,3 %)	1,5 %	0,75 (0,57 - 0,98)	122 (1,7 %)	1,9 %	0,0337
	Ticagrélor 60 mg deux fois par jour + AAS N=7045			AAS en monothérapie N = 7067		Valeur de p
Caractéristique	Patients avec événements	KM %	RR (IC 95 %)	Patients avec événements	KM %
Critère secondaire
Décès CV	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68 - 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	-
Mortalité toutes causes	289 (4,1 %)	4,7 %	0,89 (0,76 - 1,04)	326 (4,6 %)	5,2 %	-

Les risques relatifs et les valeurs de p sont calculés séparément pour le ticagrélor vs AAS en monothérapie à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative. KM % calculé à 36 mois.
Remarque : le nombre des premiers événements pour les composantes décès CV, infarctus du myocarde et AVC est le nombre réel des premiers événements pour chaque composante et ne s'ajoute pas au nombre d'événements dans le critère composite.
(s) Indique la significativité statistique.
IC = Intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; RR = Risque relatif ; KM = Kaplan-Meier ; IdM = Infarctus du myocarde ; N = Nombre de patients.
Le ticagrélor aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour en association à l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16 % et une RRA de 1,27 % pour le ticagrélor 60 mg, et une RRR de 15 % et une RRA de 1,19 % pour le ticagrélor 90 mg.
Bien que les profils d'efficacité du 90 mg et du 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, Brilique 60 mg administré deux fois par jour en association à l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de 60 mg de ticagrélor deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17 %, infarctus du myocarde RRR 16 % et AVC RRR 25 %).
Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17 %) et à partir de 361 jours (RRR 16 %) ont été similaires. Les données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de Brilique au-delà d'une prolongation de 3 ans du traitement sont limitées.
Aucun bénéfice n'a été mis en évidence (aucune réduction du critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC, mais une augmentation des saignements majeurs) quand le ticagrélor 60 mg administré deux fois a été initié chez des patients cliniquement stables deux ans après leur infarctus du myocarde, ou plus d'un an après avoir arrêté leur précédent traitement par un inhibiteur du récepteur de l'ADP (voir aussi rubrique 4.2).
Sécurité clinique
Le taux d'arrêt du traitement avec le ticagrélor 60 mg en raison de saignements et de dyspnées était supérieur chez les patients âgés de plus de 75 ans (42 %) que chez les patients plus jeunes (entre 23 et 31 %), avec une différence versus placébo supérieure à 10 % (42 % vs 29 %) chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Population pédiatrique
Dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles (HESTIA 3), 193 patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 18 ans) atteints de drépanocytose ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du ticagrélor à des doses de 15 mg à 45 mg deux fois par jour en fonction du poids corporel. A l'état d'équilibre le ticagrélor a montré une inhibition plaquettaire médiane de 35 % avant une nouvelle administration et de 56 % 2 heures après l'administration.
Par rapport au placebo, il n'y avait pas de bénéfice thérapeutique du ticagrélor sur le taux de crises vaso-occlusives.
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Brilique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome coronaire aigu (SCA) et les antécédents d'infarctus du myocarde (IdM) (voir
rubrique 4.2, pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).