Thalidomide 50 mg gélule

Le traitement doit être instauré et contrôlé sous la surveillance d'un médecin expérimenté en agents chimiothérapeutiques ou immunomodulateurs et ayant une parfaite connaissance des risques liés à ce traitement et des exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose recommandée de thalidomide est de 200 mg par jour, par voie orale.

Un nombre maximum de 12 cycles de 6 semaines (42 jours) doit être pratiqué.

Tableau 1 : Doses initiales de thalidomide en association au melphalan et à la prednisone

<table> <tbody><tr> <td> Age (ans) </td> <td> PNN\* (/μL) </td> <td> </td> <td> Numération plaquettaire (/μL) </td> <td> Thalidomide </td> <td> Melphalan </td> <td> Prednisone </td> </tr> <tr> <td> ≤ 75 </td> <td> ≥ 1 500 </td> <td> ET </td> <td> ≥ 100 000 </td> <td> 200 mg par jour </td> <td> 0,25 mg/kg par jour </td> <td> 2 mg/kg par jour </td> </tr> <tr> <td> ≤ 75 </td> <td> &lt; 1 500 mais ≥ 1 000 </td> <td> OU </td> <td> &lt; 100 000 mais ≥ 50 000 </td> <td> 200 mg par jour </td> <td> 0,125 mg/kg par jour </td> <td> 2 mg/kg par jour </td> </tr> <tr> <td> &gt; 75 </td> <td> ≥ 1 500 </td> <td> ET </td> <td> ≥ 100 000 </td> <td> 100 mg par jour </td> <td> 0,20 mg/kg par jour </td> <td> 2 mg/kg par jour </td> </tr> <tr> <td> &gt; 75 </td> <td> &lt; 1 500 mais ≥ 1 000 </td> <td> OU </td> <td> &lt; 100 000 mais ≥ 50 000 </td> <td> 100 mg par jour </td> <td> 0,10 mg/kg par jour </td> <td> 2 mg/kg par jour </td> </tr> </tbody></table>

* PNN : polynucléaires neutrophiles

Le thalidomide est administré une fois par jour au coucher les jours 1 à 42 de chaque cycle de 42 jours.

En raison de l'effet sédatif associé au thalidomide, l'administration au coucher améliore généralement la tolérance.

Melphalan est administré une fois par jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 42 jours.

Posologie du melphalan : réduire la dose de 50 % en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : ≥ 30 mais < 50 mL/min) ou sévère (ClCr : < 30 mL/min).

Dose quotidienne maximale de melphalan : 24 mg (âge ≤ 75 ans) ou 20 mg (âge > 75 ans).

Prednisone est administrée une fois par jour les jours 1 à 4 de chaque cycle de 42 jours.

Une surveillance des patients est particulièrement recommandée dans les domaines suivants : risques thrombo-emboliques veineux, neuropathies périphériques, réactions cutanées sévères, bradycardie, syncope, somnolence, neutropénie et thrombocytopénie (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une prise différée, une réduction de dose ou une interruption de traitement peut être nécessaire, selon le grade des critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).

Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis l'oubli de la dose, le patient peut prendre la dose oubliée. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'oubli de la dose à l'heure normale, le patient ne doit pas prendre la dose ; il doit attendre le lendemain et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Risques thrombo-emboliques

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les 5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La prescription d'anti-thrombotiques en prophylaxie tels que les héparines de bas poids moléculaire ou la warfarine, est recommandée. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque individuels supplémentaires (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

L'apparition d'une thrombose veineuse impose l'interruption du traitement et la mise en place d'un traitement anticoagulant. Après stabilisation de l'état du patient sous traitement anticoagulant, et après maîtrise des complications liée à l'évènement thrombo-embolique, le traitement par le thalidomide peut être repris à la dose initiale, après évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit continuer le traitement anticoagulant durant toute la durée du traitement par le thalidomide.

Neutropénie

La numération formule leucocytaire doit être surveillée régulièrement, conformément aux recommandations en oncologie, en particulier chez les patients qui peuvent être plus sujets à une neutropénie. Une prise différée, une réduction de dose ou une interruption de traitement peut être nécessaire, selon le grade des critères NCI-CTC.

Thrombocytopénie

La numération plaquettaire doit être surveillée régulièrement, conformément aux recommandations en oncologie. Une prise différée, une réduction de dose ou une interruption de traitement peut être nécessaire, selon le grade des critères NCI-CTC.

Neuropathie périphérique

Le tableau 2 décrit les ajustements de la posologie consécutifs à une neuropathie périphérique.

Tableau 2 : Ajustements de la posologie recommandés en cas de neuropathie périphérique en rapport avec le traitement de première ligne du myélome multiple par le thalidomide

<table> <tbody><tr> <td> Gravité de la neuropathie </td> <td> Modification de la posologie </td> </tr> <tr> <td> Grade 1 (paresthésie, faiblesse et/ou perte des réflexes) sans perte de fonction </td> <td> Poursuivre la surveillance du patient à l'aide d'un examen clinique. En cas d'aggravation des symptômes, il convient d'envisager une réduction de la dose. Cependant, une réduction de la dose n'est pas nécessairement suivie d'une amélioration des symptômes. </td> </tr> <tr> <td> Grade 2 (fonction altérée mais pas d'impact sur les activités quotidiennes) </td> <td> Réduire la dose ou interrompre le traitement et poursuivre la surveillance du patient par examen clinique et neurologique. Interrompre le traitement en cas d'absence d'amélioration ou d'aggravation continue de la neuropathie. En cas de résolution ou de retour au grade 1, le traitement peut être repris si le rapport bénéfice/risque est favorable. </td> </tr> <tr> <td> Grade 3 (activités quotidiennes perturbées) </td> <td> Interrompre le traitement. </td> </tr> <tr> <td> Grade 4 (neuropathie invalidante) </td> <td> Interrompre le traitement. </td> </tr> </tbody></table>

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

L'interruption ou l'arrêt du traitement par le thalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le thalidomide doit être arrêté en cas d'angio-oedème, de réaction anaphylactique, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption cutanée exfoliative ou bulleuse, ou en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement spécifique de la posologie n'est recommandé pour les patients âgés ≤ 75 ans. Pour les patients âgés > 75 ans, la dose initiale recommandée de thalidomide est de 100 mg par jour. La dose initiale de melphalan doit être réduite chez les patients âgés > 75 ans en tenant compte de la réserve médullaire avant le traitement et de la fonction rénale. La dose initiale recommandée de melphalan est de 0,1 à 0,2 mg/kg par jour en fonction de la réserve médullaire avec une réduction supplémentaire de la dose de 50 % en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : ≥ 30 mais < 50 ml/minute) ou sévère (ClCr : < 30 mL/minute). La dose quotidienne maximale de melphalan est de 20 mg chez les patients âgés > 75 ans (voir tableau 1).

Patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique

THALIDOMIDE ACCORD n'ayant pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, il n'existe aucune recommandation de posologie spécifique pour ces populations de patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère doivent être étroitement suivis pour détecter toute survenue de réactions indésirables.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de THALIDOMIDE ACCORD dans la population pédiatrique dans l'indication du myélome multiple.

Mode d'administration

La prise de THALIDOMIDE ACCORD se fera de préférence le soir, en prise unique, afin de réduire l'impact de la somnolence. Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées (voir rubrique 6.6).

Il est recommandé d'appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions du traitement, et jusqu'à au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement par le thalidomide (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le thalidomide, le traitement doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

En raison du passage de thalidomide dans le sperme, par précaution, tous les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pendant l'interruption du traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme susceptible de l'être et qui n'utilise pas de méthode de contraception. Ces précautions s'appliquent même si l'homme a eu une vasectomie.

Si une grossesse survient chez la partenaire d'un patient prenant du thalidomide, la partenaire doit être orientée vers un médecin qui est spécialisé ou a de l'expérience en tératologie pour évaluation et conseil.

Grossesse

Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse ne soient remplies (voir rubrique 4.3).

Le thalidomide est un tératogène puissant, induisant une fréquence élevée (environ 30 %) d'anomalies congénitales graves, potentiellement létales telles que : ectromélie (amélie, phocomélie, hémimélie) des membres supérieurs et/ou inférieurs, microtie avec anomalie de l'orifice externe du conduit auditif (totale ou partielle), lésions de l'oreille moyenne et interne (moins fréquentes), lésions oculaires (anophtalmie, microphtalmie), cardiopathie congénitale, anomalies rénales. D'autres anomalies moins fréquentes ont été également décrites.

Allaitement

On ne sait pas si le thalidomide est excrété dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de thalidomide dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le thalidomide.

Fertilité

Une étude sur les lapins n'a démontré aucun effet sur les indices de fertilité chez les mâles ou les femelles, bien qu'une dégénérescence des testicules ait été observée chez les mâles.