Tezspire 210 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'asthme sévère.
<u>Posologie</u>
<i>Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus)</i>
La dose recommandée est de 210 mg de tézépélumab en injection sous-cutanée une fois toutes les
4 semaines.
Tezspire est destiné à un traitement au long cours. La décision de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an, en fonction du niveau de contrôle de l'asthme du patient.
<i>Oubli de dose</i>
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible. Le patient peut ensuite reprendre la dose le jour prévu de l'administration. Si la dose suivante est déjà planifiée, celle-ci peut être administrée comme prévu. Ne pas administrer une double dose.
<u>Populations particulières</u>
<i>Population âgée (≥ 65 ans)</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale et hépatique</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Tezspire chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Tezspire est administré en injection sous-cutanée.
L'injection du médicament peut être réalisée par le patient lui-même ou son aidant après avoir reçu une formation à la technique d'injection sous-cutanée. Une formation adéquate des patients et/ou des aidants sur la préparation et l'administration de Tezspire doit être assurée avant l'utilisation, conformément aux « Instructions pour l'administration ».
Tezspire doit être injecté dans la cuisse ou l'abdomen, en évitant la zone de 5 cm autour du nombril. Si c'est un professionnel de santé ou un aidant qui réalise l'injection, celle-ci peut également être faite dans la partie supérieure du bras. Un patient ne doit pas réaliser lui-même une injection dans le bras. Le produit ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est sensible, contusionnée, érythémateuse ou indurée. Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque administration.
Des instructions détaillées concernant l'administration à l'aide de la seringue préremplie ou du stylo prérempli sont fournies dans les « Instructions pour l'administration ».
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anaphylaxie, antécédent
Grossesse
Infection
Infection helminthique
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données concernant l'utilisation du tézépélumab chez la femme enceinte sont absentes ou limitées (moins de 300 issues de grossesses). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en termes de reprotoxicité (voir rubrique 5.3).
Les anticorps humains IgG, tels que le tézépélumab, passent la barrière placentaire. Par conséquent, lefœtus en développement peut être exposé à Tezspire.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tezspire au cours de la grossessesauf si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le tézépélumab est excrété dans le lait maternel. Les IgGs humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel dans les premiers jours suivants la naissance, avec une concentration qui devient faible peu de temps après. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu pendant cette courte période.
Pour cette période spécifique, une décision doit être prise d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser le traitement par tézépélumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Par la suite, le tézépélumab pourrait être utilisé pendant l'allaitement si l'état clinique de la patiente le nécessite.
Voir rubrique 5.3 pour plus d'informations sur l'excrétion du tézépélumab dans le lait animal (singe cynomolgus).
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du traitement par tézépélumab sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Les données concernant l'utilisation du tézépélumab chez la femme enceinte sont absentes ou limitées (moins de 300 issues de grossesses). Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en termes de reprotoxicité (voir rubrique 5.3).
Les anticorps humains IgG, tels que le tézépélumab, passent la barrière placentaire. Par conséquent, lefœtus en développement peut être exposé à Tezspire.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tezspire au cours de la grossessesauf si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le tézépélumab est excrété dans le lait maternel. Les IgGs humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel dans les premiers jours suivants la naissance, avec une concentration qui devient faible peu de temps après. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu pendant cette courte période.
Pour cette période spécifique, une décision doit être prise d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser le traitement par tézépélumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Par la suite, le tézépélumab pourrait être utilisé pendant l'allaitement si l'état clinique de la patiente le nécessite.
Voir rubrique 5.3 pour plus d'informations sur l'excrétion du tézépélumab dans le lait animal (singe cynomolgus).
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du traitement par tézépélumab sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, autres médicaments systémiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires, code ATC : R03DX11
Mécanisme d'action
Le tézépélumab est un anticorps monoclonal (IgG2λ) qui se lie à la lymphopoïétine stromale thymique(TSLP) bloquant son interaction avec le récepteur TSLP hétérodimérique. Dans l'asthme, les facteurs déclenchants allergiques et non allergiques induisent la production de TSLP. Bloquer la TSLP par le tézépélumab permet la réduction d'un large spectre de biomarqueurs et de cytokines associés à l'inflammation des voies respiratoires (par exemple, les éosinophiles sanguins, les éosinophiles sous-muqueux des voies respiratoires, les IgE, la FeNO, l'IL-5 et l'IL-13). Néanmoins, le mécanisme d'action du tézépélumab dans l'asthme n'a pas été totalement établi.
Effets pharmacodynamiques
Effet sur les éosinophiles sanguins et les biomarqueurs inflammatoires et les cytokines
Dans les essais cliniques, l'administration de tézépélumab 210 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines a réduit le nombre d'éosinophiles sanguins, la FeNO, la concentration d'IL-5, la concentration d'IL-13 et la concentration sérique d'IgE par rapport à l'inclusion comparativement au placebo. L'effet maximal sur ces marqueurs était quasiment atteint après 2 semaines de traitement, à l'exception des IgE qui ont diminué plus lentement. Ces effets se sont maintenus tout au long du traitement.
Effet sur les éosinophiles de la muqueuse respiratoire
Dans un essai clinique, l'administration de tézépélumab 210 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines a réduit le nombre d'éosinophiles sous-muqueux de 89 % par rapport à une réduction de 25 % avec le placebo. La réduction était constante quels que soient les biomarqueurs inflammatoires à l'inclusion.
Immunogénicité
Dans l'étude NAVIGATOR, des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) ont été détectés à tout moment chez 26 patients (4,9 %) sur 527 ayant reçu tézépélumab à la posologie préconisée durant les 52 semaines de l'étude. Parmi ces 26 patients, 10 patients (1,9 % des patients traités par tézépélumab) ont développé des ADA apparus sous traitement, et 1 patient (0,2 % des
patients traités par tézépélumab) a développé des anticorps neutralisants. Les titres d'ADA étaient généralement faibles et leurs apparitions souvent transitoires. Les ADA n'ont pas semblé avoir d'impact sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité ou la tolérance.
Efficacité clinique
L'efficacité de tézépélumab a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlées contre placebo (PATHWAY et NAVIGATOR) d'une durée de
52 semaines et portant sur un total de 1 609 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'asthme sévère. Dans les deux études, les patients ont été inclus quels que soient leurs taux initiaux d'éosinophiles sanguins ou d'autres biomarqueurs inflammatoires tels que FeNO ou IgE.
PATHWAY était une étude de 52 semaines évaluant les exacerbations d'asthme chez un total de
550 patients (âgés de 18 ans et plus) présentant un asthme sévère non contrôlé ayant reçu un traitement par tézépélumab 70 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tézépélumab 210 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tézépélumab 280 mg sous-cutané toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients devaient avoir présenté au moins 2 exacerbations d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques ou 1 exacerbation d'asthme ayant entraîné une hospitalisation au cours des 12 derniers mois.
NAVIGATOR était une étude de 52 semaines évaluant les exacerbations d'asthme chez un total de
1 061 patients (adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus) présentant un asthme sévère non contrôlé ayant reçu un traitement par tézépélumab 210 mg toutes les 4 semaines ou un placebo. Les patients devaient avoir présenté au moins 2 exacerbations d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques ou ayant entraîné une hospitalisation au cours des 12 derniers mois.
Dans les deux études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient avoir un score au questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) de 1,5 ou plus lors de la sélection, et une fonction respiratoire altérée à l'inclusion (VEMS pré-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la valeur prédite chez les adultes, et inférieur à 90 % de la valeur prédite chez les adolescents). Les patients devaient recevoir un traitement régulier par corticostéroïdes inhalés (CSI) à doses moyennes ou fortes et au moins un traitement de fond additionnel avec ou sans corticostéroïdesoraux (CSO). La forte dose de CSI était définie comme > 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour. La dose moyenne de CSI était définie comme > 250 à 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans PATHWAY et comme 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans NAVIGATOR. Les patients ont poursuivi leur traitement de fond de l'asthme pendant toute la durée des études.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de ces 2 études sont présentées dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des études sur l'asthme
a Statut allergique positif défini par des IgE sériques spécifiques positives à un aéroallergène perannuel du panel FEIA.
ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6, questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items ; EOS, éosinophiles ; FEIA, fluorescent enzyme immunoassay, dosage fluoro-immuno-enzymatique ; FeNO, fractional exhaled nitric oxide, fraction expirée de monoxyde d'azote ; VEMS, volume expiratoire maximal par seconde ; CSI, corticostéroïde inhalé ; IgE, immunoglobuline E ; CSO, corticostéroïde oral ; ppb, parts per billion, parties par milliard ; ET, écart type.
Les résultats résumés ci-dessous concernent le schéma d'administration recommandé de tézépélumab 210 mg sous-cutané toutes les 4 semaines.
Exacerbations
Le critère d'évaluation principal pour les études PATHWAY et NAVIGATOR était le taux d'exacerbations sévères de l'asthme mesuré sur 52 semaines. Les exacerbations sévères de l'asthme ont été définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation ou l'augmentation de corticostéroïdes oraux ou systémiques pendant au moins 3 jours ou l'injection d'une dose unique de corticostéroïdes retard, et/ou une consultation aux urgences nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes oraux ou systémiques et/ou une hospitalisation.
Dans les deux études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients recevant tézépélumab ont présenté des réductions significatives du taux annualisé d'exacerbations sévères de l'asthme comparativement au placebo (Tableau 3 et Tableau 4). Il y a également eu moins d'exacerbations nécessitant une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation chez les patients traités par tézépélumab comparativement au placebo. Dans les études PATHWAY et NAVIGATOR, les exacerbations sévères de l'asthme nécessitant une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation ont été réduites de respectivement, 85 % et 79 % avec tézépélumab 210 mg sous-cutané une fois toutes les 4 semaines.
Tableau 3 Taux d'exacerbations sévères à la semaine 52 dans l'étude NAVIGATORa
a Le temps à risque est défini comme la durée totale d'exposition durant laquelle une nouvelle exacerbation peut survenir (c'est-à-dire le temps total de suivi moins le temps pendant l'exacerbation et les 7 jours suivants).
IC, intervalle de confiance
Tableau 4 Taux d'exacerbations sévères à la semaine 52 dans l'étude PATHWAYa
a Le temps à risque est défini comme la durée totale de suivi
IC, intervalle de confiance
Analyse en sous-groupe
Dans l'étude NAVIGATOR, le taux d'exacerbations sévères de l'asthme était réduit quels que soient le taux d'éosinophiles sanguins, la FeNO et le statut allergique à l'inclusion (déterminé d'après les IgE spécifiques d'aéroallergènes perannuels). Des résultats similaires ont été observés dans l'étude PATHWAY. Voir Figure 1.
Dans l'étude NAVIGATOR, les réductions des taux d'exacerbations sévères de l'asthme étaient plus importantes avec l'augmentation du taux d'éosinophiles sanguins et des valeurs de la FeNO à l'inclusion (ratio des taux = 0,79 [IC 95 % : 0,48 ; 1,28] pour les patients ayant à la fois un tauxd'éosinophiles sanguins < 150 cellules/µL et la FeNO < 25 ppb à l'inclusion ; ratio des taux = 0,30 [IC 95 % : 0,23 ; 0,40] pour les patients ayant à la fois un taux d'éosinophiles
sanguins ≥ 150 cellules/µL et la FeNO ≥ 25 ppb à l'inclusion).
Figure 1 Ratio des taux annualisé d'exacerbation sévère d'asthme sur 52 semaines pour différents biomarqueurs à l'inclusion pour la population d'analyse complète (études
NAVIGATOR et PATHWAY combinées)a
Tézépélumab
210 mg Q4S Placebo Ratio des taux
n / Estimation n / Estimation (IC 95 %)
Total
Eosinophiles à l'inclusion (cellules/µL)
<300
>=300
Eosinophilesà l'inclusion(cellules/µl)
<150
150.<300
300.<450
>=450
FeNOà l'inclusion(ppb)
<25
25.<50
>=50
Statut allergiqueb
Statut allergique positif
Statutallergique négatif
Eosinophiles(cellules/µL) etFeNO
(ppb) à l'inclusion
Eosinophiles<150 etFeNO<25
Eosinophiles >=150et FeNO<25
Eosinophiles<150 etFeNO>=25
Eosinophiles >=150 et FeNO >=25
En faveur de tézépélumab En faveur du placebo
Ratio des taux (IC 95 %)
a Le temps à risque est défini comme la durée totale d'exposition durant laquelle une nouvelle exacerbation peut survenir (c'est-à-dire le temps total de suivi moins le temps pendant l'exacerbation et les 7 jours suivants).
b Statut allergique défini par des IgE sériques spécifiques à un aéroallergène perannuel du panel FEIA.
Fonction respiratoire
La variation du VEMS par rapport à l'inclusion a été évaluée comme critère secondaire dans l'étude NAVIGATOR. Comparativement au placebo, tézépélumab a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la variation moyenne du VEMS par rapport à l'inclusion (Tableau 5).
Résultats rapportés par le patient
Les variations des scores ACQ-6, du questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les patients âgés de 12 ans et plus [AQLQ(S)+12] et les scores ASD (Asthma Symptom Diary, journal des symptômes d'asthme) moyens hebdomadaires ont été évalués comme critères secondaires dans l'étude NAVIGATOR. La sévérité des sifflements respiratoires, de l'essoufflement, de la toux et de l'oppression thoracique a été évaluée deux fois par jour (matin et soir). Les réveils nocturnes et l'activité ont été évalués quotidiennement. Le score ASD total correspondait à la moyenne de 10 items
(Tableau 5).
Des améliorations des scores ACQ-6 et AQLQ(S)+12 ont été observées respectivement dès
2 semaines et 4 semaines après l'administration de tézépélumab, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 dans les deux études.
Tableau 5 Résultats des critères secondaires clés à la semaine 52 dans l'étude
NAVIGATORa
a Les estimations sont dérivées d'un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR) utilisant toutes les données disponibles des patients avec au moins 1 changement par rapport à la valeur à l'inclusion, y compris les données après l'arrêt du traitement
ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6, questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items ; AQLQ(S)+12, Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and older, questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les patients âgés de 12 ans et plus ; ASD Asthma Symptom Diary, journal des symptômes d'asthme ; IC, intervalle de confiance ; VEMS, volume expiratoire maximal par seconde ; MC, moindres carrés ; N, nombre de patients inclus dans l'analyse totale (AT) avec au moins un changement par rapport à la valeur à l'inclusion
Patients âgés (≥ 65 ans)
Sur les 665 patients asthmatiques exposés au tézépélumab 210 mg sous-cutané Q4S dans les études PATHWAY et NAVIGATOR, un total de 119 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 32 patients avaient 75 ans ou plus. La tolérance dans ces groupes d'âge était similaire à celle de la population générale de l'étude. L'efficacité dans ces groupes d'âge était similaire à celle de la population générale de l'étude NAVIGATOR. L'étude PATHWAY n'a pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de
65 ans et plus pour déterminer l'efficacité dans ce groupe d'âge.
Population pédiatrique
Un total de 82 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme sévère, non contrôlé a été inclus dans l'étude NAVIGATOR et a reçu un traitement par tézépélumab (n = 41) ou placebo (n = 41). Parmi les 41 adolescents recevant un traitement par tézépélumab, 15 étaient traités par CSI à forte dose à l'inclusion. Le taux annualisé d'exacerbation d'asthme observé chez les adolescents traités par tézépélumab était de 0,68 contre 0,97 pour le bras placebo (ratio des taux 0,70 ; IC 95 % 0,34 ; 1,46). La variation moyenne des MC à l'inclusion pour le VEMS observée chez les adolescents traités par tézépélumab était de 0,44 L contre 0,27 L pour le bras placebo (différence moyenne des MC 0,17 L ; IC 95 % -0,01 ; 0,35). Les réponses pharmacodynamiques chez les adolescents étaient globalement similaires à celles observées pour l'ensemble de la population étudiée.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tezspire dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le tézépélumab est un anticorps monoclonal (IgG2λ) qui se lie à la lymphopoïétine stromale thymique(TSLP) bloquant son interaction avec le récepteur TSLP hétérodimérique. Dans l'asthme, les facteurs déclenchants allergiques et non allergiques induisent la production de TSLP. Bloquer la TSLP par le tézépélumab permet la réduction d'un large spectre de biomarqueurs et de cytokines associés à l'inflammation des voies respiratoires (par exemple, les éosinophiles sanguins, les éosinophiles sous-muqueux des voies respiratoires, les IgE, la FeNO, l'IL-5 et l'IL-13). Néanmoins, le mécanisme d'action du tézépélumab dans l'asthme n'a pas été totalement établi.
Effets pharmacodynamiques
Effet sur les éosinophiles sanguins et les biomarqueurs inflammatoires et les cytokines
Dans les essais cliniques, l'administration de tézépélumab 210 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines a réduit le nombre d'éosinophiles sanguins, la FeNO, la concentration d'IL-5, la concentration d'IL-13 et la concentration sérique d'IgE par rapport à l'inclusion comparativement au placebo. L'effet maximal sur ces marqueurs était quasiment atteint après 2 semaines de traitement, à l'exception des IgE qui ont diminué plus lentement. Ces effets se sont maintenus tout au long du traitement.
Effet sur les éosinophiles de la muqueuse respiratoire
Dans un essai clinique, l'administration de tézépélumab 210 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines a réduit le nombre d'éosinophiles sous-muqueux de 89 % par rapport à une réduction de 25 % avec le placebo. La réduction était constante quels que soient les biomarqueurs inflammatoires à l'inclusion.
Immunogénicité
Dans l'étude NAVIGATOR, des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) ont été détectés à tout moment chez 26 patients (4,9 %) sur 527 ayant reçu tézépélumab à la posologie préconisée durant les 52 semaines de l'étude. Parmi ces 26 patients, 10 patients (1,9 % des patients traités par tézépélumab) ont développé des ADA apparus sous traitement, et 1 patient (0,2 % des
patients traités par tézépélumab) a développé des anticorps neutralisants. Les titres d'ADA étaient généralement faibles et leurs apparitions souvent transitoires. Les ADA n'ont pas semblé avoir d'impact sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité ou la tolérance.
Efficacité clinique
L'efficacité de tézépélumab a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlées contre placebo (PATHWAY et NAVIGATOR) d'une durée de
52 semaines et portant sur un total de 1 609 patients âgés de 12 ans et plus atteints d'asthme sévère. Dans les deux études, les patients ont été inclus quels que soient leurs taux initiaux d'éosinophiles sanguins ou d'autres biomarqueurs inflammatoires tels que FeNO ou IgE.
PATHWAY était une étude de 52 semaines évaluant les exacerbations d'asthme chez un total de
550 patients (âgés de 18 ans et plus) présentant un asthme sévère non contrôlé ayant reçu un traitement par tézépélumab 70 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tézépélumab 210 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tézépélumab 280 mg sous-cutané toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients devaient avoir présenté au moins 2 exacerbations d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques ou 1 exacerbation d'asthme ayant entraîné une hospitalisation au cours des 12 derniers mois.
NAVIGATOR était une étude de 52 semaines évaluant les exacerbations d'asthme chez un total de
1 061 patients (adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus) présentant un asthme sévère non contrôlé ayant reçu un traitement par tézépélumab 210 mg toutes les 4 semaines ou un placebo. Les patients devaient avoir présenté au moins 2 exacerbations d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques ou ayant entraîné une hospitalisation au cours des 12 derniers mois.
Dans les deux études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient avoir un score au questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) de 1,5 ou plus lors de la sélection, et une fonction respiratoire altérée à l'inclusion (VEMS pré-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la valeur prédite chez les adultes, et inférieur à 90 % de la valeur prédite chez les adolescents). Les patients devaient recevoir un traitement régulier par corticostéroïdes inhalés (CSI) à doses moyennes ou fortes et au moins un traitement de fond additionnel avec ou sans corticostéroïdesoraux (CSO). La forte dose de CSI était définie comme > 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour. La dose moyenne de CSI était définie comme > 250 à 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans PATHWAY et comme 500 µg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans NAVIGATOR. Les patients ont poursuivi leur traitement de fond de l'asthme pendant toute la durée des études.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de ces 2 études sont présentées dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des études sur l'asthme
| PATHWAY N=550 |
NAVIGATOR N=1059 |
|||||||||
| Âge moyen (années) (ET) | 52 (12) | 50 (16) | ||||||||
| Femme (%) | 66 | 64 | ||||||||
| Blancs (%) | 92 | 62 | ||||||||
| Noirs ou Afro-américains (%) | 3 | 6 | ||||||||
| Asiatiques (%) | 3 | 28 | ||||||||
| Hispaniques ou Latino-américains (%) | 1 | 15 | ||||||||
| Ancienneté moyenne de l'asthme, (années) | 17 (12) | 22 (16) | ||||||||
| (ET) | ||||||||||
| Personnes n'ayant jamais fumé (%) | 81 | 80 | ||||||||
| PATHWAY N=550 |
NAVIGATOR N=1059 |
|||||||||
| Utilisation de CSI à fortes doses (%) | 49 | 75 | ||||||||
| Utilisation de CSO (%) | 9 | 9 | ||||||||
| Nombre moyen d'exacerbations au cours de | 2,4 (1,2) | 2,8 (1,4) | ||||||||
| l'année précédente (ET) | ||||||||||
| Valeur moyenne à l'inclusion du VEMS en % | 60 (13) | 63 (18) | ||||||||
| de la valeur prédite (ET) | ||||||||||
| Valeur moyenne du VEMS pré- | 1,9 (0,6) | 1,8 (0,7) | ||||||||
| bronchodilatateur (L) (ET) | ||||||||||
| Valeur moyenne de la réversibilité du VEMS | 23 (20) | 15 (15) | ||||||||
| post-bronchodilatateur (%) (ET) | ||||||||||
| Valeur moyenne à l'inclusion du taux d'EOS | 371 (353) | 340 (403) | ||||||||
| sanguins (cellules/µL) (ET) | ||||||||||
| Taux d'EOS sanguin ≥ 150 cellules/µL (%) | 76 | 74 | ||||||||
| Statut allergique positif (%)a | 46 | 64 | ||||||||
| Valeur moyenne de la FeNO (ppb) (ET) | 35 (39) | 44 (41) | ||||||||
| FeNO ≥ 25 ppb (%) | 44 | 59 | ||||||||
| Valeur moyenne du score ACQ-6 (ET) | 2,7 (0,8) | 2,8 (0,8) | ||||||||
| Taux d'EOS sanguin ≥ 150 cellules/µL et | 38 | 47 | ||||||||
| FeNO ≥ 25 ppb (%) | ||||||||||
a Statut allergique positif défini par des IgE sériques spécifiques positives à un aéroallergène perannuel du panel FEIA.
ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6, questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items ; EOS, éosinophiles ; FEIA, fluorescent enzyme immunoassay, dosage fluoro-immuno-enzymatique ; FeNO, fractional exhaled nitric oxide, fraction expirée de monoxyde d'azote ; VEMS, volume expiratoire maximal par seconde ; CSI, corticostéroïde inhalé ; IgE, immunoglobuline E ; CSO, corticostéroïde oral ; ppb, parts per billion, parties par milliard ; ET, écart type.
Les résultats résumés ci-dessous concernent le schéma d'administration recommandé de tézépélumab 210 mg sous-cutané toutes les 4 semaines.
Exacerbations
Le critère d'évaluation principal pour les études PATHWAY et NAVIGATOR était le taux d'exacerbations sévères de l'asthme mesuré sur 52 semaines. Les exacerbations sévères de l'asthme ont été définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation ou l'augmentation de corticostéroïdes oraux ou systémiques pendant au moins 3 jours ou l'injection d'une dose unique de corticostéroïdes retard, et/ou une consultation aux urgences nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes oraux ou systémiques et/ou une hospitalisation.
Dans les deux études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients recevant tézépélumab ont présenté des réductions significatives du taux annualisé d'exacerbations sévères de l'asthme comparativement au placebo (Tableau 3 et Tableau 4). Il y a également eu moins d'exacerbations nécessitant une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation chez les patients traités par tézépélumab comparativement au placebo. Dans les études PATHWAY et NAVIGATOR, les exacerbations sévères de l'asthme nécessitant une consultation aux urgences et/ou une hospitalisation ont été réduites de respectivement, 85 % et 79 % avec tézépélumab 210 mg sous-cutané une fois toutes les 4 semaines.
Tableau 3 Taux d'exacerbations sévères à la semaine 52 dans l'étude NAVIGATORa
| Tézépélumab (N=528) | Placebo (N=531) | |
| Taux annualisé d'exacerbations sévères de l'asthme | ||
| Taux | 0,93 | 2,10 |
| Ratio des taux (IC 95 %) | 0,44 (0,37 ; 0,53) | |
| p | < 0,001 | |
a Le temps à risque est défini comme la durée totale d'exposition durant laquelle une nouvelle exacerbation peut survenir (c'est-à-dire le temps total de suivi moins le temps pendant l'exacerbation et les 7 jours suivants).
IC, intervalle de confiance
Tableau 4 Taux d'exacerbations sévères à la semaine 52 dans l'étude PATHWAYa
| Tézépélumab (N=137) | Placebo (N=138) | |
| Taux annualisé d'exacerbations sévères de l'asthme | ||
| Taux | 0,20 | 0,72 |
| Ratio des taux (IC 95 %) | 0,29 (0,16 ; 0,51) | |
| p | < 0,001 | |
a Le temps à risque est défini comme la durée totale de suivi
IC, intervalle de confiance
Analyse en sous-groupe
Dans l'étude NAVIGATOR, le taux d'exacerbations sévères de l'asthme était réduit quels que soient le taux d'éosinophiles sanguins, la FeNO et le statut allergique à l'inclusion (déterminé d'après les IgE spécifiques d'aéroallergènes perannuels). Des résultats similaires ont été observés dans l'étude PATHWAY. Voir Figure 1.
Dans l'étude NAVIGATOR, les réductions des taux d'exacerbations sévères de l'asthme étaient plus importantes avec l'augmentation du taux d'éosinophiles sanguins et des valeurs de la FeNO à l'inclusion (ratio des taux = 0,79 [IC 95 % : 0,48 ; 1,28] pour les patients ayant à la fois un tauxd'éosinophiles sanguins < 150 cellules/µL et la FeNO < 25 ppb à l'inclusion ; ratio des taux = 0,30 [IC 95 % : 0,23 ; 0,40] pour les patients ayant à la fois un taux d'éosinophiles
sanguins ≥ 150 cellules/µL et la FeNO ≥ 25 ppb à l'inclusion).
Figure 1 Ratio des taux annualisé d'exacerbation sévère d'asthme sur 52 semaines pour différents biomarqueurs à l'inclusion pour la population d'analyse complète (études
NAVIGATOR et PATHWAY combinées)a
Tézépélumab
210 mg Q4S Placebo Ratio des taux
n / Estimation n / Estimation (IC 95 %)
Total
Eosinophiles à l'inclusion (cellules/µL)
<300
>=300
Eosinophilesà l'inclusion(cellules/µl)
<150
150.<300
300.<450
>=450
FeNOà l'inclusion(ppb)
<25
25.<50
>=50
Statut allergiqueb
Statut allergique positif
Statutallergique négatif
Eosinophiles(cellules/µL) etFeNO
(ppb) à l'inclusion
Eosinophiles<150 etFeNO<25
Eosinophiles >=150et FeNO<25
Eosinophiles<150 etFeNO>=25
Eosinophiles >=150 et FeNO >=25
En faveur de tézépélumab En faveur du placebo
Ratio des taux (IC 95 %)
a Le temps à risque est défini comme la durée totale d'exposition durant laquelle une nouvelle exacerbation peut survenir (c'est-à-dire le temps total de suivi moins le temps pendant l'exacerbation et les 7 jours suivants).
b Statut allergique défini par des IgE sériques spécifiques à un aéroallergène perannuel du panel FEIA.
Fonction respiratoire
La variation du VEMS par rapport à l'inclusion a été évaluée comme critère secondaire dans l'étude NAVIGATOR. Comparativement au placebo, tézépélumab a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la variation moyenne du VEMS par rapport à l'inclusion (Tableau 5).
Résultats rapportés par le patient
Les variations des scores ACQ-6, du questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les patients âgés de 12 ans et plus [AQLQ(S)+12] et les scores ASD (Asthma Symptom Diary, journal des symptômes d'asthme) moyens hebdomadaires ont été évalués comme critères secondaires dans l'étude NAVIGATOR. La sévérité des sifflements respiratoires, de l'essoufflement, de la toux et de l'oppression thoracique a été évaluée deux fois par jour (matin et soir). Les réveils nocturnes et l'activité ont été évalués quotidiennement. Le score ASD total correspondait à la moyenne de 10 items
(Tableau 5).
Des améliorations des scores ACQ-6 et AQLQ(S)+12 ont été observées respectivement dès
2 semaines et 4 semaines après l'administration de tézépélumab, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 dans les deux études.
Tableau 5 Résultats des critères secondaires clés à la semaine 52 dans l'étude
NAVIGATORa
| Tézépélumab | Placebo | |
| VEMS pré-bronchodilatateur | ||
| N | 527 | 531 |
| Variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (L) |
0,23 | 0,10 |
| Différence moyenne des MC par rapport au placebo (L) (IC 95 %) |
0,13 (0,08 ; 0,18) | |
| p | < 0,001 | |
| Score total AQLQ(S)+12 | ||
| N | 525 | 526 |
| Variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion |
1,48 | 1,14 |
| Différence par rapport au placebo (IC 95 %) |
0,33 (0,20 ; 0,47) | |
| p | < 0,001 | |
| Score ACQ-6 | ||
| N | 527 | 531 |
| Variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion |
-1,53 | -1,20 |
| Différence par rapport au placebo (IC 95 %) |
-0,33 (-0,46 ; -0,20) | |
| p | < 0,001 | |
| ASD | ||
| N | 525 | 531 |
| Variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion |
-0,70 | -0,59 |
| Différence par rapport au placebo (IC 95 %) |
-0,11 (-0,19 ; -0,04) | |
| p | 0,004 | |
a Les estimations sont dérivées d'un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR) utilisant toutes les données disponibles des patients avec au moins 1 changement par rapport à la valeur à l'inclusion, y compris les données après l'arrêt du traitement
ACQ-6, Asthma Control Questionnaire 6, questionnaire de contrôle de l'asthme à 6 items ; AQLQ(S)+12, Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and older, questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les patients âgés de 12 ans et plus ; ASD Asthma Symptom Diary, journal des symptômes d'asthme ; IC, intervalle de confiance ; VEMS, volume expiratoire maximal par seconde ; MC, moindres carrés ; N, nombre de patients inclus dans l'analyse totale (AT) avec au moins un changement par rapport à la valeur à l'inclusion
Patients âgés (≥ 65 ans)
Sur les 665 patients asthmatiques exposés au tézépélumab 210 mg sous-cutané Q4S dans les études PATHWAY et NAVIGATOR, un total de 119 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 32 patients avaient 75 ans ou plus. La tolérance dans ces groupes d'âge était similaire à celle de la population générale de l'étude. L'efficacité dans ces groupes d'âge était similaire à celle de la population générale de l'étude NAVIGATOR. L'étude PATHWAY n'a pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de
65 ans et plus pour déterminer l'efficacité dans ce groupe d'âge.
Population pédiatrique
Un total de 82 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme sévère, non contrôlé a été inclus dans l'étude NAVIGATOR et a reçu un traitement par tézépélumab (n = 41) ou placebo (n = 41). Parmi les 41 adolescents recevant un traitement par tézépélumab, 15 étaient traités par CSI à forte dose à l'inclusion. Le taux annualisé d'exacerbation d'asthme observé chez les adolescents traités par tézépélumab était de 0,68 contre 0,97 pour le bras placebo (ratio des taux 0,70 ; IC 95 % 0,34 ; 1,46). La variation moyenne des MC à l'inclusion pour le VEMS observée chez les adolescents traités par tézépélumab était de 0,44 L contre 0,27 L pour le bras placebo (différence moyenne des MC 0,17 L ; IC 95 % -0,01 ; 0,35). Les réponses pharmacodynamiques chez les adolescents étaient globalement similaires à celles observées pour l'ensemble de la population étudiée.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tezspire dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
angine
angine à streptocoque
arthralgie
douleur au site d'injection
gonflement au site d'injection
réaction au site d'injection
éruption cutanée
éruption cutanée maculeuse
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
éruption érythémateuse
érythème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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