Tepkinly 4 mg/0,8 ml, solution à diluer injectable

Tepkinly doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de SRC doit être disponible avant l’administration d’epcoritamab lors du cycle 1. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l’utilisation de la dose précédente de tocilizumab doit être possible.

Posologie

Prémédication et schéma posologique recommandés

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours conformément au schéma d’escalade de dose mentionné dans le Tableau 1 pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B et

dans le Tableau 2 pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire.

Tableau 1 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B

Schéma posologique Cycle de traitement Jours Dose d’epcoritamab (mg)a Hebdomadaire Cycle 1 1 0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose) 8 0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose) 15 48 mg (première dose complète) 22 48 mg Hebdomadaire Cycles 2 - 3 1, 8, 15, 22 48 mg Toutes les Cycles 4 - 9 1, 15 48 mg deux semaines Toutes les Cycles 10 + 1 48 mg quatre semaines a 0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète.

Tableau 2 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire

Schéma posologique Cycle de traitement Jours Dose d’epcoritamab (mg)a Hebdomadaire Cycle 1 1 0,16 mg (dose 1 de l’escalade de dose) 8 0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose) 15 3 mg (dose 3 de l’escalade de dose) 22 48 mg (première dose complète) Hebdomadaire Cycles 2 - 3 1, 8, 15, 22 48 mg Toutes les Cycles 4 - 9 1, 15 48 mg deux semaines Toutes les Cycles 10 + 1 48 mg quatre semaines a 0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une première dose intermédiaire, 3 mg est une seconde dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète. Tepkinly doit être administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Les détails sur la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Prémédication avant l’administration d’epcoritamab

Cycle Patients nécessitant Prémédication Administration une prémédication Cycle 1 Tous les patients Dexaméthasoneb (15 mg par • 30 à 120 minutes avant voie orale ou intraveineuse) chaque administration ou prednisolone (100 mg par hebdomadaire voie orale ou intraveineuse) d’epcoritamab ou équivalent • Et pendant trois jours consécutifs après chaque administration hebdomadaire d’epcoritamab au cycle 1 • Diphénhydramine • 30 à 120 minutes avant (50 mg par voie orale chaque administration ou intraveineuse) ou hebdomadaire équivalent d’epcoritamab • Paracétamol (650 à 1 000 mg par voie orale) Cycle 2 et Patients ayant Dexaméthasoneb (15 mg par • 30 à 120 minutes avant suivants présenté un SRC de voie orale ou intraveineuse) l’administration suivante grade 2 ou 3a avec la ou prednisolone (100 mg par d’epcoritamab après un dose précédente voie orale ou intraveineuse) événement de SRC de ou équivalent grade 2 ou 3a • Et pendant trois jours consécutifs après l’administration suivante d’epcoritamab, jusqu’à ce que l’epcoritamab soit administré sans survenue d’un SRC, quel que soit le grade a Les patients arrêteront définitivement l’epcoritamab après un événement de SRC de grade 4. b Selon les données de la cohorte d’optimisation de la dose de l’étude GCT3013-01, la dexaméthasone est le corticoïde à privilégier pour la prophylaxie du SRC.

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et contre les infections à herpèsvirus est fortement recommandée, surtout en cas d’utilisation concomitante de corticoïdes.

Tepkinly doit être administré à des patients correctement hydratés.

Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations d’hydratation suivantes au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale : • Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab • Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab • Administrer 500 mL de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l’administration d’epcoritamab, avant l'administration de la dose ; ET • Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures suivant chaque administration d’epcoritamab.

Il est recommandé d’hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d’un agent hypo- uricémiant.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et les symptômes d’un SRC et/ou d’un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique actuelles. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et à l’ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir rubrique 4.4).

Les patients atteints d’un LDGCB doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l’administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin que l’apparition de signes et symptômes de SRC et/ou ICANS puisse être surveillée.

Modifications posologiques et prise en charge des effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Les patients traités par epcoritamab peuvent présenter un SRC. Rechercher et traiter les autres causes éventuelles de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension. En cas de suspicion d’un SRC, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l’administration suivante d’epcoritamab.

Tableau 4 Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab Grade 1 Fournir des soins de support tels que des Suspendre l’epcoritamab • Fièvre (température ≥ 38 °C) antipyrétiques et une hydratation par jusqu’à la résolution de voie intraveineuse l’événement de SRC

                               La dexaméthasoneb peut être initiée

                               En cas d’âge avancé, de charge tumorale
                               élevée, de cellules tumorales circulantes,
                               de fièvre réfractaire aux antipyrétiques
                                   • un traitement anti-cytokinique,
                                       le tocilizumabd, doit être
                                       envisagé
                               Pour un SRC avec un ICANS
                               concomitant, se référer au Tableau 5

Grade 2 Fournir des soins de support tels que des Suspendre l’epcoritamab • Fièvre (température ≥ 38 °C) antipyrétiques et une hydratation par jusqu’à la résolution de voie intraveineuse l’événement de SRC et La dexaméthasoneb doit être envisagée • Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs Un traitement anti-cytokinique, le tocilizumabd, est recommandé et/ou Si le SRC est réfractaire à la • Hypoxie nécessitant une dexaméthasone et au tocilizumab : oxygénothérapiee à bas débit • d’autres immunosuppresseurs g par canule nasale ou et de la méthylprednisolone à insufflateur 1 000 mg/jour par voie intraveineuse doivent être

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab administrés jusqu’à l’amélioration clinique

                               Pour un SRC avec un ICANS
                               concomitant, se référer au Tableau 5

Grade 3 Fournir des soins de support tels que des Suspendre l’epcoritamab • Fièvre (température ≥ 38 °C) antipyrétiques et une hydratation par jusqu’à la résolution de voie intraveineuse l’événement de SRC et La dexaméthasonec doit être administrée En cas de SRC de grade 3 • Hypotension nécessitant un qui dure plus de 72 heures, vasopresseur avec ou sans Un traitement anti-cytokinique, le l’epcoritamab doit être vasopressine tocilizumabd, est recommandé interrompu.

et/ou Si le SRC est réfractaire à la En cas de plus de 2 dexaméthasone et au tocilizumab : événements distincts de SRC • Hypoxie nécessitant une • d’autres immunosuppresseurs g de grade 3, même si chaque oxygénothérapief à haut débit et de la méthylprednisolone à événement s'est résolu en par canule nasale, masque 1 000 mg/jour par voie grade 2 dans les 72 heures, facial, masque sans intraveineuse doivent être l'epcoritamab doit être réinspiration ou masque administrés jusqu’à interrompu. Venturi l’amélioration clinique

                               Pour un SRC avec un ICANS
                               concomitant, se référer au Tableau 5

Grade 4 Fournir des soins de support tels que des Arrêter définitivement • Fièvre (température ≥ 38 °C) antipyrétiques et une hydratation par l’epcoritamab voie intraveineuse et La dexaméthasonec doit être administrée • Hypotension nécessitant ≥ 2 vasopresseurs (à Un traitement anti-cytokinique, le l’exclusion de la vasopressine) tocilizumabd, est recommandé

et/ou Si le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab : • Hypoxie nécessitant une • d’autres immunosuppresseurs g ventilation en pression positive et de la méthylprednisolone à (ex : CPAP, BiPAP, intubation 1 000 mg/jour par voie et ventilation artificielle) intraveineuse doivent être administrés jusqu’à l’amélioration clinique

                               Pour un SRC avec un ICANS
                               concomitant, se référer au Tableau 5

a Grades du SRC déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCT b La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par jour (ou équivalent) c La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures d Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure (ne pas dépasser 800 mg par dose). Répéter l’administration de tocilizumab après au moins 8 heures si nécessaire. Maximum de 2 doses par période de 24 heures

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab e Une oxygénothérapie à bas débit fournit < 6 L d’oxygène/minute f Une oxygénothérapie à haut débit fournit ≥ 6 L d’oxygène/minute g Riegler L et al (2019)

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5.

Tableau 5 Recommandations de prise en charge selon le grade d’ICANS

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab Grade 1b Traitement par dexaméthasoned Suspendre Score ICEc 7-9 b l’epcoritamab ou, diminution du niveau de Envisager des médicaments anticonvulsivants non jusqu’à la conscienceb : s’éveille sédatifs (ex : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de résolution de spontanément l’ICANS l’événement

                                   Pas de SRC concomitant :
                                       • traitement anti-cytokinique non recommandé

                                   Pour un ICANS avec un SRC concomitant :
                                      • traitement par dexaméthasoned
                                      • choisir des immunosuppresseurse autres que le
                                          tocilizumab, si possible

Grade 2b Traitement par dexaméthasonef Suspendre Score ICEc 3-6 l’epcoritamab ou, diminution du niveau de Envisager des médicaments anticonvulsivants non jusqu’à la conscienceb : s’éveille à la voix sédatifs (ex : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de résolution de l’ICANS l’événement

                                   Pas de SRC concomitant :
                                       • traitement anti-cytokinique non recommandé

                                   Pour un ICANS avec un SRC concomitant :
                                      • traitement par dexaméthasoned
                                      • choisir des immunosuppresseurse autres que le
                                          tocilizumab, si possible

Grade 3b Traitement par dexaméthasoneg Arrêter Score ICEc 0-2 • En cas d’absence de réponse, instaurer la définitivement ou, diminution du niveau de méthylprednisolone à 1 000 mg/jour l’epcoritamab conscienceb : s’éveille seulement Envisager des médicaments anticonvulsivants non au stimulus tactile, sédatifs (ex : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de ou l’ICANS

convulsionsb, soit : Pas de SRC concomitant : • toute crise convulsive • traitement anti-cytokinique non recommandé clinique, focale ou Pour un ICANS avec un SRC concomitant :

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab généralisée, qui disparaît • traitement par dexaméthasone rapidement, o En cas d’absence de réponse, instaurer ou la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour • des crises non convulsives à • choisir des immunosuppresseurse autres que le l’électroencéphalogramme tocilizumab, si possible (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou augmentation de la pression intracrânienne : œdème focal/localb sur neuro-imageriec

Grade 4b Traitement par dexaméthasoneg Arrêter Score ICEc, b 0 • En cas d’absence de réponse, instaurer la définitivement méthylprednisolone à 1 000 mg/jour l’epcoritamab ou, diminution du niveau de conscienceb soit : Envisager des médicaments anticonvulsivants non • le patient ne peut pas être sédatifs (ex : lévétiracétam) jusqu’à la résolution de réveillé ou a besoin de stimuli l’ICANS tactiles vigoureux ou répétés pour se réveiller, ou Pas de SRC concomitant : • stupeur ou coma, ou • traitement anti-cytokinique non recommandé

convulsionsb, soit : Pour un ICANS avec un SRC concomitant : • convulsions prolongées • traitement par dexaméthasone mettant en jeu le pronostic o En cas d’absence de réponse, instaurer vital (> 5 minutes), ou la méthylprednisolone à 1 000 mg/jour • convulsions cliniques ou • choisir des immunosuppresseurse autres que le électriques répétitives sans tocilizumab, si possible retour à l’état initial entre- temps, ou

troubles moteursb : • faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie, ou augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébralb, avec des signes/symptômes tels que : • œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou • posture de décérébration ou de décortication, ou • paralysie du nerf crânien VI, ou • œdème papillaire, ou • triade de cushing a Grades ICANS déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCT pour l’ICANS

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamab b Le grade ICANS est déterminé par l’événement le plus grave (score ICE, niveau de conscience, convulsions, troubles moteurs, PIC élevée/œdème cérébral) non attribuable à une autre cause c Si le patient est éveillé et capable d’effectuer l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l’immunité (ICE), évaluer : orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; dénomination (nommer 3 objets, ex : montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; suivre des ordres (ex : « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient n’est pas éveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. d La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures e Riegler et al (2019) f Dexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures g Dexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures

Tableau 6 Modifications de la dose recommandée en cas d’autres effets indésirables

Effet indésirable1 Sévérité1 Action Infections (voir rubrique 4.4) Grades 1-4 • Suspendre l’administration d’epcoritamab chez les patients atteints d’une infection active, jusqu’à ce que l’infection soit résolue • En cas de grade 4, envisager l’arrêt définitif d’epcoritamab Neutropénie ou neutropénie Nombre absolu de • Suspendre l’administration fébrile (voir rubrique 4.8) neutrophiles inférieur à d’epcoritamab jusqu’à ce que le 0,5 x 109/L nombre absolu de neutrophiles soit supérieur ou égal à 0,5 x 109/L Thrombopénie (voir rubrique Nombre de plaquettes • Suspendre l’administration 4.8) inférieur à 50 x 109/L d’epcoritamab jusqu’à ce que le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 50 x 109/L Autres effets indésirables (voir Grade 3 ou plus • Suspendre l’administration rubrique 4.8) d’epcoritamab jusqu’à ce que la toxicité revienne au grade 1 ou à l’état initial 1 Selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0.

Omission ou retard de dose

Lymphome diffus à grandes cellules B Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

  •      si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la dose
         intermédiaire (0,8 mg), ou
   •     si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose
         complète (48 mg), ou
   •     si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Lymphome folliculaire Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

  •      si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la première dose
         intermédiaire (0,8 mg), ou
   •     si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose intermédiaire (0,8 mg) et la
         seconde dose intermédiaire (3 mg), ou
   •     si plus de 14 jours se sont écoulés entre la seconde dose intermédiaire (3 mg) et la
         première dose complète (48 mg), ou
   •     si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou terminale. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) et les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie par une bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés ≥ 65 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Tepkinly est destiné à une utilisation sous-cutanée. Ce médicament doit être administré par injection sous-cutanée uniquement, de préférence dans la partie inférieure de l’abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d’alterner le site d’injection du côté gauche au côté droit ou inversement, notamment pendant le schéma d’administration hebdomadaire (c’est-à-dire pendant les cycles 1 à 3).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.