Temsirolimus 30 mg solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
<u>Posologie</u>
Une prémédication avec 25 mg à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus (voir rubrique 4.4).
Le traitement par Torisel doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
<i>Carcinome rénal</i>
Dans le CR avancé, la posologie recommandée du temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine.
Le traitement d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.
<i>Lymphome des cellules du manteau</i>
Dans le LCM, le schéma posologique recommandé du temsirolimus est de 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes. La posologie initiale de 175 mg s'est accompagnée d'une fréquence significative d'événements indésirables, et a nécessité une réduction des doses ou un espacement des perfusions chez la majorité des patients. La contribution des doses initiales de 175 mg aux résultats d'efficacité n'est actuellement pas connue.
Le traitement des effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée, conformément aux recommandations dans les tableaux suivants. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions et/ou un traitement médicamenteux optimal, la dose de temsirolimus devra alors être réduite conformément au tableau de réduction des doses ci-dessous.
<b>Paliers de réduction de doses</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de réduction de doses</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose initiale</b><br/><b>175 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose continue<sup>a</sup></b><br/><b>75 mg</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg</td> </tr> </table><sup>a</sup>Dans l'essai clinique LCM, deux paliers de réduction de doses au plus étaient admis par patient.
<b>Modifications de doses basées sur la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) </b><b>hebdomadaire et la numération plaquettaire</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>NPN</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Plaquettes</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de temsirolimus</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥1,0 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥50 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 % de la dose prévue</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1,0 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><50 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pause<sup>a</sup></td> </tr> </table><sup>a</sup>Les doses devront être réduites au palier de dose inférieur suivant, conformément au tableau ci-dessus, dès récupération d'une NPN ≥ 1,0 x 10<sup>9</sup>/l (1 000 cellules/mm<sup>3</sup>) et d'une numération plaquettaire ≥ 50 x 10<sup>9</sup>/l (50 000 cellules/mm<sup>3</sup>). Si la NPN ne peut pas être maintenue à une valeur > 1,0 x 10<sup>9</sup>/l et la numération plaquettaire à une valeur > 50 x 10<sup>9</sup>/l avec le nouveau palier de réduction de dose, la dose inférieure suivante ne devra alors être administrée que lorsque les numérations auront été restaurées.
Abréviation : NPN = numération des polynucléaires neutrophiles.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées</i>
Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé chez les patients âgés.
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients ayant un CR avancé et une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant un CR et une insuffisance hépatiquesévère, la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base 100 x 10<sup>9</sup>/l est de 10 mg en intraveineux une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique 5.2).
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints de LCM présentant une insuffisance hépatique légère. Temsirolimus ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de LCM présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).
<i>Population pédiatrique</i>
L'utilisation du temsirolimus dans la population pédiatrique dans les indications du CR et du LCMn'est pas appropriée.
Le temsirolimus ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique pour le traitement des neuroblastomes, rhabdomyosarcomes et gliomes de haut grade en raison de problèmes d'efficacité, sur la base des données disponibles (voir rubrique 5.1).
<u>Mode d'administration</u>
Torisel est réservé à l'administration par voie intraveineuse. La solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse.
Le flacon de solution à diluer doit tout d'abord être dilué avec 1,8 ml de solvant fourni pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. La quantité nécessaire de mélange de temsirolimus-solvant (10 mg/ml) doit être prélevée et injectée rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Enfant et Adolescent
Grossesse
Insuffisance hépatique
dans le traitement du lymphome à cellules du manteau
Source : ANSM
Interactions
immunosuppresseurs <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> stiripentolContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique).
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> vaccins vivants atténuésContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
immunosuppresseurs <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des immunosuppresseurs, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> clarithromycineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> dronédaroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
immunosuppresseurs <> itraconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> kétoconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la biodisponibilité de l’immunosuppresseur et par conséquent de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> posaconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> télithromycineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
immunosuppresseurs <> vémurafénibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations des immunosuppresseurs, avec pour conséquence un risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> érythromycineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
médicaments, bradykinine et angio-œdème <> autres medicaments à risque d'angio-œdèmeAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la survenue de cet effet indésirable, pouvant être fatal.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
temsirolimus <> voriconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique par le voriconazole.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> dalfopristinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> diltiazemPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> fluconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
immunosuppresseurs <> letermovirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation, éventuellement très importante, des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique renforcée.
immunosuppresseurs <> nicardipinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunodépresseur, par inhibition de son métabolisme.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant le traitement et après l'arrêt.
immunosuppresseurs <> pristinamycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> quinupristinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
immunosuppresseurs <> ranolazinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme par la ranolazine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de l’immunosuppresseur.
immunosuppresseurs <> cytotoxiquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> flucytosineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
Conduite à tenir
-
immunosuppresseurs <> globulines antilymphocytairesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
temsirolimus <> inhibiteurs de l'enzyme de conversionA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque d’angio-oedème.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/ Contraception chez les hommes et les femmes
En l'absence de connaissance quant au risque lié à l'exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Torisel.
Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par Torisel (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids fœtal (associé à un retard pour l'ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Torisel ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l'embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère. La teneur en éthanol de ce produit doit également être prise en compte pour les femmes enceintes (voir rubrique 4.4).
Torisel contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il peut atteindre le fœtus. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez lesfemmes enceintes ne doit être envisagée qu'au cas par cas.
Allaitement
On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l'allaitement doit être arrêté durant le traitement.
La teneur en éthanol de ce produit doit être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).
Torisel contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il a été trouvé dans le lait et peut être absorbé par voie orale par un nourrisson. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez les femmes qui allaitent ne doit être envisagée qu'au cas par cas.
Fertilité
Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (voir rubrique 5.3).
En l'absence de connaissance quant au risque lié à l'exposition au temsirolimus durant les premières semaines de grossesse, il faut informer les femmes en âge de procréer de ne pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Torisel.
Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable et efficace pendant la durée du traitement par Torisel (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du temsirolimus chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'embryo/foetotoxicité du temsirolimus, qui se manifestait par une augmentation de la mortalité et une réduction du poids fœtal (associé à un retard pour l'ossification du squelette) chez le rat et le lapin. Des effets tératogènes (omphalocèle) ont été observés chez le lapin (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Torisel ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le risque pour l'embryon soit justifié par le bénéfice attendu pour la mère. La teneur en éthanol de ce produit doit également être prise en compte pour les femmes enceintes (voir rubrique 4.4).
Torisel contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il peut atteindre le fœtus. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez lesfemmes enceintes ne doit être envisagée qu'au cas par cas.
Allaitement
On ne sait pas si le temsirolimus est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du temsirolimus dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Cependant, le sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus, est excrété dans le lait de rates allaitantes. En raison du risque d'effets indésirables provoqués par le temsirolimus chez les enfants allaités, l'allaitement doit être arrêté durant le traitement.
La teneur en éthanol de ce produit doit être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).
Torisel contient du propylène glycol (voir rubrique 4.4). Il n'a pas été démontré que le propylène glycol est toxique pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, cependant, il a été trouvé dans le lait et peut être absorbé par voie orale par un nourrisson. L'administration de ≥ 50 mg/kg/jour de propylène glycol chez les femmes qui allaitent ne doit être envisagée qu'au cas par cas.
Fertilité
Chez le rat mâle, une fertilité diminuée et une réduction partiellement réversible de la quantité de spermatozoïdes ont été rapportées (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01E G01
Mécanisme d'action
Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les
mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à laprotéine mTOR et l'inhiber en l'absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l'inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l'inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d'environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.
Efficacité et sécurité clinique
Carcinome rénal
La tolérance et l'efficacité du temsirolimus dans le traitement du CR avancé ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants :
Essai clinique CR 1
L'essai clinique CR 1 a consisté en un essai de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé et à
3 bras, mené chez des patients porteurs d'un CR avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CR et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le critère de jugement principal de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des 3 zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-) en monothérapie (n = 207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine, n = 209), ou l'association IFN- plus temsirolimus (n = 210).
Dans l'essai clinique CR 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN- au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n = 446 évènements, p = 0,0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49 % comparativement au bras IFN-. Quant aux critères secondaires SSP, TET et taux de bénéfice clinique, le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-.
L'association de temsirolimus 15 mg plus IFN- n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'IFN- en monothérapie, ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,96, p = 0,6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,93, p = 0,4902). Le traitement avec l'association temsirolimus plus IFN-α a entraîné
une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains évènements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux évènements indésirables observés dans les bras IFN-α seul et temsirolimus seul.
Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique CR 1 temsirolimus
IC = intervalle de confiance. NA = sans objet.
aCalculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
bCalculé sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié en fonction du statut de néphrectomisé / non-néphrectomisé et de la région.
cCalculé à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
Dans l'essai clinique CR 1, 31% des patients ayant reçu du temsirolimus avaient plus de 65 ans. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95% : 9,9 -14,2) avec un risque relatif de 0,67 (IC 95% : 0,52 - 0,87) par rapport à ceux traités par l'IFN-. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8,6 mois (IC 95% : 6,4 - 11,5) avec un risque relatif de 1,15 (IC 95% : 0,78 - 1,68) par rapport à ceux traités par l'IFN-.
Essai clinique CR 2
L'essai clinique CR 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CR avancé déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO), et la SG était aussi évaluée. Cent onze (111) patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus en intraveineux une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n = 36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique ; 4 (11 %) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47 %) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42 %) au moins
2 traitements pour le CR avancé. Vingt-sept (27,75 %) des patients avaient subi une néphrectomie. Vingt-quatre (24,67 %) présentaient un indice de performance ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group - Groupe coopératif d'experts en oncologie de la Côte Est [des États Unis]) = 1 et 12 autres (33%) un indice ECOG = 0.
Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13,8 mois (IC 95% : 9,0-18,7 mois), et la réponse objective (RO) de 5,6 %
(IC 95% : 0,7-18,7 %).
Lymphome des cellules du manteau
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration intraveineuse de temsirolimus pour le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire ont été étudiées dans l'étude clinique de phase 3 suivante.
Essai clinique LCM
L'essai clinique LCM consiste en un essai multicentrique en ambulatoire, en ouvert, randomisé et contrôlé, comparant deux schémas posologiques différents de temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints de LCM en rechute et/ou réfractaire. Etaient éligibles pour cette étude les sujets atteints de LCM (confirmé par histologie, immunophénotype, et analyse de la cycline D1) ayant reçu 2 à 7 traitements antérieurs, dont des anthracyclines et des agents alkylants, et le rituximab (et pouvant inclure la greffe de cellules souches hématopoïétiques), et dont la maladie était en rechute et/ou réfractaire. Les sujets ont été randomisés dans la proportion 1:1:1 pour recevoir 175 mg de temsirolimus en intraveineux (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 75 mg une fois par semaine (n = 54), 175 mg de temsirolimus en intraveineux (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 25 mg une fois par semaine (n = 54), ou la monothérapie au choix de l'investigateur (telle que spécifiée dans le protocole ; n = 54). Les thérapies au choix de l'investigateur étaient les suivantes : gemcitabine (intraveineux: 22 [41,5 %]), fludarabine (intraveineux: 12 [22,6 %] ou oral : 2 [3,8 %]), chlorambucil (oral : 3 [5,7 %]), cladribine (intraveineux: 3 [5,7 %]), étoposide (intraveineux : 3 [5,7 %]), cyclophosphamide (oral : 2 [3,8 %]), thalidomide (oral : 2 [3,8 %]), vinblastine (intraveineux: 2 [3,8 %]), alemtuzumab (intraveineux: 1 [1,9 %]), et lénalidomide (oral : 1 [1,9 %]). Le critère primaire de jugement de l'étude était la SSP, évaluée par un radiologue indépendant et un examen oncologique. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG et le RO.
Les résultats de l'essai clinique LCM sont résumés dans le tableau suivant. Le temsirolimus 175/75
(175 mg de temsirolimus une fois par semaine pendant 3 semaines, suivi par 75 mg une fois par semaine) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur chez les patients atteints de LCM en rechute et/ou réfractaire (risque relatif = 0,44 ; valeur p = 0,0009). La médiane de la SSP dans le groupe temsirolimus 175/75 mg (4,8 mois) a été prolongée de 2,9 mois par rapport au groupe choix de l'investigateur (1,9 mois). La SG a été similaire.
Sur le critère secondaire du RO, le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport au choix de l'investigateur. Les évaluations de la SSP et du taux de RO étaient basées sur une évaluation radiologique indépendante de la réponse tumorale effectuée en aveugle, en utilisant les critères définis par l'International Workshop Criteria.
Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique LCM temsirolimus
aComparé au choix de l'investigateur sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox.bL'évaluation de la maladie est basée sur une évaluation radiographique par des radiologistes indépendants et sur une évaluation des données cliniques par des oncologistes indépendants.cComparé au choix de l'investigateur sur la base du test du log-rank.
dComparé au choix de l'investigateur seul sur la base du test exact de Fisher.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; NA = sans objet.
Le bras de traitement temsirolimus 175 mg (3 doses hebdomadaires successives) puis 25 mg par semaine n'a pas entraîné une augmentation significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur (médiane : 3,4 versus 1,9 mois ; risque relatif = 0,65 ; IC = 0,39 à 1,10 ; p = 0,0618).
Dans l'essai clinique LCM, il n'y a pas eu de différence en termes d'efficacité concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région géographique ou les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients.
Population pédiatrique
Au cours d'un essai de phase 1/2 de sécurité et d'évaluation exploratoire de l'efficacité, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus en perfusion intraveineuse de 60 minutes une fois par semaine sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase 1, 14 patients âgés de 1 à 17 ans atteints de tumeurs solides avancées récidivantes/réfractaires ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m2 à 150 mg/m2. Au cours de la phase 2,
45 patients âgés de 1 à 17 ans présentant un rhabdomyosarcome récidivant/en rechute, un neuroblastome, ou un gliome de haut grade ont reçu du temsirolimus à la dose de 75 mg/m2 une fois par semaine. Les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique 4.8).
Le temsirolimus a été jugé inefficace chez les patients pédiatriques présentant un neuroblastome, un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade (n=52). Chez les sujets présentant un neuroblastome, le taux de réponse objective a été de 5,3% (IC à 95% : 0,1% ; 26,0%). Aucune réponse n'a été observée chez les sujets présentant un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade après 12 semaines de traitement. Aucune de ces 3 cohortes n'a rempli les critères permettant de passer à la seconde étape de l'étude selon la méthode de Simon.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Torisel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le LCM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les
mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à laprotéine mTOR et l'inhiber en l'absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l'inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l'inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d'environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.
Efficacité et sécurité clinique
Carcinome rénal
La tolérance et l'efficacité du temsirolimus dans le traitement du CR avancé ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants :
Essai clinique CR 1
L'essai clinique CR 1 a consisté en un essai de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé et à
3 bras, mené chez des patients porteurs d'un CR avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CR et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le critère de jugement principal de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des 3 zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-) en monothérapie (n = 207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine, n = 209), ou l'association IFN- plus temsirolimus (n = 210).
Dans l'essai clinique CR 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN- au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n = 446 évènements, p = 0,0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49 % comparativement au bras IFN-. Quant aux critères secondaires SSP, TET et taux de bénéfice clinique, le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-.
L'association de temsirolimus 15 mg plus IFN- n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'IFN- en monothérapie, ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,96, p = 0,6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,93, p = 0,4902). Le traitement avec l'association temsirolimus plus IFN-α a entraîné
une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains évènements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux évènements indésirables observés dans les bras IFN-α seul et temsirolimus seul.
Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique CR 1 temsirolimus
| Paramètre | Temsirolimus n = 209 |
IFN-α n = 207 |
Valeur Pa | Risque relatif (IC 95%)b |
| Analyse intermédiaire pré-spécifiée | ||||
| Survie globale médiane Mois (IC 95%) |
10,9 (8,6 ; 12,7) | 7,3 (6,1 ; 8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58 ; 0,92) |
| Analyse finale | ||||
| Survie globale médiane Mois (IC 95 %) |
10,9 (8,6 ; 12,7) | 7,3 (6,1 ; 8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63 ; 0,97) |
| Survie médiane sans progression par évaluation indépendante Mois (IC 95%) |
5,6 (3,9 ; 7,2) | 3,2 (2,2 ; 4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60 ; 0,91) |
| Survie médiane sans progression par évaluation de l'investigateur Mois (IC 95%) |
3,8 (3,6 ; 5,2) | 1,9 (1,9 ; 2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60 ; 0,90) |
| Réponse globale par évaluation indépendante % (IC 95%) |
9,1 (5,2 ; 13,0) | 5,3 (2,3 ; 8,4) | 0,1361c | NA |
IC = intervalle de confiance. NA = sans objet.
aCalculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
bCalculé sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié en fonction du statut de néphrectomisé / non-néphrectomisé et de la région.
cCalculé à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
Dans l'essai clinique CR 1, 31% des patients ayant reçu du temsirolimus avaient plus de 65 ans. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95% : 9,9 -14,2) avec un risque relatif de 0,67 (IC 95% : 0,52 - 0,87) par rapport à ceux traités par l'IFN-. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8,6 mois (IC 95% : 6,4 - 11,5) avec un risque relatif de 1,15 (IC 95% : 0,78 - 1,68) par rapport à ceux traités par l'IFN-.
Essai clinique CR 2
L'essai clinique CR 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CR avancé déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO), et la SG était aussi évaluée. Cent onze (111) patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus en intraveineux une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n = 36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique ; 4 (11 %) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47 %) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42 %) au moins
2 traitements pour le CR avancé. Vingt-sept (27,75 %) des patients avaient subi une néphrectomie. Vingt-quatre (24,67 %) présentaient un indice de performance ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group - Groupe coopératif d'experts en oncologie de la Côte Est [des États Unis]) = 1 et 12 autres (33%) un indice ECOG = 0.
Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13,8 mois (IC 95% : 9,0-18,7 mois), et la réponse objective (RO) de 5,6 %
(IC 95% : 0,7-18,7 %).
Lymphome des cellules du manteau
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration intraveineuse de temsirolimus pour le traitement du LCM en rechute et/ou réfractaire ont été étudiées dans l'étude clinique de phase 3 suivante.
Essai clinique LCM
L'essai clinique LCM consiste en un essai multicentrique en ambulatoire, en ouvert, randomisé et contrôlé, comparant deux schémas posologiques différents de temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints de LCM en rechute et/ou réfractaire. Etaient éligibles pour cette étude les sujets atteints de LCM (confirmé par histologie, immunophénotype, et analyse de la cycline D1) ayant reçu 2 à 7 traitements antérieurs, dont des anthracyclines et des agents alkylants, et le rituximab (et pouvant inclure la greffe de cellules souches hématopoïétiques), et dont la maladie était en rechute et/ou réfractaire. Les sujets ont été randomisés dans la proportion 1:1:1 pour recevoir 175 mg de temsirolimus en intraveineux (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 75 mg une fois par semaine (n = 54), 175 mg de temsirolimus en intraveineux (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 25 mg une fois par semaine (n = 54), ou la monothérapie au choix de l'investigateur (telle que spécifiée dans le protocole ; n = 54). Les thérapies au choix de l'investigateur étaient les suivantes : gemcitabine (intraveineux: 22 [41,5 %]), fludarabine (intraveineux: 12 [22,6 %] ou oral : 2 [3,8 %]), chlorambucil (oral : 3 [5,7 %]), cladribine (intraveineux: 3 [5,7 %]), étoposide (intraveineux : 3 [5,7 %]), cyclophosphamide (oral : 2 [3,8 %]), thalidomide (oral : 2 [3,8 %]), vinblastine (intraveineux: 2 [3,8 %]), alemtuzumab (intraveineux: 1 [1,9 %]), et lénalidomide (oral : 1 [1,9 %]). Le critère primaire de jugement de l'étude était la SSP, évaluée par un radiologue indépendant et un examen oncologique. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG et le RO.
Les résultats de l'essai clinique LCM sont résumés dans le tableau suivant. Le temsirolimus 175/75
(175 mg de temsirolimus une fois par semaine pendant 3 semaines, suivi par 75 mg une fois par semaine) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur chez les patients atteints de LCM en rechute et/ou réfractaire (risque relatif = 0,44 ; valeur p = 0,0009). La médiane de la SSP dans le groupe temsirolimus 175/75 mg (4,8 mois) a été prolongée de 2,9 mois par rapport au groupe choix de l'investigateur (1,9 mois). La SG a été similaire.
Sur le critère secondaire du RO, le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport au choix de l'investigateur. Les évaluations de la SSP et du taux de RO étaient basées sur une évaluation radiologique indépendante de la réponse tumorale effectuée en aveugle, en utilisant les critères définis par l'International Workshop Criteria.
Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai clinique LCM temsirolimus
| Paramètre | Temsirolimus 175/75 mg n = 54 |
Choix de l'investigateur (choix inv.) n = 54 |
Valeur p | Risque relatif (IC 97,5%)a |
| Survie médiane sans progressionb Mois (IC 97,5%) |
4,8 (3,1 ; 8,1) | 1,9 (1,6 ; 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25 ; 0,78) |
| Taux de réponse objectiveb % (IC 95%) |
22,2 (11,1 ; 33,3) | 1,9 (0,0 ; 5,4) | 0,0019d | NA |
| Survie globale Mois (IC 95%) |
12,8 (8,6 ; 22,3) | 10,3 (5,8 ; 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49 ; 1,24) |
| Taux de survie à un an % (IC 97,5%) |
0,47 (0,31 ; 0,61) | 0,46 (0,30 ; 0,60) |
aComparé au choix de l'investigateur sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox.bL'évaluation de la maladie est basée sur une évaluation radiographique par des radiologistes indépendants et sur une évaluation des données cliniques par des oncologistes indépendants.cComparé au choix de l'investigateur sur la base du test du log-rank.
dComparé au choix de l'investigateur seul sur la base du test exact de Fisher.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; NA = sans objet.
Le bras de traitement temsirolimus 175 mg (3 doses hebdomadaires successives) puis 25 mg par semaine n'a pas entraîné une augmentation significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur (médiane : 3,4 versus 1,9 mois ; risque relatif = 0,65 ; IC = 0,39 à 1,10 ; p = 0,0618).
Dans l'essai clinique LCM, il n'y a pas eu de différence en termes d'efficacité concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région géographique ou les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients.
Population pédiatrique
Au cours d'un essai de phase 1/2 de sécurité et d'évaluation exploratoire de l'efficacité, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus en perfusion intraveineuse de 60 minutes une fois par semaine sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase 1, 14 patients âgés de 1 à 17 ans atteints de tumeurs solides avancées récidivantes/réfractaires ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m2 à 150 mg/m2. Au cours de la phase 2,
45 patients âgés de 1 à 17 ans présentant un rhabdomyosarcome récidivant/en rechute, un neuroblastome, ou un gliome de haut grade ont reçu du temsirolimus à la dose de 75 mg/m2 une fois par semaine. Les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique 4.8).
Le temsirolimus a été jugé inefficace chez les patients pédiatriques présentant un neuroblastome, un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade (n=52). Chez les sujets présentant un neuroblastome, le taux de réponse objective a été de 5,3% (IC à 95% : 0,1% ; 26,0%). Aucune réponse n'a été observée chez les sujets présentant un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade après 12 semaines de traitement. Aucune de ces 3 cohortes n'a rempli les critères permettant de passer à la seconde étape de l'étude selon la méthode de Simon.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Torisel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le LCM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
abcès
anémie
arthralgie
asthénie
bronchite
cellulite
constipation
créatinine sanguine augmentée
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur
douleur abdominale
douleur thoracique
dysgueusie
dyspnée
fatigue
frisson
gonflement testiculaire
grippe
herpès buccal
hypercholestérolémie
hyperglycémie
hypertriglycéridémie
hypokaliémie
infection bactérienne
infection de plaie
infection de plaie post-opératoire
infection virale
infection à herpèsvirus
infection à virus Herpes simplex
inflammation muqueuse
insomnie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
pneumonie
pneumopathie interstitielle
prurit
prurit généralisé
stomatite
sécheresse cutanée
thrombocytopénie
toux
vomissement
zona
zona ophtalmique
épistaxis
éruption cutanée
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption généralisée
éruption maculaire
éruption papuleuse
éruption prurigineuse
éruption pustuleuse
état fébrile
œdème
œdème facial
œdème génital
œdème généralisé
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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