Tecartus 0,4 - 2 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XL06
Mécanisme d'action
Tecartus, une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées dirigées contre le CD19, se lie aux cellules cancéreuses et aux lymphocytes B normaux exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, le domaine de co-stimulation CD28 et le domaine de signalisation CD3-zêta activent la cascade de signalisation qui conduit à l'activation, à la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à la destruction des cellules cibles exprimant le CD19.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études ZUMA-2 et ZUMA-3, après la perfusion de Tecartus, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interféron-gamma (IFN-γ) et le récepteur alpha à l'IL-2 ont été analysés. Un pic d'élévation a généralement été observé dans les 8 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
En raison de l'effet sur la cible hors tumeur de Tecartus, une période d'aplasie des lymphocytes B peut survenir après le traitement.
Les analyses translationnelles réalisées pour identifier le lien entre les taux de cytokines et l'incidence du SRC ou des effets neurologiques ont montré que des taux plus élevés (au pic et à l'ASC sur 1 mois) de multiples substances analysées dans le sérum, y compris IL-6, IL-10 et TNF-α, étaient associés à des effets indésirables neurologiques de Grade ≥ 3 et à un SRC de Grade ≥ 3.
Efficacité et sécurité cliniques
LCM réfractaire ou en rechute : ZUMA-2
L'efficacité et la sécurité de Tecartus chez des patients adultes atteints de LCM réfractaire ou en rechute qui avaient déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracycline ou de bendamustine, un anticorps anti-CD20, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) (ibrutinib ou acalabrutinib) ont été évaluées dans un essai de phase 2 multicentrique, mono-bras, en ouvert. Les patients éligibles avaient également une progression de la maladie après le dernier protocole ou une maladie réfractaire au traitement le plus récent. Les patients qui présentaient une infection active ou grave, qui avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCS) allogénique, qui présentaient des cellules malignes dans le liquide céphalorachidien ou des métastases cérébrales, et des antécédents de lymphome du SNC ou des troubles du SNC étaient inéligibles. Dans l'étude ZUMA-2, au total, 74 patients ont été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 68 de ces patients ont été traités par Tecartus. Trois patients n'ont pas reçu Tecartus en raison d'échecs de fabrication. Deux autres patients n'ont pas été traités, principalement du fait d'une progression de la maladie (fatale) après la leucaphérèse. Un patient n'a pas été traité par Tecartus après avoir reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, en raison d'une fibrillation auriculaire active. La population totale d'analyse (FAS) était définie comme l'ensemble des patients qui avaient eu une leucaphérèse. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est fourni dans le Tableau 4.
Tableau 4 Résumé des caractéristiques de la population de l'étude ZUMA-2 à l'inclusion

Catégorie	Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (FAS) (N = 74)
Âge (ans)
Médiane (min ; max)	65 (38 ; 79)
≥ 65	58 %
Sexe masculin	84 %
Nombre médian de traitements précédents (min ; max)	3 (1 ; 5)
Catégorie	Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (FAS) (N = 74)
Sous-groupe réfractaire/en rechute
Rechute après GCS autologue	42 %
Réfractaire au dernier traitement pour le LCM	39 %
Rechute après le dernier traitement pour le LCM	19 %
Patients atteints d'une maladie de stade IV	86 %
Patients avec atteinte de la moelle osseuse	51 %
Caractéristique morphologique
LCM classique	54 %
LCM blastoïde	26 %
Autre	1 %
Non connue	19 %
Ont reçu une chimiothérapie en relais
Oui	38 %
Non	62 %
IHC Ki-67 par le laboratoire central
N	49
Médiane	65 %
GCS autologue, greffe de cellules souches autologue ; IHC, immunohistochimie ; LCM, lymphome à cellules du manteau ; max, maximum ; min, minimum.

Tecartus a été administré aux patients en une perfusion intraveineuse unique à une dose cible de
2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée : 2 × 10⁸ cellules) après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide 500 mg/m² par voie intraveineuse et fludarabine 30 mg/m² par voie intraveineuse, administrées les 5^e, 4^e et 3^e jours avant le traitement. Une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive était autorisée pour contrôler la maladie.
Pour les patients traités par Tecartus, le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle : 9 à 20 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Tecartus était de 27 jours (intervalle : 19 à 74 jours, à l'exception d'une valeur aberrante : 134 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de Tecartus le jour 0 et ont été hospitalisés jusqu'au jour 7 au minimum.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (TRO), déterminé selon les critères de Lugano 2014 par un comité d'évaluation indépendant. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (DDR), la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et la sévérité des événements indésirables.
Pour l'analyse principale, la population d'analyse a été définie a priori et comprenait les 60 premiers patients traités par Tecartus qui ont fait l'objet d'une évaluation de la réponse 6 mois après l'évaluation de la maladie à la semaine 4 après la perfusion de Tecartus. Dans cette population de 60 patients, le TRO était de 93 % avec un taux de RC de 67 %. Le TRO était significativement plus élevé que le taux de contrôle historique prédéfini de 25 % à un seuil de signification unilatéral de 0,025 (p < 0,0001).
Les analyses d'efficacité de suivi actualisées à 24 mois ont été réalisées sur la population en intention de traiter modifiée (ITTm) qui comprenait les 68 patients traités par Tecartus. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le TRO et le taux de RC chez les 68 patients de la population ITTm étaient respectivement de 91 % et 68 %.
Les résultats de la population FAS issus de l'analyse principale et de l'analyse de suivi à 24 mois sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 Résumé des résultats d'efficacité pour l'étude ZUMA-2

Catégorie			Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèsea (FAS) (N = 74)
			Analyse principale			Suivi à 24 mois
Taux de réponse objective (TRO), n (%) [IC à 95 %]			62 (84 %) [73,4 ; 91,3]			62 (84 %) [73,4 ; 91,3]
RC n (%) [IC à 95 %]			44 (59 %) [47,4 ; 70,7]			46 (62 %) [50,1 ; 73,2]
RP n (%) [IC à 95 %]			18 (24 %) [15,1 ; 35,7]			16 (22 %)[12,9 ; 32,7]
Durée de réponse (DDR)b
Médiane en mois [IC à 95 %]			NA [10,4 ; NE]			28,2 (13,5 ; 47,1)
Intervallec en mois			0,0+ ; 35,0+			0,0+, 53,0+
Réponses en cours, RC+RP, RC, n (%)d			32 (43 %), 30 (41 %)			25 (34 %), 25 (34 %)
Survie sans progression
Médiane, mois [IC à 95 %]			16,2 [9,9 ; NE]			24,0 (10,1 ; 48,2)
Survie globale
Médiane, mois [IC à 95 %]			NA [24,6 ; NE]			47,4 (24,6 ; NE)
SG à 6 mois (%) [IC à 95 %]			83,6 [72,9 ; 90,3]			83,6 [72,9 ; 90,3]
	SG à 12 mois (%) [IC à 95 %]			76,6 [65,1 ; 84,8]			76,7 [65,3 ; 84,8]
	SG à 24 mois (%) [IC à 95 %]			66,5 [52,8 ; 77,1]			63,0 [50,9 ; 70,3]
	SG à 30 mois (%) [IC à 95 %]			Sans objet			56,2 (44,1 ; 66,7)
	SG à 36 mois (%) [IC à 95 %]			Sans objet			53,9 (41,5 ; 64,8)
	SG à 54 mois (%) [IC à 95 %]			Sans objet			38.7 (24,8 ; 52,4)
	Durée médiane de suivi en mois (min ; max)			16,8 [7,2 ; 37,6]			36,6 (27,3 ; 57,0)
	IC, intervalle de confiance ; FAS (full analysis set), population totale d'analyse ; NA, non atteint ; NE, non
	évaluable ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; SG, survie globale.
	a Sur les 74 patients inclus (c'est-à-dire qui ont eu une leucaphérèse), 69 patients ont reçu une
	chimiothérapie lymphodéplétive et 68 patients ont reçu Tecartus.
	b Parmi tous les répondeurs. La DDR est mesurée à partir de la date de la première réponse objective,
	jusqu'à la date de progression ou le décès.
	c Un signe + indique une valeur censurée.
	d À la date de clôture des données. Les pourcentages sont calculés en prenant en compte le nombre total de
	patients dans la population de l'analyse comme dénominateur.

Figure 1 Kaplan-Meier pour la DDR dans la population FAS
1,0
Censuré Médiane (IC 95 %)
28,2 (13,5 ; 47,1)
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Temps (mois)
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du LCM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
LAL à cellules précurseurs B réfractaire ou en rechute : ZUMA-3
Un essai de phase 2 multicentrique, en ouvert a évalué l'efficacité et la sécurité de Tecartus chez des patients adultes atteints de LAL à précurseurs B réfractaire ou en rechute. La définition de réfractaire ou en rechute était l'une des suivantes : réfractaire primaire ; première rechute après une rémission durant ≤ 12 mois ; réfractaire ou en rechute après un traitement de seconde ligne ou plus ; réfractaire ou en rechute après une greffe allogénique de cellules souches (allo-GCS) (à condition que la transplantation ait eu lieu ≥ 100 jours avant l'inclusion et qu'aucun médicament immunosuppresseur n'ait été pris ≤ 4 semaines avant l'inclusion). L'étude a exclu les patients qui présentaient une infection active ou grave, une réaction du greffon contre l'hôte active et des antécédents de troubles du SNC. Les patients présentant une maladie SNC 2 sans changement neurologique évident sur le plan clinique étaient éligibles. Dans la phase 2 de l'étude ZUMA-3, 71 patients ont au total été inclus (c'est-à-dire ont eu une leucaphérèse) et 55 patients ont été traités par Tecartus. Six patients n'ont pas reçu Tecartus en raison d'échecs de fabrication. Huit autres patients n'ont pas été traités, principalement du fait d'EI après la leucaphérèse. Deux patients ayant eu une leucaphérèse et reçu la chimiothérapie lymphodéplétive n'ont pas été traités par Tecartus ; l'un des patients a présenté une bactériémie et une fièvre neutropénique, tandis que l'autre patient ne répondait pas aux critères d'éligibilité après la chimiothérapie lymphodéplétive. La population totale d'analyse (FAS) a inclus tous les patients ayant eu une leucaphérèse et la population en intention de traiter modifiée (ITTm) a inclus tous les patients ayant eu une leucaphérèse et traités par Tecartus dans la phase 2. Un résumé des caractéristiques de la population à l'inclusion est fourni dans le Tableau 6.
Tableau 6 Résumé des caractéristiques de la population de la phase 2 de l'étude ZUMA-3 à l'inclusion

Catégorie	Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (FAS) (N = 71)	Ensemble des patients traités (ITTm) (N = 55)
Âge (ans)
Médiane (min, max)	44 (19 à 84)	40 (19 à 84)
Sexe masculin	58 %	60 %
Groupe ethnique blanc	72 %	67 %
Maladie réfractaire primitive	30 %	33 %
Maladie réfractaire/en rechute après ≥ 2 lignes de traitement	76 %	78 %
Première rechute si première rémission ≤ 12 mois	28 %	29 %
Nombre de lignes de traitement précédent
Médiane (min, max)	2 (1 à 8)	2 (1 à 8)
≥ 3	48 %	47 %
Traitements précédents
Allo-GCS	39 %	42 %
Blinatumomab	46 %	45 %
Inotuzumab	23 %	22 %
Chromosome Philadelphie (Ph+)	27 %	27 %
Allo-GCS, greffe allogénique de cellules souches ; max, maximum ; min, minimum

Après la chimiothérapie lymphodéplétive, Tecartus a été administré aux patients sous forme de perfusion intraveineuse unique à une dose cible de 1 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg (dose maximale autorisée : 1 × 10⁸ cellules). Le protocole lymphodéplétif a consisté en 900 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse pendant 60 min le 2^e jour avant la perfusion de Tecartus et 25 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse pendant 30 min les 4^e, 3^e et 2^e jour avant la perfusion de Tecartus. Sur les 55 patients ayant reçu Tecartus, 51 patients ont reçu une thérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive pour contrôler la maladie.
Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 16 jours (intervalle : 11 à 42 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Tecartus était de 29 jours (intervalle : 20 à 60 jours). La dose médiane était de 1,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Tous les patients ont reçu la perfusion de Tecartus le jour 0 et ont été hospitalisés jusqu'au jour 7 au minimum.
Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète globale (RCG) (rémission complète [RC] + rémission complète avec récupération hématologique incomplète [RCi]) chez les patients traités par Tecartus déterminé par un examen indépendant. Chez les 55 patients traités par Tecartus (ITTm), le taux de RCG était de 70,9 %, avec un taux de RC de 56,4 % (Tableau 7), qui était significativement supérieur au taux de contrôle prédéfini de 40 %. Parmi les 39 patients ayant obtenu une RC ou une RCi, le délai médian jusqu'à la réponse était de 1,1 mois (intervalle : 0,85 à 2,99 mois).
Tous les patients traités ont eu un suivi potentiel de ≥ 18 mois, avec un temps de suivi médian de 20,5 mois (IC à 95 % : 0,3 ; 32,6 mois) et un temps de suivi médian pour la SG de 24,0 mois (IC à
95 % : 23,3 ; 24,6).
Tableau 7 Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de l'étude ZUMA-3

	FAS N = 71	ITTma N = 55
Taux de RCG (RC + RCi) n (%) [IC à 95 %]	39 (54,9) [43 ; 67]	39 (70,9) [57,0 ; 82,0]
Taux de RC, n (%) [IC à 95 %]	31 (43,7) [32 ; 56]	31 (56,4) [42,0 ; 70,0]
	FAS N = 71	ITTma N = 55
Taux négatif de maladie résiduelle minimale parmi les patients ayant obtenu une RCG (RC ou RCi), n (%)	N = 39 38 (97 %)	N = 39 38 (97 %)
Durée de la rémission, médiane en mois [IC à 95 %] b Intervalle médian en mois	14,6 [9,4 ; NE]c (0,03+ ; 24,08+)	14,6 [9,4 ; NE]c (0,03+ ; 24,08+)
IC, intervalle de confiance ; RC, rémission complète ; NE, non estimable a. Sur les 71 patients inclus (et ayant eu une leucaphérèse), 57 patients ont reçu une chimiothérapie de conditionnement et 55 patients ont reçu Tecartus. b. Les patients étaient censurés lors de leur dernière évaluation de maladie évaluable avant l'instauration d'un nouveau traitement anticancéreux (à l'exclusion de la reprise d'un inhibiteur de la tyrosine kinase) ou une allo-GCS afin d'exclure toute contribution que le nouveau traitement pourrait avoir sur la DDR susceptible d'être un facteur de confusion avec la contribution de KTE-X19. Les résultats des analyses non censurés pour une allo-GCS ou l'instauration d'un nouveau traitement anti-cancéreux ultérieure étaient cohérents avec les analyses ayant censuré les événements c. La durée de la rémission était uniquement définie pour les patients obtenant une RCG, par conséquent, les résultats de l'analyse de la population FAS et en ITTm étaient identiques.

Figure 2 Kaplan Meier pour la DDR dans la population en ITTm^a
a. La DDR était uniquement définie pour les patients obtenant une RCG, par conséquent, les résultats de l'analyse de la population FAS et en ITTm étaient identiques.
Population pédiatrique
L'agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de LAL à cellules B et a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecartus pour le traitement de la population pédiatrique atteinte de LAL pesant moins de 6 kg. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues pour les populations de patients atteints de LCM et de LAL.
Temps (mois)
Censuré) Médiane:
RC N RCi N RC+RCi N
RC:
RCi: ^NE
RC + RCi:
IC
NE
NE
. .
. .
. _.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.