Taltz 80 mg, solution injectable en seringue pré-remplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- psoriasis en plaques
- rhumatisme psoriasique
- spondylarthrite ankylosante
- spondyloarthrite axiale non radiographique
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles il est indiqué.
<u>Posologie </u>
<i>Psoriasis en plaques chez l'adulte </i>
La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis d'une dose d'entretien de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines (1x/4 sem.).
<i>Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 6 ans et plus) </i>
Les données d'efficacité et de sécurité chez l'enfant âgé de moins de 6 ans ne sont pas disponibles (voir rubrique 5.1). Les données disponibles ne soutiennent pas une posologie pour un poids corporel inférieur à 25 kg.
La dose recommandée en injection sous-cutanée chez l'enfant est basée sur les catégories de poids suivantes :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel de </b><br/><b>l'enfant</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose initiale recommandée </b><br/><b>(semaine 0)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée </b><br/><b>toutes les 4 semaines </b><br/><b>(1x/4 sem.) par la </b><br/><b>suite</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieur à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">160 mg (deux injections de 80 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">De 25 à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg</td> </tr> </table>Dans le cas d'une prescription d'une dose de 80 mg chez l'enfant, Taltz peut être utilisé directement à partir de la seringue pré-remplie. Pour les instructions de préparation d'une dose de Taltz de 40 mg, voir rubrique 6.6. Les doses inférieures à 80 mg doivent être préparées par un professionnel de santé. Taltz n'est pas recommandé chez l'enfant ayant un poids corporel inférieur à 25 kg. Le poids corporel de l'enfant et de l'adolescent doit être noté et régulièrement vérifié avant administration.
<i>Rhumatisme psoriasique </i>
La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec un psoriasis en plaques modéré à sévère concomitant, la posologie recommandée est identique à celle du traitement du psoriasis en plaques.
<i>Spondyloarthrite axiale (radiographique et non-radiographique) </i>
La dose recommandée est de 160 mg (deux injections de 80 mg) en injection sous-cutanée à la semaine 0, suivie de 80 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations).
Dans toutes les indications (psoriasis en plaques chez l'adulte et l'enfant, rhumatisme psoriasique, spondyloarthrite axiale), un arrêt du traitement doit être envisagé en l'absence de réponse au bout de 16 à 20 semaines. Certains patients ayant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 20 semaines.
<u>Populations particulières </u>
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans) </i>
Aucune adaptation de la dose n'est requise (voir rubrique 5.2).
Les informations sur les patients de 75 ans et plus sont limitées.
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
Taltz n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.
<i><u>Population pédiatrique </u></i>
<i>Psoriasis en plaques chez l'enfant (ayant un poids corporel inférieur à 25 kg et âgé de moins de 6 ans) </i>
Il n'y a pas d'indication pertinente à l'utilisation de Taltz chez les enfants ayant un poids corporel inférieur à 25 kg et âgés de moins de 6 ans dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère.
<i>Rhumatisme psoriasique chez l'enfant et l'adolescent </i>
La sécurité et l'efficacité de Taltz chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 18 ans dans le traitement du rhumatisme psoriasique (une catégorie d'arthrite juvénile idiopathique) n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'y a pas d'indication pertinente à l'utilisation de Taltz chez les enfants de moins de 2 ans dans le rhumatisme psoriasique.
<u>Mode d'administration </u>
Voie sous-cutanée.
Taltz doit être administré en injection sous-cutanée. Il est possible d'alterner les sites d'injection. Dans la mesure du possible, il convient d'éviter d'effectuer les injections dans les zones de peau présentant des lésions psoriasiques. La solution/la seringue ne doit pas être secouée.
Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent eux-mêmes s'injecter Taltz si un professionnel de santé estime que c'est approprié. Toutefois, le médecin doit assurer un suivi adéquat des patients. Des instructions détaillées pour l'administration sont fournies dans la notice et le manuel d'utilisation.
Les doses inférieures à 80 mg qui nécessitent une préparation de la dose doivent être administrées uniquement par un professionnel de santé.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la fin du traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixékizumab chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable d'éviter l'administration de Taltz pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'ixékizumab est excrété dans le lait maternel ou s'il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixékizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Le cas échéant, il convient donc de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.
Fertilité
L'effet de l'ixékizumab sur la fertilité de l'homme n'a pas été évalué. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la fin du traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixékizumab chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable d'éviter l'administration de Taltz pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'ixékizumab est excrété dans le lait maternel ou s'il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixékizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Le cas échéant, il convient donc de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.
Fertilité
L'effet de l'ixékizumab sur la fertilité de l'homme n'a pas été évalué. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine, Code ATC : L04AC13.
Mécanisme d'action
L'ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l'interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A favorisant la prolifération et l'activation des kératinocytes ont été associées à la pathogenèse du psoriasis, ainsi qu'à la pathogenèse du rhumatisme psoriasique et de la spondyloarthrite axiale en provoquant une inflammation qui entraîne des lésions osseuses érosives et une néoformation osseuse pathologique. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixékizumab inhibe ces phénomènes. L'ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.
Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fc I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.
Effets pharmacodynamiques
L'ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l'IL-17A. Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d'une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.
Il a été observé que Taltz réduisait (au bout d'1 semaine de traitement) les taux de protéine C réactive, qui est un marqueur de l'inflammation.
Efficacité et sécurité cliniques
Psoriasis en plaques chez l'adulte
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes (N = 3 866) atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0 ou 1) ont été re-randomisés pour recevoir du placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2) ; les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1, ont été traités par Taltz pendant 48 semaines maximum. De plus, l'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées pour les trois études sur une durée totale de 5 ans chez les patients ayant participé à l'intégralité des études.
64 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43,5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26,4 % une biothérapie. 14,9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8,7 % un anti-IL-12/IL-23.
23,4 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique au stade initial.
Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index ou Indice d'étendue et de sévérité du psoriasis) et une réponse sPGA 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la 12ème semaine par rapport au placebo. Le score PASI médian était compris entre 17,4 et 18,3 ; 48,3 % à 51,2 % des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6,3 et 7,1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).
Réponse clinique au bout de 12 semaines
1 296 patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'étude UNCOVER-1 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.
Tableau 2. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-1
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
b Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 374, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 379, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 391
1 224 patients ont été randomisés (1:2:2:2) dans l'étude UNCOVER-2 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo ; b p < 0,001 versus étanercept ;
c p < 0,01 versus placebo
d Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 135, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 293, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 303, étanercept N = 306
1 346 patients ont été randomisés (1:2:2:2) dans l'étude UNCOVER-3 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 4. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-3
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
b p < 0,001 versus étanercept
c Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 158, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 313, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 320, étanercept N = 312
Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 a été significativement plus élevé dans le groupe Taltz que dans les groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.
Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction -
UNCOVER-2 et UNCOVER-3
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, la localisation des plaques, indépendamment de la présence d'un rhumatisme psoriasique concomitante et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Taltz s'est montré efficace chez les patients naïfs de tout traitement systémique, naïfs de tout traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % et 83,5 % ont obtenu un score sPGA de 0 ou 1 et un PASI 75, respectivement après 12 semaines de traitement par Taltz.
Dans les 2 études cliniques comprenant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d'événements indésirables graves a été de 1,9 % pour les groupes étanercept et Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1,2 % dans le groupe étanercept et de 2,0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21,5 % dans le groupe étanercept et de 26,0 % dans le groupe Taltz, avec 0,4 % d'événements graves dans le groupe étanercept et 0,5 % dans le groupe Taltz.
Maintien de la réponse à la semaine 60 et jusqu'à 5 ans
Les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0 ou 1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires de traitement par placebo ou par Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).
Pour les patients répondeurs ayant un score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12 re-randomisés dans le groupe d'arrêt de traitement (c'est-à-dire placebo), le délai moyen de rechute (sPGA ≥ 3) a été de 164 jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0 ou 1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.
Tableau 5. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines
(études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)
Abréviations : N = nombre de patients dans la population analysée
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients naïfs de traitement systémique, naïfs de traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Des améliorations significatives ont été observées entre l'inclusion et la semaine 12 versus placebo et étanercept pour le psoriasis unguéal (mesurées par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI ou Indice de Gravité du Psoriasis Unguéal]), pour le psoriasis du cuir chevelu (mesurées par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI ou Indice de Gravité du Psoriasis du Cuir Chevelu]) et pour le psoriasis palmoplantaire (mesurées par le Palmoplantar Psoriasis Severity Index [PPASI ou Indice de Gravité du Psoriasis Palmoplantaire]) et persistaient à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12.
Sur 591 patients ayant été traités par Taltz une fois toutes les 2 semaines pendant la période d'induction, puis une fois toutes les 4 semaines par la suite dans les études cliniques UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3, 427 ont achevé 5 ans de traitement par Taltz. Parmi ces patients, 101 ont eu besoin d'une augmentation de la dose. Parmi les 427 patients ayant terminé l'évaluation à la semaine 264, 295 (69 %), 289 (68 %) et 205 (48 %) ont respectivement atteint une réponse sPGA de 0 ou 1, une réponse PASI 90 et une réponse PASI 100 à la semaine 264. Les scores DLQI ont été collectés après la période d'induction dans UNCOVER-1 et UNCOVER-2, 113 patients (66 %) ont obtenu une réponse DLQI de 0 ou 1.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
A la semaine 12 et dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par la diminution moyenne à partir du stade initial dans les catégories de l'indice DLQI (Dermatology Quality of Life Index ou Indice Dermatologique de Qualité de Vie) (de -10,2 à -11,1 avec Taltz 80 mg 1x/2 sem., de -9,4 à -10,7 avec Taltz 80 mg 1x/4 sem., de -7,7 à -8,0 avec étanercept et de -1,0 à -2,0 avec le placebo). Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint un DLQI de 0 ou 1. A travers les études, une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint une diminution de ce score ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6 % pour Taltz 1x/2 sem., 79,2 % pour Taltz 1x/4 sem. et 16,5 % pour le placebo) et ce bénéfice s'est maintenu dans le temps jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12. Il n'a pas été mis en évidence une détérioration de la dépression jusqu'à 60 semaines de traitement par Taltz évaluée par le score du Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report (Auto-évaluation par l'inventaire de symptomatologie dépressive).
Etudes post-commercialisation, de comparaison directe
IXORA-S : Dans une étude en double-aveugle, Taltz a été supérieur à l'ustékinumab sur l'objectif principal de l'étude de réponse PASI 90 à la semaine 12 (tableau 6). La réponse PASI 75 était supérieure dès la semaine 2 (p < 0,001) et les réponses PASI 90 et PASI 100 dès la semaine 4
(p < 0,001). La supériorité de Taltz sur l'ustékinumab a également été démontrée dans les sous-groupes stratifiés par poids.
Tableau 6. PASI -Taux de réponse issus de l'étude comparative évaluant l'ixékizumab versus l'ustékinumab
* Dose de 160 mg d'ixékizumab administrée en dose de charge suivie de 80 mg aux semaines 2, 4, 6,
8, 10 et 12, et 80 mg 1x/4 sem. par la suite
** Posologie en fonction du poids : les patients traités par ustékinumab ont eu une dose de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (dose en fonction du poids conformément à la posologie approuvée)
§p < 0,001 versus ustékinumab (valeur de p mentionnée uniquement pour le critère principal)
IXORA-R : L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été étudiées dans une étude clinique sur 24 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant Taltz au guselkumab. Taltz a été supérieur dès la semaine 4 dans l'obtention d'un blanchiment cutané complet, ainsi que sur le critère principal de l'étude (PASI 100 à la semaine 12), et a été non-inférieur sur le PASI 100 à la semaine 24 (tableau 7).
Tableau 7. Résultats d'efficacité de l'étude comparative évaluant l'ixékizumab versus le guselkumab, Population en Intention de Traitera
Abréviations: IC = intervalle de confiance ; GUS = guselkumab; IXE = ixékizumab; N = nombre de patients dans la population analysée ; n = nombre de patients dans la catégorie concernée ;
PASI = Psoriasis Area Severity Index ou indice d'étendue et de sévérité du psoriasis ;
sPGA = static Physician Global Assessment ou évaluation globale du médecin.
a Les critères d'évaluation ont été ajustés dans cet ordre
Figure 2 : PASI 100 aux semaines 4, 8, 12 et 24, NRI
*p < 0,001 versus guselkumab aux semaines 4, 8 et 12
NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse
Efficacité dans le psoriasis génital
Une étude randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Q) a été conduite chez 149 adultes (24 % de femmes) présentant un psoriasis génital modéré à sévère (score du sPGA-Génital ≥ 3), avec une atteinte d'au moins 1 % de la surface corporelle (SC) (60,4 % avaient une SC ≥ 10 %) et un antécédent d'échec ou d'intolérance à au moins un traitement topique pour un psoriasis génital. Les patients présentaient un psoriasis en plaques au moins modéré (défini par un score sPGA ≥ 3 et candidats à une photothérapie et/ou à un traitement systémique) depuis au moins 6 mois.
Les patients randomisés dans le groupe Taltz ont reçu une dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines. Le critère principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse du sPGA-Génital de 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») (sPGA-Génital de 0 ou 1). A la semaine 12, il y a eu significativement plus de patients dans le groupe Taltz comparé au groupe placebo qui ont atteint un sPGA-Génital de 0 ou 1 et un sPGA de 0 ou 1 indépendamment de la surface corporelle à l'inclusion (réponse sPGA-Génital de « 0 » ou « 1 » chez les patients présentant à l'inclusion respectivement une SC comprise entre 1 % - <10 %, et une SC ≥10 % était respectivement dans le groupe Taltz de 71 % et 75 % et dans le groupe placebo de 0 % et 13 %). Une proportion significativement plus élevée de patients traités par Taltz a obtenu une réduction dans les données rapportées par le patient de la sévérité de la douleur génitale, des démangeaisons génitales, de l'impact du psoriasis génital sur l'activité sexuelle et du score de l'indice dermatologique de qualité de vie ou Dermatology Quality of Life Index (DLQI).
Tableau 8. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les adultes ayant un psoriasis génital dans l'étude IXORA-Q ; NRIa
a Abréviations : NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse ;
sPGA = static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin ; GPSS = Genital Psoriasis Symptom Scale ou échelle d'évaluation des symptômes pour le psoriasis génital ; SFQ = Sexual Frequency Questionnaire ou questionnaire sur la fréquence sexuelle ; DLQI = Dermatology Quality of Life Index ou indice dermatologique de qualité de vie ; b Un score total DLQI de 0 ou 1 indique que l'état de la peau du patient n'a aucun effet sur sa vie. Une réponse sPGA de « 0 » ou « 1 » est équivalente à « blanchi » ou « minimal » ; NRS = Numeric Rating Scale ou échelle numérique d'évaluation
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Peds) a inclus 201 enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3 avec une atteinte ≥10 % de la surface corporelle et un score PASI ≥ 12) qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, ou qui étaient insuffisamment contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo (n = 56), l'étanercept (n = 30) ou Taltz
(n = 115) avec une posologie stratifiée en fonction du poids :
< 25 kg : 40 mg à la semaine 0 suivie de 20 mg 1x/4 sem. (n = 4)
25 kg à 50 kg : 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg 1x/4 sem. (n = 50)
> 50 kg : 160 mg à la semaine 0 suivie de 80 mg 1x/4 sem. (n = 147)
Les patients randomisés sous étanercept (patients atteints de psoriasis sévère) ont reçu une dose de 0,8 mg/kg, sans excéder 50 mg par administration, chaque semaine de la semaine 0 à la semaine 11.
La réponse au traitement a été évaluée après 12 semaines et définie par la proportion de patients ayant atteint le co-critère principal, par un score sPGA de « 0 » (blanchi) ou « 1 » (presque blanchi) avec une amélioration d'au moins 2 points par rapport au score à l'inclusion, ainsi que par la proportion de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (PASI 75) par rapport au score à l'inclusion.
Les autres résultats évalués à la semaine 12 comprenaient la proportion de patients ayant atteint un score PASI 90, PASI 100, sPGA de « 0 » et une amélioration de la sévérité des démangeaisons, mesurée par une réduction d'au moins 4 points sur une échelle d'évaluation numérique des démangeaisons de 11 points (itch NRS).
Les patients avaient un score PASI médian de 17 à l'inclusion, les scores allant de 12 à 49. Le score sPGA à l'inclusion était sévère ou très sévère dans 49 % des cas. Sur l'ensemble des patients, 22 % avaient préalablement été traités par photothérapie et 32 % avaient préalablement reçu un traitement systémique conventionnel pour le traitement du psoriasis. 25 % des patients (n = 43) avaient moins de 12 ans (14 % des patients [n = 24] avaient entre 6 et 9 ans et 11 % des patients [n = 19] avaient entre 10 et 11 ans) ; 75 % (n = 128) avaient 12 ans ou plus.
Les données de réponse clinique sont présentées dans le Tableau 9.
Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les enfants et les adolescents avec un psoriasis en plaques, NRI
Abréviations : N = Nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse.
a À la semaine 0, les patients ont reçu une dose de 160 mg, 80 mg, ou de 40 mg de Taltz, suivie de 80 mg, 40 mg, ou 20 mg toutes les 4 semaines, selon la catégorie de poids, pendant 12 semaines. b Des comparaisons avec l'étanercept ont été effectuées dans la sous-population de patients hors des États-Unis et du Canada atteints de psoriasis en plaques sévère (N pour Taltz = 38).
c Co-critères d'évaluation principaux.
d Résultats à la semaine 12.
e Score Itch NRS (amélioration ≥ 4) chez les patients ayant un score Itch NRS ≥ 4 à l'inclusion. Le nombre de patients en ITT avec un score Itch NRS ≥ 4 à l'inclusion est le suivant : Taltz, n = 83 ; PBO, n = 40.
f p < 0,001
Figure 3. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 dans le psoriasis en plaques pédiatrique jusqu'à la semaine 12
Les patients du groupe ixékizumab ont présenté des améliorations cliniquement significatives des réponses CDLQI/DLQI (0,1) à la semaine 12 (NRI) comparativement à ceux du groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était observée dès la semaine 4.
Des améliorations plus importantes ont été observées entre l'inclusion et la semaine 12, par rapport au placebo, pour le psoriasis unguéal (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis unguéal [Nail Psoriasis Severity Index ou NAPSI = 0 : 18 % (6/34) avec Taltz, 0 % (0/12) avec le placebo]), du psoriasis du cuir chevelu (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis du cuir chevelu [Psoriasis Scalp Severity Index ou PSSI = 0 : 69 % (70/102) avec Taltz, 16 % (8/50) avec le placebo]), et du psoriasis palmoplantaire (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis palmoplantaire [Psoriasis Palmoplantar Severity Index ou PPASI 75 : 53 % (9/17) avec Taltz, 11 % (1/9) avec le placebo]).
Rhumatisme psoriasique
Taltz a été évalué dans deux études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez 780 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations gonflées et au moins 3 articulations douloureuses). Les patients avaient un diagnostic de rhumatisme psoriasique (selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)) depuis une médiane de 5,33 ans et présentaient des lésions cutanées de psoriasis en plaques en cours (94,0 %) ou des antécédents documentés de psoriasis en plaques, dont 12,1 % des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère à l'inclusion. Plus de 58,9 % et de 22,3 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique avaient respectivement des enthésites et des dactylites à l'inclusion. Le critère principal d'évaluation dans les deux études était le taux de réponse ACR20 (American College of Rheumatology) à la semaine 24, suivi d'une période d'extension à long terme de la semaine 24 à la semaine 156 (3 ans).
Dans l'étude 1 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P1), des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif naïfs de traitement biologique ont été randomisés pour recevoir le placebo, l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines (bras de référence active), Taltz 80 mg toutes les
2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. Dans cette étude, 85,3 % des patients avaient déjà été traités par au moins un traitement de fond conventionnel (cDMARDs). 53 % des patients étaient traités de façon concomitante par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 15,8 mg. 67 % des patients qui étaient traités de façon concomitante par MTX recevaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de
secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant adalimumab ou le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 243 patients ont terminé la période d'extension à long terme de 3 ans sous Taltz.
L'étude 2 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P2) a inclus des patients ayant déjà été traités par un anti-TNF et ayant arrêté ce traitement en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNF-IR). Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo, Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. 56 % et 35 % des patients ne répondaient pas de façon adéquate à respectivement 1 anti-TNF ou à 2 anti-TNF. L'étude SPIRIT-P2 a évalué
363 patients, parmi lesquels 41 % recevaient un traitement concomitant par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 16,1 mg. 73,2 % des patients traités de façon concomitante par MTX avaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 168 patients ont terminé la période d'extension à long terme de 3 ans sous Taltz.
Signes et symptômes
Le traitement par Taltz a montré une amélioration significative des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24 (voir Tableau 10).
Tableau 10. Résultats d'efficacité des études SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2 à la semaine 24
Abréviations : ACR 20/50/70 = Taux de réponse de 20 %/50 %/70 % de l'American College of Rheumatology ; ADA = adalimumab ; SC = surface corporelle ; IC = intervalle de confiance ;
1x/4 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les
2 semaines ; N = nombre de patients dans la population analysée ; n = nombre de patients dans la catégorie concernée ; NRI = non-responder imputation ou imputation d'absence de réponse;
PASI 100 = indice d'étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index) amélioration de 100 %; PBO = placebo.
Note : les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 ou ayant arrêté le traitement ou ayant des données manquantes ont été imputés comme non-répondeurs pour les analyses à la semaine 24.
Les DMARDs conventionnels concomitants incluaient le MTX, le léflunomide et la sulfasalazine.
a p < 0,05 ; b p < 0,01 ; c p < 0,001 par rapport au placebo.
Chez les patients avec des dactylites ou des enthésites préexistantes, le traitement par Taltz 1x/4 sem. a entraîné une amélioration des dactylites et des enthésites à la semaine 24 comparée au placebo (résolution : 78 % versus 24 % ; p < 0,001, et 39 % versus 21 % ; p < 0,01, respectivement).
Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte ≥ 3 %, la proportion des patients ayant une amélioration de leur blanchiment cutané à la semaine 12 avec une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index), était de 67 % (94/141) pour ceux traités avec la posologie de 1x/4 sem., et de 9 % (12/134) pour ceux recevant le placebo (p < 0,001). La proportion des patients ayant atteint une réponse PASI 75, PASI 90 et PASI 100 à la semaine 24 était plus importante pour Taltz 1x/4 sem. par rapport au placebo (p < 0,001). Pour les patients atteints à la fois d'un psoriasis modéré à sévère et d'un rhumatisme psoriasique, le schéma posologique de Taltz 1x/2 sem. a montré un taux de réponse significativement plus élevé pour PASI 75, PASI 90 et PASI 100 par rapport au placebo (p < 0,001) et
a démontré un bénéfice cliniquement significatif par rapport au schéma posologique de Taltz
1x/4 sem.
Les réponses au traitement avec Taltz étaient significativement plus élevées que celles avec placebo dès la semaine 1 pour l'ACR 20, dès la semaine 4 pour l'ACR 50 et dès la semaine 8 pour l'ACR 70, et ces réponses ont persisté jusqu'à la semaine 24. Ces effets se sont maintenus pendant 3 ans pour les patients qui sont restés dans l'étude clinique.
Figure 4. Taux de réponse ACR 20 dans l'étude SPIRIT-P1 jusqu'à la semaine 24
Pour Taltz 1x/2 sem. et 1x/4 sem. : b p < 0,01 et c p < 0,001 par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des taux de réponses similaires pour les ACR 20/50/70 ont été observés chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique indépendamment du fait qu'ils recevaient ou non un traitement concomitant par cDMARDs, incluant un traitement par MTX ou non.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des améliorations ont été observées pour toutes les composantes des scores ACR, y compris pour le critère d'évaluation de la douleur par le patient. A la semaine 24, la proportion de patients ayant atteint une réponse du PsARC modifié (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou critère de réponse du rhumatisme psoriasique) était plus élevée chez les patients traités par Taltz par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52 telle qu'évaluée par les taux de réponses ACR 20/50/70, de MDA (activité minimale de la maladie), de résolution des enthésites, de résolution des dactilytes et de PASI 75/90/100.
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la durée de la maladie, le poids corporel à l'inclusion, la présence de psoriasis à l'inclusion, la CRP à l'inclusion, le score DAS28-CRP à l'inclusion, la prise concomitante de corticoïdes et un traitement antérieur par un biologique. Taltz a été efficace chez les patients naïfs de traitement biologique, ayant déjà été exposés à un traitement biologique et en échec de traitement biologique.
Dans SPIRIT-P1, 63 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixékizumab une fois toutes les
4 semaines. Parmi les 107 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixékizumab une fois toutes
les 4 semaines (analyse NRI dans la population en ITT), 54 (50 %), 41 (38 %), 29 (27 %) et
36 patients (34 %) ont atteint respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.
Dans SPIRIT-P2, 70 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixékizumab une fois toutes les
4 semaines. Parmi les 122 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixékizumab une fois toutes les 4 semaines (analyse NRI dans la population en ITT), 56 (46 %), 39 (32 %), 24 (20 %) et
33 patients (27 %) ont atteint respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.
Réponse radiographique
Dans SPIRIT-P1, l'inhibition de la progression des atteintes structurales a été évaluée par radiographie et exprimée au moyen du Score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion (ES ou Erosion Score) et le score de pincement articulaire (JSN ou Joint Space Narrowing) aux semaines 24 et 52, par rapport à l'inclusion. Les données obtenues à la semaine 24 sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 11. Changement du score total Sharp modifié dans l'étude SPIRIT-P1
Abréviations : ADA = adalimumab ; IC = intervalle de confiance ; 1x/4 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines ; MMC= moyenne des moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population analysée ; PBO = placebo ; SE = erreur standard, SD = écart-type.
b p < 0,01 ; c p < 0,001 par rapport au placebo.
La progression des atteintes articulaires radiographiques était inhibée par Taltz (Tableau 11) à la semaine 24 et le pourcentage de patients ne présentant pas de progression des atteintes articulaires radiographiques (définie par une variation du mTSS par rapport à l'inclusion ≤ 0,5) entre la randomisation et la semaine 24 était de 94,8 % chez les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001), de 89,0 % chez les patients traités par Taltz 1x/4 sem. (p = 0,026), de 95,8 % chez les patients traités par l'adalimumab (p < 0,001), tous comparés à 77,4 % chez les patients recevant le placebo. A la semaine 52, la variation moyenne depuis l'inclusion du score mTSS était de 0,27 pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 0,54 pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. et de 0,32 pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem. Le pourcentage de patients ne présentant aucune progression radiographique des dommages structuraux depuis la randomisation jusqu'à la semaine 52 était de 90,9 % pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 85,6 % pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz
1x/4 sem. et de 89,4 % pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem. Les patients n'ont pas présenté de progression des atteintes structurales par rapport à l'inclusion (définie par un mTSS ≤ 0,5) dans les bras de traitement comme suit : Placebo/Taltz 1x/4 sem. 81,5 % (N = 22/27), Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. 73,6 % (N = 53/72), et adalimumab/Taltz 1x/4 sem. 88,2 % (N = 30/34).
Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001) et 1x/4 sem.
(p < 0,001) ont présenté une amélioration significative de leur capacité fonctionnelle par rapport aux patients recevant le placebo, évaluée à l'aide de l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) à la semaine 24 et maintenue à la semaine 52 dans l'étude SPIRIT-P1.
Les patients traités par Taltz ont rapporté des améliorations de la qualité de vie liée à la santé évaluée par le score SF-36 PCS (Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey)
(p < 0,001). Des améliorations ont été démontrées pour le critère de la fatigue évaluée au moyen des scores NRS de sévérité de la fatigue (p < 0,001).
Etude de phase IV post-commercialisation, de comparaison directe
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, menée en ouvert, avec évaluateur en aveugle, en groupes parallèles (SPIRIT-H2H), en comparaison à l'adalimumab (ADA), chez 566 patients atteints de rhumatisme psoriasique, naïfs de traitement de fond biologique (bDMARD). Les patients étaient stratifiés à l'inclusion en fonction de l'utilisation d'un cDMARD et de la présence d'un psoriasis modéré à sévère (PASI ≥ 12, SC ≥ 10 et sPGA ≥ 3). Taltz était supérieur à ADA sur le critère principal : atteinte simultanée d'une réponse ACR 50 et d'une réponse PASI 100 à la semaine 24 (36,0 % pour Taltz versus 27,9 % pour ADA, p =0,036, intervalle de confiance à 95 % [0,5 % ; 15,8 %]). Taltz a également montré une non-infériorité (marge pré-spécifiée de -12 %) par rapport à ADA sur l'ACR 50 (analyse en ITT : 50,5 % pour Taltz versus 46,6 % pour ADA, différence de 3,9 % versus ADA, intervalle de confiance à 95 % [-4,3 % ;
12,1 %] ; analyse en per-protocole : 52,3 % pour Taltz, 53,1 % pour ADA, différence de -0,8 %
[IC : -10,3 % ; 8,7 %]) et une supériorité sur le PASI 100 à la semaine 24 (60,1 % avec Taltz versus 46,6 % avec ADA, p = 0,001), qui étaient les critères secondaires majeurs de l'étude. A la semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par Taltz versus ADA ont atteint une réponse ACR50 et PASI 100 simultanément [39 % (111/283) versus 26 % (74/283)] et PASI 100 [64 % (182/283) versus 41 % (117/283)]. Taltz et ADA ont entraîné des réponses similaires pour l'ACR50 [49,8 % (141/283) versus 49,8 % (141/283)]. Les réponses avec Taltz étaient homogènes, qu'il soit utilisé en monothérapie ou de façon concomitante avec le méthotrexate.
Figure 5. Critère principal (ACR 50 & PASI 100 simultanés) et critères secondaires majeurs (ACR 50 ; PASI 100), taux de réponse de la semaine 0 à la semaine 24 [population en
ITT, NRI]**
** Administration de Taltz 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 12 puis toutes les 4 semaines pour les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 160 mg à la semaine 0 puis 80 mg toutes les 4 semaines pour les autres patients. Administration d'ADA 80 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 1 pour les
patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 40 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines pour les autres patients.
Un niveau de significativité a été fourni uniquement pour un critère ayant été prédéfini et ajusté pour la multiplicité.
Spondyloarthrite axiale
Taltz a été évalué chez un total de 960 patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale dans trois études randomisées contrôlées versus placebo (deux dans la spondyloarthrite axiale radiographique et une dans la spondyloarthrite axiale non radiographique).
Spondyloarthrite axiale radiographique
Taltz a été évalué dans deux études randomisées en double-aveugle, contrôlées versus placebo (COAST-V et COAST-W) chez un total de 657 patients adultes qui présentaient une maladie active définie par un score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] ≥ 4 et un score total de douleurs rachidiennes ≥ 4 sur une échelle d'évaluation numérique malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). À l'inclusion, dans les deux études, les patients présentaient des symptômes depuis 17 ans en moyenne (avec une médiane de
16 ans). À l'inclusion, environ 32 % des patients étaient sous traitement concomitant par cDMARD.
L'étude COAST-V a évalué 341 patients naïfs de traitement biologique, traités par Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, puis par Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou toutes les 4 semaines (1x/4 sem.), ou par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, ou par un placebo. Les patients ayant reçu le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg, suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.). Les patients ayant reçu l'adalimumab ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).
L'étude COAST-W a évalué 316 patients ayant déjà été traités par 1 ou 2 inhibiteurs du TNF (90 % en réponse inadéquate et 10% intolérants aux inhibiteurs du TNF). Tous les patients ont été traités par Taltz 80 ou 160 mg à la semaine 0, puis par 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem., ou par un placebo. Les patients ayant reçu le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg, suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).
Le critère principal d'évaluation dans les deux études était le pourcentage de patients atteignant une réponse ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) à la semaine 16.
Réponse clinique
Dans les deux études, les patients traités par Taltz 80 mg 1x/2 sem. ou 80 mg 1x/4 sem. ont présenté des améliorations plus importantes des réponses ASAS40 et ASAS20 à la semaine 16 par rapport à ceux sous placebo (Tableau 12). Des réponses similaires ont été observées chez les patients, indépendamment des traitements concomitants. Dans l'étude COAST-W, des réponses ont été observées indépendamment du nombre antérieur d'inhibiteurs du TNF.
Tableau 12. Résultats d'efficacité des études COAST-V et COAST-W à la semaine 16
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse ; les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, Indice d'évaluation de la santé dans la spondyloarthrite ; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante ; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath ; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion ; MRI Spine SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine, Score IRM-rachis du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite (cotation de 23 unités discovertébrales)
a À la semaine 0, les patients ont reçu 80 mg ou 160 mg de Taltz.
b Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥ 20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleur rachidienne, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie
comme une amélioration ≥ 40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion
≥ 2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.
c Critère principal.
d Les nombres de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion sont les suivants : COAST-V : Taltz, n = 81 ; PBO, n = 82 ; ADA, n = 85. COAST-W : Taltz, n = 58 ; PBO, n = 51.
e Réponse BASDAI50 définie comme une amélioration ≥ 50 % du score BASDAI par rapport à sa valeur à l'inclusion.
f ASAS HI : Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, Indice de santé dans la spondyloarthrite, dans tous les domaines.
g Les valeurs mentionnées correspondent à la différence en % (IC 95 %) pour les variables catégorielles, et la différence en MMC (IC 95 %) pour les variables continues.
h Analyses post hoc, non ajustées pour tenir compte de la multiplicité des comparaisons.
i Préspécifiée mais non ajustée pour tenir compte de la multiplicité des comparaisons.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
Il y a eu des améliorations des principales composantes du critère de réponse ASAS40 (douleur rachidienne, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) et d'autres mesures de l'activité de la maladie, y compris de la CRP, à la semaine 16.
Figure 6. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 dans les études COAST-V et COAST-W jusqu'à la semaine 16, NRIa
a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
Une réponse ASAS40 similaire a été observée chez les patients indépendamment des taux de CRP à l'inclusion, des scores ASDAS à l'inclusion et des scores IRM SPARCC-rachis. La réponse ASAS40 a été démontrée indépendamment de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de la durée de la maladie, du poids corporel à l'inclusion, du score BASDAI à l'inclusion et du traitement biologique antérieur.
Dans les études COAST-V et COAST-W, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52, d'après les critères d'évaluation présentés dans le Tableau 12, y compris les taux de réponse ASAS20,
ASAS40, ASDAS, BASDAI et ASAS HI.
Résultats liés à la santé
Des améliorations des douleurs rachidiennes versus placebo ont été observées dès la semaine 1, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 16 [Taltz versus placebo : COAST-V -3,2 versus -1,7 ; COAST-W -2,4 versus -1,0] ; des améliorations sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne ont été observées versus placebo à la semaine 16. Les améliorations sur la douleur rachidienne, sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Taltz a été évalué dans une étude randomisée, menée en double aveugle, sur une période de
52 semaines contrôlée versus placebo (COAST-X) chez 303 patients adultes ayant une spondyloarthrite axiale active depuis au moins 3 mois. Les patients devaient présenter des signes objectifs d'inflammation se traduisant par des taux élevés de protéine C réactive (CRP) et/ou une sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), mais sans signe radiographique visible de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients avaient une maladie active définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 et une douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les patients ont été traités par Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, puis par Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou toutes les 4 semaines
(1x/4 sem.) ou par un placebo. Un ajustement de dose et/ou l'instauration de traitements concomitants (AINS, cDMARD, corticoïdes, analgésiques) étaient autorisés à partir de la semaine 16.
À l'inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondyloarthrite axiale non radiographique depuis une durée moyenne de 11 ans. Environ 39 % des patients étaient sous traitement concomitant par cDMARD.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients atteignant une réponse ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) à la semaine 16.
Réponse clinique
Des proportions plus élevées de patients traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. ont atteint une réponse ASAS40 par rapport à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 13). Les réponses étaient similaires, indépendamment des traitements concomitants.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude COAST-X à la semaine 16, NRI a,b
a Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou Imputation d'absence de réponse. ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante ; BASDAI = Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath ; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion ; MRI SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint, Score IRM des articulations sacro-iliaques du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite.
b Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
c À la semaine 0, les patients ont reçu 80 mg ou 160 mg de Taltz.
d Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥ 20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleurs rachidiennes, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie comme une amélioration ≥ 40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.
e Critère principal à la semaine 16.
f Le nombre de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion et à la semaine 16 est le suivant : Taltz, n = 85 ; PBO, n = 90.
g Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs. Les pourcentages sont fondés sur le nombre de patients dans la population en ITT ayant un score ASDAS ≥ 2,1 à l'inclusion.
h Les valeurs mentionnées correspondent à la différence en % (IC 95 %) pour les variables catégorielles, et la différence en MMC (IC 95 %) pour les variables continues.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
L'amélioration des principales composantes du critère de réponse ASAS40 (douleur rachidienne, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) et d'autres mesures de l'activité de la maladie, s'est traduite par une amélioration clinique significative à la semaine 16.
Figure 7. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 jusqu'à la semaine 16 dans l'étude COAST-X, NRI a
a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
** p < 0,01 par rapport au placebo.
L'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52, d'après les critères d'évaluation présentés dans le Tableau 13.
Résultats liés à la santé
Des améliorations sur les douleurs rachidiennes versus placebo ont été montrées dès la semaine 1, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 16 [Taltz versus placebo : COAST-X : -2,4 versus -1,5]. De plus, le nombre de patients en bon état de santé général (ASAS HI ≤ 5) aux semaines 16 et 52 était plus élevé sous Taltz que sous placebo.
Résultats à long terme Spondyloarthrite Axiale
Il a été proposé aux patients ayant terminé une des trois études pivot COAST-V/W/X (52 semaines) de participer à une étude d'extension à long terme comportant une période de retrait randomisé (COAST-Y, avec 350 et 423 patients inclus respectivement dans les groupes Taltz 1x/4 sem. et
1x/2 sem.). Parmi ceux qui ont obtenu une rémission, 157/773 (20,3 %) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] < 1,3 au moins une fois, et aucun score ASDAS ≥ 2,1 aux semaines 16 et 20), 155 patients exposés à Taltz jusqu'à 76 semaines ont été randomisés à la semaine 24 de l'étude COAST-Y (Placebo, N = 53 ; Taltz 1x/4 sem., N = 48 et Taltz 1x/2 sem., N = 54). Sur l'ensemble de ces patients, 148 (95,5 %) ont terminé la visite de la semaine 64 (Placebo, N = 50 ; Taltz 1x/4 sem., N = 47 et Taltz 1x/2 sem., N = 51). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients dans la population de retrait randomisé qui ne présentait pas de poussée entre les semaines 24 et 64 (groupes Taltz 1x/2 sem. et Taltz 1x/4 sem. combinés versus placebo). Dans les groupes Taltz combinés (83,3 % (85/102), p < 0,001) et Taltz 1x/4 sem. (83,3 % (40/48), p = 0,003), une proportion significativement plus élevée de patients (NRI) n'a pas présenté de poussée entre les semaines 24 et 64 comparé à ceux qui ont arrêté Taltz pour recevoir un placebo (54,7 % (29/53)). Taltz (dans les groupes Taltz combinés et Taltz 1x/4 sem.) a significativement retardé le délai d'apparition des poussées (Test du Log-Rank p < 0,001 et p < 0,01, respectivement) comparé au placebo.
Chez les patients traités par Taltz 1x/4 sem. de façon continue (N = 157), les réponses ASAS40, ASDAS < 2,1 et BASDAI50 ont été maintenues jusqu'à la semaine 116.
Immunisations
Dans une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n'a été identifié avec les deux vaccins inactivés (tétanique et pneumococcique), reçus après deux administrations d'ixékizumab (160 mg suivie par une deuxième administration de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l'immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après administration de Taltz.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique/de la spondyloarthrite axiale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (< 3 pM) à l'interleukine 17A (à la fois IL-17A et IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A favorisant la prolifération et l'activation des kératinocytes ont été associées à la pathogenèse du psoriasis, ainsi qu'à la pathogenèse du rhumatisme psoriasique et de la spondyloarthrite axiale en provoquant une inflammation qui entraîne des lésions osseuses érosives et une néoformation osseuse pathologique. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixékizumab inhibe ces phénomènes. L'ixékizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.
Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixékizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fc I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.
Effets pharmacodynamiques
L'ixékizumab module les réponses biologiques induites ou régulées par l'IL-17A. Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d'une étude de phase I, on observe une tendance liée à la dose en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixékizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation présente dans les lésions de psoriasis en plaques.
Il a été observé que Taltz réduisait (au bout d'1 semaine de traitement) les taux de protéine C réactive, qui est un marqueur de l'inflammation.
Efficacité et sécurité cliniques
Psoriasis en plaques chez l'adulte
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes (N = 3 866) atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0 ou 1) ont été re-randomisés pour recevoir du placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2) ; les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1, ont été traités par Taltz pendant 48 semaines maximum. De plus, l'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées pour les trois études sur une durée totale de 5 ans chez les patients ayant participé à l'intégralité des études.
64 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43,5 % avaient déjà été traités par photothérapie, 49,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26,4 % une biothérapie. 14,9 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8,7 % un anti-IL-12/IL-23.
23,4 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique au stade initial.
Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index ou Indice d'étendue et de sévérité du psoriasis) et une réponse sPGA 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») à la 12ème semaine par rapport au placebo. Le score PASI médian était compris entre 17,4 et 18,3 ; 48,3 % à 51,2 % des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6,3 et 7,1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).
Réponse clinique au bout de 12 semaines
1 296 patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'étude UNCOVER-1 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) pendant 12 semaines.
Tableau 2. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-1
| Critères d'évaluation |
Nombre de patients (%) | Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
|||
| Placebo (N = 431) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. (N = 432) |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. (N = 433) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. |
|
| sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) |
14 (3,2) | 330 (76,4)a | 354 (81,8)a | 73,1 (68,8 ; 77,5) | 78,5 (74,5 ; 82,5) |
| sPGA de 0 (blanchi) |
0 | 149 (34,5)a | 160 (37,0)a | 34,5 (30,0 ; 39,0) | 37,0 (32,4 ; 41,5) |
| PASI 75 | 17 (3,9) | 357 (82,6)a | 386 (89,1)a | 78,7 (74,7 ; 82,7) | 85,2 (81,7 ; 88,7) |
| PASI 90 | 2 (0,5) | 279 (64,6)a | 307 (70,9)a | 64,1 (59,6 ; 68,7) | 70,4 (66,1 ; 74,8) |
| PASI 100 | 0 | 145 (33,6)a | 153 (35,3)a | 33,6 (29,1 ; 38,0) | 35,3 (30,8 ; 39,8) |
| Diminution du score Itch NRS ≥ 4b |
58 (15,5) | 305 (80,5)a | 336 (85,9)a | 65,0 (59,5 ; 70,4) | 70,4 (65,4 ; 75,5) |
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
b Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 374, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 379, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 391
1 224 patients ont été randomisés (1:2:2:2) dans l'étude UNCOVER-2 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2
| Critères d'évaluation |
Nombre de patients (%) | Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
||||
| Placebo (N = 168) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. (N = 347) |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. (N = 351) |
Etanercept 50 mg deux fois par semaine (N = 358) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. |
|
| sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) |
4 (2,4) | 253 (72,9)a,b | 292 (83,2)a,b | 129 (36,0)a | 70,5 (65,3 ; 75,7) |
80,8 (76,3 ; 85,4) |
| sPGA de 0 (blanchi) |
1 (0,6) | 112 (32,3)a,b | 147 (41,9)a,b | 21 (5,9)c | 31,7 (26,6 ; 36,7) |
41,3 (36,0 ; 46,6) |
| PASI 75 | 4 (2,4) | 269 (77,5)a,b | 315 (89,7)a,b | 149 (41,6)a | 75,1 (70,2 ; 80,1) |
87,4 (83,4 ; 91,3) |
| PASI 90 | 1 (0,6) | 207 (59,7)a,b | 248 (70,7)a,b | 67 (18,7)a | 59,1 (53,8 ; 64,4) |
70,1 (65,2 ; 75,0) |
| PASI 100 | 1 (0,6) | 107 (30,8)a,b | 142 (40,5)a,b | 19 (5,3)c | 30,2 (25,2 ; 35,2) |
39,9 (34,6 ; 45,1) |
| Diminution du score itch NRS ≥ 4d |
19 (14,1) | 225 (76,8)a,b | 258 (85,1)a,b | 177 (57,8)a | 62,7 (55,1 ; 70,3) |
71,1 (64,0 ; 78,2) |
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo ; b p < 0,001 versus étanercept ;
c p < 0,01 versus placebo
d Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 135, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 293, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 303, étanercept N = 306
1 346 patients ont été randomisés (1:2:2:2) dans l'étude UNCOVER-3 pour recevoir le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1x/2 sem. ou 1x/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine pendant 12 semaines.
Tableau 4. Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-3
| Critères d'évaluation |
Nombre de patients (%) | Différence du taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
||||
| Placebo (N = 193) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. (N = 386) |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. (N = 385) |
Etanercept 50 mg deux fois par semaine (N = 382) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem. |
Taltz 80 mg 1x/2 sem. |
|
| sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) |
13 (6,7) | 291 (75,4)a,b | 310 (80,5)a,b | 159 (41,6)a | 68,7 (63,1 ; 74,2) |
73,8 (68,5 ; 79,1) |
| sPGA de 0 (blanchi) |
0 | 139 (36,0)a,b | 155 (40,3)a,b | 33 (8,6)a | 36,0 (31,2 ; 40,8) |
40,3 (35,4 ; 45,2) |
| PASI 75 | 14 (7,3) | 325 (84,2)a,b | 336 (87,3)a,b | 204 (53,4)a | 76,9 (71,8 ; 82,1) |
80,0 (75,1 ; 85,0) |
| PASI 90 | 6 (3,1) | 252 (65,3)a,b | 262 (68,1)a,b | 98 (25,7)a | 62,2 (56,8 ; 67,5) |
64,9 (59,7 ; 70,2) |
| PASI 100 | 0 | 135 (35,0)a,b | 145 (37,7)a,b | 28 (7,3)a | 35 (30,2 ; 39,7) |
37,7 (32,8 ; 42,5) |
| Diminution du score itch NRS ≥ 4c |
33 (20,9) | 250 (79,9)a,b | 264 (82,5)a,b | 200 (64,1)a | 59,0 (51,2 ; 66,7) |
61,6 (54,0 ; 69,2) |
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
b p < 0,001 versus étanercept
c Patients avec itch NRS ≥ 4 à l'initial : placebo N = 158, Taltz 80 mg 1x/4 sem. N = 313, Taltz
80 mg 1x/2 sem. N = 320, étanercept N = 312
Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50 % du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 a été significativement plus élevé dans le groupe Taltz que dans les groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25 % des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55 % ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85 % à la semaine 12 (contre respectivement 3 %, 14 % et 50 % dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.
Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction -
UNCOVER-2 et UNCOVER-3
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, la localisation des plaques, indépendamment de la présence d'un rhumatisme psoriasique concomitante et de la prise d'un traitement antérieur biologique. Taltz s'est montré efficace chez les patients naïfs de tout traitement systémique, naïfs de tout traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73 % et 83,5 % ont obtenu un score sPGA de 0 ou 1 et un PASI 75, respectivement après 12 semaines de traitement par Taltz.
Dans les 2 études cliniques comprenant un comparateur actif (UNCOVER-2 et UNCOVER-3), le taux d'événements indésirables graves a été de 1,9 % pour les groupes étanercept et Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1,2 % dans le groupe étanercept et de 2,0 % dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21,5 % dans le groupe étanercept et de 26,0 % dans le groupe Taltz, avec 0,4 % d'événements graves dans le groupe étanercept et 0,5 % dans le groupe Taltz.
Maintien de la réponse à la semaine 60 et jusqu'à 5 ans
Les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0 ou 1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires de traitement par placebo ou par Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1x/4 sem. ou 1x/12 sem.]).
Pour les patients répondeurs ayant un score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12 re-randomisés dans le groupe d'arrêt de traitement (c'est-à-dire placebo), le délai moyen de rechute (sPGA ≥ 3) a été de 164 jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71,5 % ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0 ou 1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1x/4 sem.
Tableau 5. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines
(études UNCOVER-1 et UNCOVER-2)
| Critères d'évaluation |
Nombre de patients (%) | Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
||||
| 80 mg 1x/4 sem. (induction) / Placebo (entretien) (N = 191) |
80 mg 1x/2 sem. (induction) / Placebo (entretien) (N = 211) |
80 mg 1x/4 sem. (induction) / 80 mg 1x/4 sem. (entretien) (N = 195) |
80 mg 1x/2 sem. (induction) / 80 mg 1x/4 sem. (entretien) (N = 221) |
80 mg 1x/4 sem. (induction) / 80 mg 1x/4 sem. (entretien) |
80 mg 1x/2 sem. (induction) / 80 mg 1x/4 sem. (entretien) |
|
| Score sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) conservé |
12 (6,3) | 16 (7,6) | 134 (68,7)a | 173 (78,3)a | 62,4 (55,1 ; 69,8) |
70,7 (64,2 ; 77,2) |
| Score sPGA de 0 (blanchi) conservé ou atteint |
3 (1,6) | 6 (2,8) | 96 (49,2)a | 130 (58,8)a | 47,7 (40,4 ; 54,9) |
56,0 (49,1 ; 62,8) |
| PASI 75 conservé ou atteint |
15 (7,9) | 19 (9,0) | 145 (74,4)a | 184 (83,3)a | 66,5 (59,3 ; 73,7) |
74,3 (68,0 ; 80,5) |
| PASI 90 conservé ou atteint |
9 (4,7) | 10 (4,7) | 130 (66,7)a | 169 (76,5)a | 62,0 (54,7 ; 69,2) |
71,7 (65,4 ; 78,0) |
| PASI 100 conservé ou atteint |
3 (1,6) | 6 (2,8) | 97 (49,7)a | 127 (57,5)a | 48,2 (40,9 ; 55,4) |
54,6 (47,7 ; 61,5) |
Abréviations : N = nombre de patients dans la population analysée
Note : les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs
a p < 0,001 versus placebo
Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients naïfs de traitement systémique, naïfs de traitement biologique, exposés à des traitements biologiques/anti-TNF et en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
Des améliorations significatives ont été observées entre l'inclusion et la semaine 12 versus placebo et étanercept pour le psoriasis unguéal (mesurées par le Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI ou Indice de Gravité du Psoriasis Unguéal]), pour le psoriasis du cuir chevelu (mesurées par le Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI ou Indice de Gravité du Psoriasis du Cuir Chevelu]) et pour le psoriasis palmoplantaire (mesurées par le Palmoplantar Psoriasis Severity Index [PPASI ou Indice de Gravité du Psoriasis Palmoplantaire]) et persistaient à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12.
Sur 591 patients ayant été traités par Taltz une fois toutes les 2 semaines pendant la période d'induction, puis une fois toutes les 4 semaines par la suite dans les études cliniques UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3, 427 ont achevé 5 ans de traitement par Taltz. Parmi ces patients, 101 ont eu besoin d'une augmentation de la dose. Parmi les 427 patients ayant terminé l'évaluation à la semaine 264, 295 (69 %), 289 (68 %) et 205 (48 %) ont respectivement atteint une réponse sPGA de 0 ou 1, une réponse PASI 90 et une réponse PASI 100 à la semaine 264. Les scores DLQI ont été collectés après la période d'induction dans UNCOVER-1 et UNCOVER-2, 113 patients (66 %) ont obtenu une réponse DLQI de 0 ou 1.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
A la semaine 12 et dans toutes les études, Taltz a été associé à une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par la diminution moyenne à partir du stade initial dans les catégories de l'indice DLQI (Dermatology Quality of Life Index ou Indice Dermatologique de Qualité de Vie) (de -10,2 à -11,1 avec Taltz 80 mg 1x/2 sem., de -9,4 à -10,7 avec Taltz 80 mg 1x/4 sem., de -7,7 à -8,0 avec étanercept et de -1,0 à -2,0 avec le placebo). Une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint un DLQI de 0 ou 1. A travers les études, une proportion significativement plus importante de patients traités par Taltz a atteint une diminution de ce score ≥ 4 points à la semaine 12 (84,6 % pour Taltz 1x/2 sem., 79,2 % pour Taltz 1x/4 sem. et 16,5 % pour le placebo) et ce bénéfice s'est maintenu dans le temps jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités par Taltz qui étaient répondeurs selon le score sPGA de 0 ou 1 à la semaine 12. Il n'a pas été mis en évidence une détérioration de la dépression jusqu'à 60 semaines de traitement par Taltz évaluée par le score du Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report (Auto-évaluation par l'inventaire de symptomatologie dépressive).
Etudes post-commercialisation, de comparaison directe
IXORA-S : Dans une étude en double-aveugle, Taltz a été supérieur à l'ustékinumab sur l'objectif principal de l'étude de réponse PASI 90 à la semaine 12 (tableau 6). La réponse PASI 75 était supérieure dès la semaine 2 (p < 0,001) et les réponses PASI 90 et PASI 100 dès la semaine 4
(p < 0,001). La supériorité de Taltz sur l'ustékinumab a également été démontrée dans les sous-groupes stratifiés par poids.
Tableau 6. PASI -Taux de réponse issus de l'étude comparative évaluant l'ixékizumab versus l'ustékinumab
| semaine 12 | semaine 24 | semaine 52 | ||||
| Taltz* | Ustékinumab** | Taltz* | Ustékinumab** | Taltz* | Ustékinumab** | |
| Patients (n) | 136 | 166 | 136 | 166 | 136 | 166 |
| PASI 75, n (%) | 120 (88,2 %) | 114 (68,7 %) | 124 (91,2 %) | 136 (81,9 %) | 120 (88,2 %) | 126 (75,9 %) |
| PASI 90, n (%) | 99 (72,8 %)§ | 70 (42,2 %) | 113 (83,1 %) | 98 (59,0 %) | 104 (76,5 %) | 98 (59,0 %) |
| PASI 100, n (%) | 49 (36,0 %) | 24 (14,5 %) | 67 (49,3 %) | 39 (23,5 %) | 71 (52,2 %) | 59 (35,5 %) |
* Dose de 160 mg d'ixékizumab administrée en dose de charge suivie de 80 mg aux semaines 2, 4, 6,
8, 10 et 12, et 80 mg 1x/4 sem. par la suite
** Posologie en fonction du poids : les patients traités par ustékinumab ont eu une dose de 45 mg ou 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la semaine 52 (dose en fonction du poids conformément à la posologie approuvée)
§p < 0,001 versus ustékinumab (valeur de p mentionnée uniquement pour le critère principal)
IXORA-R : L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été étudiées dans une étude clinique sur 24 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, comparant Taltz au guselkumab. Taltz a été supérieur dès la semaine 4 dans l'obtention d'un blanchiment cutané complet, ainsi que sur le critère principal de l'étude (PASI 100 à la semaine 12), et a été non-inférieur sur le PASI 100 à la semaine 24 (tableau 7).
Tableau 7. Résultats d'efficacité de l'étude comparative évaluant l'ixékizumab versus le guselkumab, Population en Intention de Traitera
| Critère | Temps d'évaluation |
Guselkulmab (N=507) réponse, n (%) |
Ixékizumab (N=520) réponse, n (%) |
Différence (IXE - GUS), % (IC) |
Valeur de p |
| Objectif principal | |||||
| PASI 100 | Semaine 12 | 126 (24,9) | 215 (41,3) | 16,5 (10,8 ; 22,2) | < 0,001 |
| Objectifs secondaires majeurs | |||||
| PASI 75 | Semaine 2 | 26 (5,1) | 119 (22,9) | 17,8 (13,7 ; 21,8) | < 0,001 |
| PASI 90 | Semaine 4 | 40 (7,9) | 109 (21,0) | 13,1 (8,9 ; 17,3) | < 0,001 |
| PASI 100 | Semaine 4 | 7 (1,4) | 35 (6,7) | 5,4 (3,0 ; 7,7) | < 0,001 |
| Critère | Temps d'évaluation |
Guselkulmab (N=507) réponse, n (%) |
Ixékizumab (N=520) réponse, n (%) |
Différence (IXE - GUS), % (IC) |
Valeur de p |
| PASI 90 | Semaine 8 | 182 (35,9) | 304 (58,5) | 22,6 (16,6 ; 28,5) | < 0,001 |
| sPGA (0) | Semaine 12 | 128 (25,2) | 218 (41,9) | 16,7 (11,0 ; 22,4) | < 0,001 |
| PASI 50 | Semaine 1 | 47 (9,3) | 143 (27,5) | 18,2 (13,6 ; 22,8) | < 0,001 |
| PASI 100 | Semaine 8 | 69 (13,6) | 154 (29,6) | 16,0 (11,1 ; 20,9) | < 0,001 |
| PASI 100 | Semaine 24 | 265 (52,3) | 260 (50,0) | -2,3 (-8,4 ; 3,8) | 0,414 |
Abréviations: IC = intervalle de confiance ; GUS = guselkumab; IXE = ixékizumab; N = nombre de patients dans la population analysée ; n = nombre de patients dans la catégorie concernée ;
PASI = Psoriasis Area Severity Index ou indice d'étendue et de sévérité du psoriasis ;
sPGA = static Physician Global Assessment ou évaluation globale du médecin.
a Les critères d'évaluation ont été ajustés dans cet ordre
Figure 2 : PASI 100 aux semaines 4, 8, 12 et 24, NRI
*p < 0,001 versus guselkumab aux semaines 4, 8 et 12
NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse
Efficacité dans le psoriasis génital
Une étude randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Q) a été conduite chez 149 adultes (24 % de femmes) présentant un psoriasis génital modéré à sévère (score du sPGA-Génital ≥ 3), avec une atteinte d'au moins 1 % de la surface corporelle (SC) (60,4 % avaient une SC ≥ 10 %) et un antécédent d'échec ou d'intolérance à au moins un traitement topique pour un psoriasis génital. Les patients présentaient un psoriasis en plaques au moins modéré (défini par un score sPGA ≥ 3 et candidats à une photothérapie et/ou à un traitement systémique) depuis au moins 6 mois.
Les patients randomisés dans le groupe Taltz ont reçu une dose initiale de 160 mg suivie de 80 mg toutes les 2 semaines pendant 12 semaines. Le critère principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse du sPGA-Génital de 0 (« blanchi ») ou 1 (« minimal ») (sPGA-Génital de 0 ou 1). A la semaine 12, il y a eu significativement plus de patients dans le groupe Taltz comparé au groupe placebo qui ont atteint un sPGA-Génital de 0 ou 1 et un sPGA de 0 ou 1 indépendamment de la surface corporelle à l'inclusion (réponse sPGA-Génital de « 0 » ou « 1 » chez les patients présentant à l'inclusion respectivement une SC comprise entre 1 % - <10 %, et une SC ≥10 % était respectivement dans le groupe Taltz de 71 % et 75 % et dans le groupe placebo de 0 % et 13 %). Une proportion significativement plus élevée de patients traités par Taltz a obtenu une réduction dans les données rapportées par le patient de la sévérité de la douleur génitale, des démangeaisons génitales, de l'impact du psoriasis génital sur l'activité sexuelle et du score de l'indice dermatologique de qualité de vie ou Dermatology Quality of Life Index (DLQI).
Tableau 8. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les adultes ayant un psoriasis génital dans l'étude IXORA-Q ; NRIa
| Critères | Taltz | Placebo | Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) |
| Nombre de patients randomisés (N) | N=75 | N=74 | |
| sPGA-Génital de « 0 » ou « 1 » | 73 % | 8 % | 65 % (53 % ; 77 %) |
| sPGA de « 0 » ou « 1 » | 73 % | 3 % | 71 % (60 % ; 81 %) |
| DLQI de 0 ou 1b | 45 % | 3 % | 43 % (31 % ; 55 %) |
| N ayant un score GPSS NRS d'évaluation des démangeaisons ≥ 3 à l'inclusion |
N=62 | N=60 | |
| GPSS de démangeaisons génitales (≥3 points d'amélioration) |
60 % | 8 % | 51 % (37 % ; 65 %) |
| N ayant un score pour la rubrique 2 du SFQ ≥2 à l'inclusion |
N=37 | N=42 | |
| Score pour la rubrique 2 du SFQ de « 0 » (jamais limité) ou « 1 » (rarement limité) |
78 % | 21 % | 57 % (39 % ; 75 %) |
a Abréviations : NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse ;
sPGA = static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin ; GPSS = Genital Psoriasis Symptom Scale ou échelle d'évaluation des symptômes pour le psoriasis génital ; SFQ = Sexual Frequency Questionnaire ou questionnaire sur la fréquence sexuelle ; DLQI = Dermatology Quality of Life Index ou indice dermatologique de qualité de vie ; b Un score total DLQI de 0 ou 1 indique que l'état de la peau du patient n'a aucun effet sur sa vie. Une réponse sPGA de « 0 » ou « 1 » est équivalente à « blanchi » ou « minimal » ; NRS = Numeric Rating Scale ou échelle numérique d'évaluation
Psoriasis en plaques chez l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (IXORA-Peds) a inclus 201 enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3 avec une atteinte ≥10 % de la surface corporelle et un score PASI ≥ 12) qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, ou qui étaient insuffisamment contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo (n = 56), l'étanercept (n = 30) ou Taltz
(n = 115) avec une posologie stratifiée en fonction du poids :
< 25 kg : 40 mg à la semaine 0 suivie de 20 mg 1x/4 sem. (n = 4)
25 kg à 50 kg : 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg 1x/4 sem. (n = 50)
> 50 kg : 160 mg à la semaine 0 suivie de 80 mg 1x/4 sem. (n = 147)
Les patients randomisés sous étanercept (patients atteints de psoriasis sévère) ont reçu une dose de 0,8 mg/kg, sans excéder 50 mg par administration, chaque semaine de la semaine 0 à la semaine 11.
La réponse au traitement a été évaluée après 12 semaines et définie par la proportion de patients ayant atteint le co-critère principal, par un score sPGA de « 0 » (blanchi) ou « 1 » (presque blanchi) avec une amélioration d'au moins 2 points par rapport au score à l'inclusion, ainsi que par la proportion de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (PASI 75) par rapport au score à l'inclusion.
Les autres résultats évalués à la semaine 12 comprenaient la proportion de patients ayant atteint un score PASI 90, PASI 100, sPGA de « 0 » et une amélioration de la sévérité des démangeaisons, mesurée par une réduction d'au moins 4 points sur une échelle d'évaluation numérique des démangeaisons de 11 points (itch NRS).
Les patients avaient un score PASI médian de 17 à l'inclusion, les scores allant de 12 à 49. Le score sPGA à l'inclusion était sévère ou très sévère dans 49 % des cas. Sur l'ensemble des patients, 22 % avaient préalablement été traités par photothérapie et 32 % avaient préalablement reçu un traitement systémique conventionnel pour le traitement du psoriasis. 25 % des patients (n = 43) avaient moins de 12 ans (14 % des patients [n = 24] avaient entre 6 et 9 ans et 11 % des patients [n = 19] avaient entre 10 et 11 ans) ; 75 % (n = 128) avaient 12 ans ou plus.
Les données de réponse clinique sont présentées dans le Tableau 9.
Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les enfants et les adolescents avec un psoriasis en plaques, NRI
| Critères d'évaluation |
Taltza (N=115) n (%) |
Placebo (N=56) n (%) |
Différence vs placebo (IC 95%) |
Etanerceptb (N=30) n (%) |
Différence vs étanercept (IC 95%)b |
| sPGA « 0 » (blanchi) ou « 1 » (presque blanchi)c |
|||||
| semaine 4 | 55 (48) | 4 (7) | 40,7 (29,3 ; 52,0)f | 0(0) | 36,8 (21,5 ; 52,2) |
| semaine 12c | 93 (81) | 6 (11) | 70,2 (59,3 ; 81,0)f | 16 (53) | 23,0 (0,6 ; 45,4) |
| sPGA « 0 » (blanchi) d |
60 (52) | 1 (2) | 50,4 (40,6 ; 60,2)f | 5 (17) | 46,5 (26,2 ; 66,8) |
| PASI 75 | |||||
| semaine 4 | 62 (54) | 5 (9) | 45,0 (33,2 ; 56,8)f | 3 (10) | 34,7 (15,6 ; 53,8) |
| semaine 12c | 102 (89) | 14 (25) | 63,7 (51,0 ; 76,4)f | 19 (63) | 20,9 (0,1 ; 41,7) |
| PASI 90d | 90 (78) | 3 (5) | 72,9 (63,3 ; 82,5)f | 12 (40) | 36,3 (14,2 ; 58,5) |
| PASI 100d | 57 (50) | 1 (2) | 47,8 (38,0 ; 57,6)f | 5 (17) | 43,9 (23,4 ;64,3) |
| Score Itch NRS (amélioration ≥ 4 points) d, e |
59 (71) | 8 (20) | 51,1 (35,3 ; 66,9)f | Non évalué | --- |
Abréviations : N = Nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse.
a À la semaine 0, les patients ont reçu une dose de 160 mg, 80 mg, ou de 40 mg de Taltz, suivie de 80 mg, 40 mg, ou 20 mg toutes les 4 semaines, selon la catégorie de poids, pendant 12 semaines. b Des comparaisons avec l'étanercept ont été effectuées dans la sous-population de patients hors des États-Unis et du Canada atteints de psoriasis en plaques sévère (N pour Taltz = 38).
c Co-critères d'évaluation principaux.
d Résultats à la semaine 12.
e Score Itch NRS (amélioration ≥ 4) chez les patients ayant un score Itch NRS ≥ 4 à l'inclusion. Le nombre de patients en ITT avec un score Itch NRS ≥ 4 à l'inclusion est le suivant : Taltz, n = 83 ; PBO, n = 40.
f p < 0,001
Figure 3. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 dans le psoriasis en plaques pédiatrique jusqu'à la semaine 12
Les patients du groupe ixékizumab ont présenté des améliorations cliniquement significatives des réponses CDLQI/DLQI (0,1) à la semaine 12 (NRI) comparativement à ceux du groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était observée dès la semaine 4.
Des améliorations plus importantes ont été observées entre l'inclusion et la semaine 12, par rapport au placebo, pour le psoriasis unguéal (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis unguéal [Nail Psoriasis Severity Index ou NAPSI = 0 : 18 % (6/34) avec Taltz, 0 % (0/12) avec le placebo]), du psoriasis du cuir chevelu (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis du cuir chevelu [Psoriasis Scalp Severity Index ou PSSI = 0 : 69 % (70/102) avec Taltz, 16 % (8/50) avec le placebo]), et du psoriasis palmoplantaire (mesuré par l'Indice de sévérité du psoriasis palmoplantaire [Psoriasis Palmoplantar Severity Index ou PPASI 75 : 53 % (9/17) avec Taltz, 11 % (1/9) avec le placebo]).
Rhumatisme psoriasique
Taltz a été évalué dans deux études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez 780 patients atteints de rhumatisme psoriasique actif (au moins 3 articulations gonflées et au moins 3 articulations douloureuses). Les patients avaient un diagnostic de rhumatisme psoriasique (selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)) depuis une médiane de 5,33 ans et présentaient des lésions cutanées de psoriasis en plaques en cours (94,0 %) ou des antécédents documentés de psoriasis en plaques, dont 12,1 % des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère à l'inclusion. Plus de 58,9 % et de 22,3 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique avaient respectivement des enthésites et des dactylites à l'inclusion. Le critère principal d'évaluation dans les deux études était le taux de réponse ACR20 (American College of Rheumatology) à la semaine 24, suivi d'une période d'extension à long terme de la semaine 24 à la semaine 156 (3 ans).
Dans l'étude 1 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P1), des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif naïfs de traitement biologique ont été randomisés pour recevoir le placebo, l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines (bras de référence active), Taltz 80 mg toutes les
2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. Dans cette étude, 85,3 % des patients avaient déjà été traités par au moins un traitement de fond conventionnel (cDMARDs). 53 % des patients étaient traités de façon concomitante par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 15,8 mg. 67 % des patients qui étaient traités de façon concomitante par MTX recevaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de
secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant adalimumab ou le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 243 patients ont terminé la période d'extension à long terme de 3 ans sous Taltz.
L'étude 2 dans le rhumatisme psoriasique (SPIRIT-P2) a inclus des patients ayant déjà été traités par un anti-TNF et ayant arrêté ce traitement en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance (patients anti-TNF-IR). Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo, Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.), ou 80 mg toutes les 4 semaines (1x/4 sem.). Pour les deux schémas posologiques de Taltz, la dose initiale était de 160 mg. 56 % et 35 % des patients ne répondaient pas de façon adéquate à respectivement 1 anti-TNF ou à 2 anti-TNF. L'étude SPIRIT-P2 a évalué
363 patients, parmi lesquels 41 % recevaient un traitement concomitant par MTX à une dose hebdomadaire moyenne de 16,1 mg. 73,2 % des patients traités de façon concomitante par MTX avaient une dose supérieure ou égale à 15 mg. Les patients ayant eu une réponse inadéquate à la semaine 16 ont reçu un traitement de secours (modification du traitement de fond). Les patients traités par Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. ont conservé la dose initiale de Taltz. Les patients recevant le placebo ont été re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Taltz 1x/2 sem. ou 1x/4 sem. à la semaine 16 ou 24 en fonction du statut de répondeur. 168 patients ont terminé la période d'extension à long terme de 3 ans sous Taltz.
Signes et symptômes
Le traitement par Taltz a montré une amélioration significative des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24 (voir Tableau 10).
Tableau 10. Résultats d'efficacité des études SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2 à la semaine 24
| SPIRIT-P1 | SPIRIT-P2 | ||||||||||
| Critères d'évalua- tion |
Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
Différence de taux de réponse versus placebo (IC 95 %) |
|||||||||
| PBO (N = 106) |
Taltz 1x/4 sem. (N = 107) |
Taltz 1x/2sem. (N = 103) |
ADA (N = 101) |
Taltz 1x/4 sem. |
Taltz 1x/2 sem. |
PBO (N = 118) |
Taltz 1x/4 sem. (N = 122) |
Taltz 1x/2 sem. (N = 123) |
Taltz 1x/4 sem. |
Taltz 1x/2 sem. |
|
| Taux de réponse ACR 20, n (%) | |||||||||||
| semaine 24 |
32 (30,2) | 62 (57,9) | 64 (62,1) | 58 (57,4) | 27,8 (15,0 ; 40,6)c |
31,9 (19,1 ; 44,8)c |
23 (19,5) | 65 (53,3) | 59 (48,0) | 33,8 (22,4 ; 45,2)c |
28,5 (17,1 ; 39,8)c |
| Taux de réponse ACR 50, n (%) | |||||||||||
| semaine 24 |
16 (15,1) | 43 (40,2) | 48 (46,6) | 39 (38,6) | 25,1 (13,6 ; 36,6)c |
31,5 (19,7 ; 43,3)c |
6 (5,1) | 43 (35,2) | 41 (33,3) | 30,2 (20,8 ; 39,5)c |
28,3 (19,0 ; 37,5)c |
| Taux de réponse ACR 70, n (%) | |||||||||||
| semaine 24 |
6 (5,7) | 25 (23,4) | 35 (34,0) | 26 (25,7) | 17,7 (8,6 ; 26,8)c |
28,3 (18,2 ; 38,5)c |
0 | 27 (22,1) | 15 (12,2) | 22,1 (14,8 ; 29,5)c |
12,2 (6,4 ; 18,0)c |
| Activité minimale de la maladie (MDA), n (%) | |||||||||||
| semaine 24 |
16 (15,1) | 32 (29,9) | 42 (40,8) | 32 (31,7) | 14,8 (3,8 ; 25,8)a |
25,7 (14,0 ; 37,4)c |
4 (3,4) | 34 (27,9) | 29 (23,6) | 24,5 (15,9 ; 33,1)c |
20,2 (12,0 ; 28,4)c |
| Réponse ACR 50 et PASI 100 chez les patients ayant une atteinte psoriasique cutanée sur au moins 3 % de la surface corporelle (SC) à l'inclusion, n (%) |
|||||||||||
| semaine 24 |
1 (1,5) | 21 (28,8) | 19 (32,2) | 9 (13,2) | 27,3 (16,5 ; 38,1)c |
30,7 (18,4 ; 43,0)b |
0 (0,0) | 12 (17,6) | 10 (14,7) | 17,6 (8,6 ; 26,7)c |
14,7 (6,3 ; 23,1)c |
Abréviations : ACR 20/50/70 = Taux de réponse de 20 %/50 %/70 % de l'American College of Rheumatology ; ADA = adalimumab ; SC = surface corporelle ; IC = intervalle de confiance ;
1x/4 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem. = Taltz 80 mg une fois toutes les
2 semaines ; N = nombre de patients dans la population analysée ; n = nombre de patients dans la catégorie concernée ; NRI = non-responder imputation ou imputation d'absence de réponse;
PASI 100 = indice d'étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index) amélioration de 100 %; PBO = placebo.
Note : les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 ou ayant arrêté le traitement ou ayant des données manquantes ont été imputés comme non-répondeurs pour les analyses à la semaine 24.
Les DMARDs conventionnels concomitants incluaient le MTX, le léflunomide et la sulfasalazine.
a p < 0,05 ; b p < 0,01 ; c p < 0,001 par rapport au placebo.
Chez les patients avec des dactylites ou des enthésites préexistantes, le traitement par Taltz 1x/4 sem. a entraîné une amélioration des dactylites et des enthésites à la semaine 24 comparée au placebo (résolution : 78 % versus 24 % ; p < 0,001, et 39 % versus 21 % ; p < 0,01, respectivement).
Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte ≥ 3 %, la proportion des patients ayant une amélioration de leur blanchiment cutané à la semaine 12 avec une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index), était de 67 % (94/141) pour ceux traités avec la posologie de 1x/4 sem., et de 9 % (12/134) pour ceux recevant le placebo (p < 0,001). La proportion des patients ayant atteint une réponse PASI 75, PASI 90 et PASI 100 à la semaine 24 était plus importante pour Taltz 1x/4 sem. par rapport au placebo (p < 0,001). Pour les patients atteints à la fois d'un psoriasis modéré à sévère et d'un rhumatisme psoriasique, le schéma posologique de Taltz 1x/2 sem. a montré un taux de réponse significativement plus élevé pour PASI 75, PASI 90 et PASI 100 par rapport au placebo (p < 0,001) et
a démontré un bénéfice cliniquement significatif par rapport au schéma posologique de Taltz
1x/4 sem.
Les réponses au traitement avec Taltz étaient significativement plus élevées que celles avec placebo dès la semaine 1 pour l'ACR 20, dès la semaine 4 pour l'ACR 50 et dès la semaine 8 pour l'ACR 70, et ces réponses ont persisté jusqu'à la semaine 24. Ces effets se sont maintenus pendant 3 ans pour les patients qui sont restés dans l'étude clinique.
Figure 4. Taux de réponse ACR 20 dans l'étude SPIRIT-P1 jusqu'à la semaine 24
Pour Taltz 1x/2 sem. et 1x/4 sem. : b p < 0,01 et c p < 0,001 par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des taux de réponses similaires pour les ACR 20/50/70 ont été observés chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique indépendamment du fait qu'ils recevaient ou non un traitement concomitant par cDMARDs, incluant un traitement par MTX ou non.
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, des améliorations ont été observées pour toutes les composantes des scores ACR, y compris pour le critère d'évaluation de la douleur par le patient. A la semaine 24, la proportion de patients ayant atteint une réponse du PsARC modifié (Psoriatic Arthritis Response Criteria ou critère de réponse du rhumatisme psoriasique) était plus élevée chez les patients traités par Taltz par rapport au placebo.
Dans SPIRIT-P1, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52 telle qu'évaluée par les taux de réponses ACR 20/50/70, de MDA (activité minimale de la maladie), de résolution des enthésites, de résolution des dactilytes et de PASI 75/90/100.
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la durée de la maladie, le poids corporel à l'inclusion, la présence de psoriasis à l'inclusion, la CRP à l'inclusion, le score DAS28-CRP à l'inclusion, la prise concomitante de corticoïdes et un traitement antérieur par un biologique. Taltz a été efficace chez les patients naïfs de traitement biologique, ayant déjà été exposés à un traitement biologique et en échec de traitement biologique.
Dans SPIRIT-P1, 63 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixékizumab une fois toutes les
4 semaines. Parmi les 107 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixékizumab une fois toutes
les 4 semaines (analyse NRI dans la population en ITT), 54 (50 %), 41 (38 %), 29 (27 %) et
36 patients (34 %) ont atteint respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.
Dans SPIRIT-P2, 70 patients ont achevé 3 ans de traitement par ixékizumab une fois toutes les
4 semaines. Parmi les 122 patients qui ont été randomisés dans le groupe ixékizumab une fois toutes les 4 semaines (analyse NRI dans la population en ITT), 56 (46 %), 39 (32 %), 24 (20 %) et
33 patients (27 %) ont atteint respectivement des réponses ACR20, ACR50, ACR70 et de MDA à la semaine 156.
Réponse radiographique
Dans SPIRIT-P1, l'inhibition de la progression des atteintes structurales a été évaluée par radiographie et exprimée au moyen du Score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion (ES ou Erosion Score) et le score de pincement articulaire (JSN ou Joint Space Narrowing) aux semaines 24 et 52, par rapport à l'inclusion. Les données obtenues à la semaine 24 sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 11. Changement du score total Sharp modifié dans l'étude SPIRIT-P1
| Différence versus placebo (IC 95 %) |
||||||
| PBO (N = 106) |
Taltz 1x/4 sem. (N = 107) |
Taltz 1x/2 sem. (N = 103) |
ADA (N = 101) |
Taltz 1x/4 sem. |
Taltz 1x/2 sem. |
|
| Score à l'inclusion, moyenne (SD) |
17,6 (28,62) | 19,2 (32,68) | 15,2 (28,86) | 15,9 (27,37) | NA | NA |
| Changement depuis l'inclusion à la semaine 24, MMC (SE) |
0,51 (0,092) | 0,18 (0,090) | 0,09 (0,091) | 0,13 (0,093) | -0,33 (-0,57 ; - 0,09)b |
-0,42 (-0,66 ; - 0,19)c |
Abréviations : ADA = adalimumab ; IC = intervalle de confiance ; 1x/4 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 4 semaines ; 1x/2 sem = Taltz 80 mg une fois toutes les 2 semaines ; MMC= moyenne des moindres carrés ; N = nombre de patients dans la population analysée ; PBO = placebo ; SE = erreur standard, SD = écart-type.
b p < 0,01 ; c p < 0,001 par rapport au placebo.
La progression des atteintes articulaires radiographiques était inhibée par Taltz (Tableau 11) à la semaine 24 et le pourcentage de patients ne présentant pas de progression des atteintes articulaires radiographiques (définie par une variation du mTSS par rapport à l'inclusion ≤ 0,5) entre la randomisation et la semaine 24 était de 94,8 % chez les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001), de 89,0 % chez les patients traités par Taltz 1x/4 sem. (p = 0,026), de 95,8 % chez les patients traités par l'adalimumab (p < 0,001), tous comparés à 77,4 % chez les patients recevant le placebo. A la semaine 52, la variation moyenne depuis l'inclusion du score mTSS était de 0,27 pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 0,54 pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. et de 0,32 pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem. Le pourcentage de patients ne présentant aucune progression radiographique des dommages structuraux depuis la randomisation jusqu'à la semaine 52 était de 90,9 % pour le groupe placebo/Taltz 1x/4 sem., de 85,6 % pour le groupe Taltz 1x/4 sem./Taltz
1x/4 sem. et de 89,4 % pour le groupe adalimumab/Taltz 1x/4 sem. Les patients n'ont pas présenté de progression des atteintes structurales par rapport à l'inclusion (définie par un mTSS ≤ 0,5) dans les bras de traitement comme suit : Placebo/Taltz 1x/4 sem. 81,5 % (N = 22/27), Taltz 1x/4 sem./Taltz 1x/4 sem. 73,6 % (N = 53/72), et adalimumab/Taltz 1x/4 sem. 88,2 % (N = 30/34).
Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé
Dans SPIRIT-P1 et SPIRIT-P2, les patients traités par Taltz 1x/2 sem. (p < 0,001) et 1x/4 sem.
(p < 0,001) ont présenté une amélioration significative de leur capacité fonctionnelle par rapport aux patients recevant le placebo, évaluée à l'aide de l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) à la semaine 24 et maintenue à la semaine 52 dans l'étude SPIRIT-P1.
Les patients traités par Taltz ont rapporté des améliorations de la qualité de vie liée à la santé évaluée par le score SF-36 PCS (Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey)
(p < 0,001). Des améliorations ont été démontrées pour le critère de la fatigue évaluée au moyen des scores NRS de sévérité de la fatigue (p < 0,001).
Etude de phase IV post-commercialisation, de comparaison directe
L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, menée en ouvert, avec évaluateur en aveugle, en groupes parallèles (SPIRIT-H2H), en comparaison à l'adalimumab (ADA), chez 566 patients atteints de rhumatisme psoriasique, naïfs de traitement de fond biologique (bDMARD). Les patients étaient stratifiés à l'inclusion en fonction de l'utilisation d'un cDMARD et de la présence d'un psoriasis modéré à sévère (PASI ≥ 12, SC ≥ 10 et sPGA ≥ 3). Taltz était supérieur à ADA sur le critère principal : atteinte simultanée d'une réponse ACR 50 et d'une réponse PASI 100 à la semaine 24 (36,0 % pour Taltz versus 27,9 % pour ADA, p =0,036, intervalle de confiance à 95 % [0,5 % ; 15,8 %]). Taltz a également montré une non-infériorité (marge pré-spécifiée de -12 %) par rapport à ADA sur l'ACR 50 (analyse en ITT : 50,5 % pour Taltz versus 46,6 % pour ADA, différence de 3,9 % versus ADA, intervalle de confiance à 95 % [-4,3 % ;
12,1 %] ; analyse en per-protocole : 52,3 % pour Taltz, 53,1 % pour ADA, différence de -0,8 %
[IC : -10,3 % ; 8,7 %]) et une supériorité sur le PASI 100 à la semaine 24 (60,1 % avec Taltz versus 46,6 % avec ADA, p = 0,001), qui étaient les critères secondaires majeurs de l'étude. A la semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par Taltz versus ADA ont atteint une réponse ACR50 et PASI 100 simultanément [39 % (111/283) versus 26 % (74/283)] et PASI 100 [64 % (182/283) versus 41 % (117/283)]. Taltz et ADA ont entraîné des réponses similaires pour l'ACR50 [49,8 % (141/283) versus 49,8 % (141/283)]. Les réponses avec Taltz étaient homogènes, qu'il soit utilisé en monothérapie ou de façon concomitante avec le méthotrexate.
Figure 5. Critère principal (ACR 50 & PASI 100 simultanés) et critères secondaires majeurs (ACR 50 ; PASI 100), taux de réponse de la semaine 0 à la semaine 24 [population en
ITT, NRI]**
** Administration de Taltz 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 12 puis toutes les 4 semaines pour les patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 160 mg à la semaine 0 puis 80 mg toutes les 4 semaines pour les autres patients. Administration d'ADA 80 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 1 pour les
patients ayant un psoriasis en plaques modéré à sévère ou 40 mg à la semaine 0 puis 40 mg toutes les 2 semaines pour les autres patients.
Un niveau de significativité a été fourni uniquement pour un critère ayant été prédéfini et ajusté pour la multiplicité.
Spondyloarthrite axiale
Taltz a été évalué chez un total de 960 patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale dans trois études randomisées contrôlées versus placebo (deux dans la spondyloarthrite axiale radiographique et une dans la spondyloarthrite axiale non radiographique).
Spondyloarthrite axiale radiographique
Taltz a été évalué dans deux études randomisées en double-aveugle, contrôlées versus placebo (COAST-V et COAST-W) chez un total de 657 patients adultes qui présentaient une maladie active définie par un score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] ≥ 4 et un score total de douleurs rachidiennes ≥ 4 sur une échelle d'évaluation numérique malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). À l'inclusion, dans les deux études, les patients présentaient des symptômes depuis 17 ans en moyenne (avec une médiane de
16 ans). À l'inclusion, environ 32 % des patients étaient sous traitement concomitant par cDMARD.
L'étude COAST-V a évalué 341 patients naïfs de traitement biologique, traités par Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, puis par Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou toutes les 4 semaines (1x/4 sem.), ou par adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, ou par un placebo. Les patients ayant reçu le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg, suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.). Les patients ayant reçu l'adalimumab ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).
L'étude COAST-W a évalué 316 patients ayant déjà été traités par 1 ou 2 inhibiteurs du TNF (90 % en réponse inadéquate et 10% intolérants aux inhibiteurs du TNF). Tous les patients ont été traités par Taltz 80 ou 160 mg à la semaine 0, puis par 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem., ou par un placebo. Les patients ayant reçu le placebo ont été re-randomisés à la semaine 16 pour recevoir Taltz (dose initiale de 160 mg, suivie de 80 mg 1x/2 sem. ou 1x/4 sem.).
Le critère principal d'évaluation dans les deux études était le pourcentage de patients atteignant une réponse ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) à la semaine 16.
Réponse clinique
Dans les deux études, les patients traités par Taltz 80 mg 1x/2 sem. ou 80 mg 1x/4 sem. ont présenté des améliorations plus importantes des réponses ASAS40 et ASAS20 à la semaine 16 par rapport à ceux sous placebo (Tableau 12). Des réponses similaires ont été observées chez les patients, indépendamment des traitements concomitants. Dans l'étude COAST-W, des réponses ont été observées indépendamment du nombre antérieur d'inhibiteurs du TNF.
Tableau 12. Résultats d'efficacité des études COAST-V et COAST-W à la semaine 16
| COAST-V, patient naïf de traitement biologique | COAST-W, traitement antérieur par inhibiteurs du TNF |
||||||
| Taltz 80 mg 1x/4 sem.a (N = 81) |
Placebo (N = 87) |
Différence par rapport au placebo g |
Adalimumab 40 mg 1x/2 sem. (N = 90) |
Taltz 80 mg 1x/4 sem.c (N = 114) |
Placebo (N = 104) |
Différence par rapport au placebo g |
|
| Réponse ASAS20b, n (%), NRI |
52 (64,2%) | 35 (40,2%) | 24,0 (9,3 ; 38,6) ** | 53 (58,9%) | 55 (48,2%) | 31 (29,8%) | 18,4 (5,7 ; 31,1) ** |
| Réponse ASAS40b,c, n (%), NRI |
39 (48,1%) | 16 (18,4%) | 29,8 (16,2 ; 43,3) *** |
32 (35,6%) | 29 (25,4%) | 13 (12,5%) | 12,9 (2,7 ; 23,2) * |
| ASDAS | |||||||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-1,4 3,7 |
-0,5 3,9 |
-1,0 (-1,3 ; -0,7) *** |
-1,3*** 3,7 |
-1,2 4,2 |
-0,1 4,1 |
-1,1 (-1,3, -0,8) *** |
| Score BASDAI | |||||||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-2,9 6,8 i |
-1,4 6,8 i |
-1,5 (-2,1 ; -0,9) *** |
-2,5*** 6,7 i |
-2,2 7,5 |
-0,9 7,3 |
-1,2 (-1,8 ; -0,7) *** |
| Score IRM SPARCC-rachis d | |||||||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-11,0 14,5 |
-1,5 15,8 |
-9,5 (-12,6 ; -6,4) *** |
-11,6*** 20,0 |
-3,0 8,3 |
3,3 6,4 |
-6,3 (-10,0 ; -2,5) ** |
| BASDAI50e, n (%), NRI |
34 (42,0%) | 15 (17,2%) | 24,7 (11,4 ; 38,1) *** |
29 (32,2%)* | 25 (21,9%)i | 10 (9,6%)i | 12,3 (2,8 ; 21,8)* |
| ASDAS < 2,1, n (%) (faible activité de la maladie), NRI |
35 (43,2%)h | 11 (12,6%)h | 30,6 (17,7 ; 43,4) *** |
34 (37,8%)*** h |
20 (17,5%) | 5 (4,8%) | 12,7 ( 4,6 ; 20,8) ** |
| ASDAS < 1,3, n (%) (maladie inactive), NRI |
13 (16,0%) | 2 (2,3%) | 13,8 (5,2 ; 22,3) ** |
14 (15,6%)** | 4 (3,5%)i | 1 (1,0%)i | 2,5 (-1,3 ; 6,4) |
| ASAS HIf Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-2,4 7,5 |
-1,3 8,1 |
-1,1 (-2,0 ; -0,3) * | -2,3* 8,2 |
-1,9 10,0 |
-0,9 9,0 |
-1,0 (-1,9 ; -0,1) * |
| SF-36 PCS Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
7,7 34,0 |
3,6 32,0 |
4,1 (1,9 ; 6,2) *** | 6,9** 33,5 |
6,6 27,5 |
1,4 30,6 |
5,2 (3,0 ; 7,4) *** |
Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou imputation d'absence de réponse ; les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, Indice d'évaluation de la santé dans la spondyloarthrite ; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante ; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath ; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion ; MRI Spine SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine, Score IRM-rachis du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite (cotation de 23 unités discovertébrales)
a À la semaine 0, les patients ont reçu 80 mg ou 160 mg de Taltz.
b Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥ 20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleur rachidienne, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie
comme une amélioration ≥ 40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion
≥ 2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.
c Critère principal.
d Les nombres de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion sont les suivants : COAST-V : Taltz, n = 81 ; PBO, n = 82 ; ADA, n = 85. COAST-W : Taltz, n = 58 ; PBO, n = 51.
e Réponse BASDAI50 définie comme une amélioration ≥ 50 % du score BASDAI par rapport à sa valeur à l'inclusion.
f ASAS HI : Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, Indice de santé dans la spondyloarthrite, dans tous les domaines.
g Les valeurs mentionnées correspondent à la différence en % (IC 95 %) pour les variables catégorielles, et la différence en MMC (IC 95 %) pour les variables continues.
h Analyses post hoc, non ajustées pour tenir compte de la multiplicité des comparaisons.
i Préspécifiée mais non ajustée pour tenir compte de la multiplicité des comparaisons.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
Il y a eu des améliorations des principales composantes du critère de réponse ASAS40 (douleur rachidienne, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) et d'autres mesures de l'activité de la maladie, y compris de la CRP, à la semaine 16.
Figure 6. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 dans les études COAST-V et COAST-W jusqu'à la semaine 16, NRIa
a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
Une réponse ASAS40 similaire a été observée chez les patients indépendamment des taux de CRP à l'inclusion, des scores ASDAS à l'inclusion et des scores IRM SPARCC-rachis. La réponse ASAS40 a été démontrée indépendamment de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de la durée de la maladie, du poids corporel à l'inclusion, du score BASDAI à l'inclusion et du traitement biologique antérieur.
Dans les études COAST-V et COAST-W, l'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52, d'après les critères d'évaluation présentés dans le Tableau 12, y compris les taux de réponse ASAS20,
ASAS40, ASDAS, BASDAI et ASAS HI.
Résultats liés à la santé
Des améliorations des douleurs rachidiennes versus placebo ont été observées dès la semaine 1, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 16 [Taltz versus placebo : COAST-V -3,2 versus -1,7 ; COAST-W -2,4 versus -1,0] ; des améliorations sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne ont été observées versus placebo à la semaine 16. Les améliorations sur la douleur rachidienne, sur la fatigue et sur la mobilité rachidienne se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Taltz a été évalué dans une étude randomisée, menée en double aveugle, sur une période de
52 semaines contrôlée versus placebo (COAST-X) chez 303 patients adultes ayant une spondyloarthrite axiale active depuis au moins 3 mois. Les patients devaient présenter des signes objectifs d'inflammation se traduisant par des taux élevés de protéine C réactive (CRP) et/ou une sacro-iliite à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), mais sans signe radiographique visible de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients avaient une maladie active définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 et une douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les patients ont été traités par Taltz 80 mg ou 160 mg à la semaine 0, puis par Taltz 80 mg toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) ou toutes les 4 semaines
(1x/4 sem.) ou par un placebo. Un ajustement de dose et/ou l'instauration de traitements concomitants (AINS, cDMARD, corticoïdes, analgésiques) étaient autorisés à partir de la semaine 16.
À l'inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondyloarthrite axiale non radiographique depuis une durée moyenne de 11 ans. Environ 39 % des patients étaient sous traitement concomitant par cDMARD.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients atteignant une réponse ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) à la semaine 16.
Réponse clinique
Des proportions plus élevées de patients traités par Taltz 80 mg 1x/4 sem. ont atteint une réponse ASAS40 par rapport à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 13). Les réponses étaient similaires, indépendamment des traitements concomitants.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude COAST-X à la semaine 16, NRI a,b
| Taltz 80 mg 1x/4 sem.c (N = 96) |
Placebo (N = 105) |
Différence par rapport au placebo h |
|
| Réponse ASAS20d, n (%), NRI |
52 (54,2%) | 41 (39,0%) | 15,1 (1,5 ; 28,8)* |
| Réponse ASAS40d,e, n (%), NRI |
34 (35,4%) | 20 (19,0%) | 16,4 (4,2 ; 28,5)** |
| ASDAS | |||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-1,1 3,8 |
-0,6 3,8 |
-0,5 (-0,8 ; -0,3) *** |
| Score BASDAI | |||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-2,2 7,0 |
-1,5 7,2 |
-0,7 (-1,3 ; -0,1) * |
| Score IRM SPARCC des sacro-iliaques f | |||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
-3,4 5,1 |
-0,3 6,3 |
-3,1 (-4,6 ; -1,6) *** |
| ASDAS < 2,1, n (%) (faible activité de la maladie), NRIg |
26 (27,7%) | 13 (12,4%) | 15,3 (4,3 ; 26,3) ** |
| SF-36 PCS | |||
| Variation par rapport à l'inclusion Inclusion |
8,1 33,5 |
5,2 32,6 |
2,9 (0,6 ; 5,1) * |
a Abréviations : N = nombre de patients dans la population en intention de traiter ; NRI = Non-Responder Imputation ou Imputation d'absence de réponse. ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante ; BASDAI = Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index, Indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath ; Variation par rapport à l'inclusion = modification de la moyenne des moindres carrés à la semaine 16 par rapport à la valeur à l'inclusion ; MRI SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint, Score IRM des articulations sacro-iliaques du Consortium canadien de recherche sur la spondyloarthrite.
b Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
c À la semaine 0, les patients ont reçu 80 mg ou 160 mg de Taltz.
d Une réponse ASAS20 est définie comme une amélioration ≥ 20 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans au moins 3 des 4 domaines (Évaluation globale du patient, douleurs rachidiennes, fonction et inflammation), et aucune aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité (intervalle de 0 à 10) dans le domaine restant. Une réponse ASAS40 est définie comme une amélioration ≥ 40 % et une amélioration absolue par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 2 unités dans au moins 3 des 4 domaines, sans aucune aggravation dans le domaine restant.
e Critère principal à la semaine 16.
f Le nombre de patients en ITT avec des données IRM à l'inclusion et à la semaine 16 est le suivant : Taltz, n = 85 ; PBO, n = 90.
g Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs. Les pourcentages sont fondés sur le nombre de patients dans la population en ITT ayant un score ASDAS ≥ 2,1 à l'inclusion.
h Les valeurs mentionnées correspondent à la différence en % (IC 95 %) pour les variables catégorielles, et la différence en MMC (IC 95 %) pour les variables continues.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 par rapport au placebo.
L'amélioration des principales composantes du critère de réponse ASAS40 (douleur rachidienne, BASFI, évaluation globale du patient, raideur) et d'autres mesures de l'activité de la maladie, s'est traduite par une amélioration clinique significative à la semaine 16.
Figure 7. Pourcentage de patients ayant atteint une réponse ASAS40 jusqu'à la semaine 16 dans l'étude COAST-X, NRI a
a Les patients ayant des données manquantes ont été comptés comme non-répondeurs.
** p < 0,01 par rapport au placebo.
L'efficacité a été maintenue jusqu'à la semaine 52, d'après les critères d'évaluation présentés dans le Tableau 13.
Résultats liés à la santé
Des améliorations sur les douleurs rachidiennes versus placebo ont été montrées dès la semaine 1, et se sont maintenues jusqu'à la semaine 16 [Taltz versus placebo : COAST-X : -2,4 versus -1,5]. De plus, le nombre de patients en bon état de santé général (ASAS HI ≤ 5) aux semaines 16 et 52 était plus élevé sous Taltz que sous placebo.
Résultats à long terme Spondyloarthrite Axiale
Il a été proposé aux patients ayant terminé une des trois études pivot COAST-V/W/X (52 semaines) de participer à une étude d'extension à long terme comportant une période de retrait randomisé (COAST-Y, avec 350 et 423 patients inclus respectivement dans les groupes Taltz 1x/4 sem. et
1x/2 sem.). Parmi ceux qui ont obtenu une rémission, 157/773 (20,3 %) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] < 1,3 au moins une fois, et aucun score ASDAS ≥ 2,1 aux semaines 16 et 20), 155 patients exposés à Taltz jusqu'à 76 semaines ont été randomisés à la semaine 24 de l'étude COAST-Y (Placebo, N = 53 ; Taltz 1x/4 sem., N = 48 et Taltz 1x/2 sem., N = 54). Sur l'ensemble de ces patients, 148 (95,5 %) ont terminé la visite de la semaine 64 (Placebo, N = 50 ; Taltz 1x/4 sem., N = 47 et Taltz 1x/2 sem., N = 51). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients dans la population de retrait randomisé qui ne présentait pas de poussée entre les semaines 24 et 64 (groupes Taltz 1x/2 sem. et Taltz 1x/4 sem. combinés versus placebo). Dans les groupes Taltz combinés (83,3 % (85/102), p < 0,001) et Taltz 1x/4 sem. (83,3 % (40/48), p = 0,003), une proportion significativement plus élevée de patients (NRI) n'a pas présenté de poussée entre les semaines 24 et 64 comparé à ceux qui ont arrêté Taltz pour recevoir un placebo (54,7 % (29/53)). Taltz (dans les groupes Taltz combinés et Taltz 1x/4 sem.) a significativement retardé le délai d'apparition des poussées (Test du Log-Rank p < 0,001 et p < 0,01, respectivement) comparé au placebo.
Chez les patients traités par Taltz 1x/4 sem. de façon continue (N = 157), les réponses ASAS40, ASDAS < 2,1 et BASDAI50 ont été maintenues jusqu'à la semaine 116.
Immunisations
Dans une étude chez des sujets sains, aucun problème de sécurité n'a été identifié avec les deux vaccins inactivés (tétanique et pneumococcique), reçus après deux administrations d'ixékizumab (160 mg suivie par une deuxième administration de 80 mg deux semaines plus tard). Cependant, les données concernant l'immunisation étaient insuffisantes pour conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après administration de Taltz.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Taltz dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique/de la spondyloarthrite axiale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anticorps anti-médicament
douleur au site d'injection
infection
infection des voies aériennes supérieures
rhinopharyngite
réaction au site d'injection
érythème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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