Talazoparib (tosilate) 1 mg gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Talzenna doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
<u>Sélection des patients</u>
<i>Cancer du sein</i>
Les patients doivent être sélectionnés pour le traitement du cancer du sein par Talzenna sur la base de la présence de mutations germinales BRCA délétères ou soupçonnées de l'être, déterminées par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
Le conseil génétique pour les patients présentant des mutations BRCA doit être effectué, le cas échéant, conformément aux réglementations locales.
<i>Cancer de la prostate</i>
Il n'est pas nécessaire de procéder à une recherche mutationnelle pour sélectionner les patients atteints de CPRCm en vue d'un traitement par Talzenna.
<u>Posologie</u>
<i>Talzenna en monothérapie (cancer du sein)</i>
La dose recommandée est de 1 mg de talazoparib une fois par jour. Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)</i>
La dose recommandée est de 0,5 mg de talazoparib en association avec 160 mg d'enzalutamide une fois par jour. Les patients doivent être traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
La castration médicale avec un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.
Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'enzalutamide pour connaître la posologie recommandée.
<i>Oubli de dose</i>
En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose de Talzenna, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.
<i>Adaptations posologiques</i>
Pour la prise en charge des effets indésirables, une interruption du traitement ou une réduction posologique doit être envisagée selon la sévérité et la présentation clinique (voir tableau 1). Les paliers de réduction de doses recommandés pour le talazoparib en monothérapie (cancer du sein) et pour le talazoparib en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate) sont présentés dans le tableau 2 et le tableau 3, respectivement.
Un hémogramme doit être réalisé avant l'instauration du traitement par talazoparib et faire l'objet d'une surveillance mensuelle et si cliniquement indiqué (voir tableau 1 et rubrique 4.4).
<b>Tableau 1. Adaptations posologiques en cas d'effets indésirables</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Suspendre le traitement par </b><br/><b>Talzenna jusqu'à ce que le </b><br/><b>taux revienne à</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Reprendre le traitement par </b><br/><b>Talzenna</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine < 8 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 9 g/dl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Reprendre le traitement par <br/>Talzenna à la dose <br/>immédiatement inférieure</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire <br/>< 50 000/μl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75 000/μl</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération des neutrophiles <br/>< 1 000/μl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1 500/µl</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable non <br/>hématologique de grade 3 ou de <br/>grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager la reprise du <br/>traitement par Talzenna à la <br/>dose immédiatement inférieure<br/>ou l'arrêt du traitement</td> </tr> </table><b>Tableau 2. Paliers de réduction de doses pour le talazoparib en monothérapie (cancer du </b><b>sein)</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose du talazoparib (cancer du sein)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,75 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> </tr> </table><b>Tableau 3. Paliers de réduction de doses pour le talazoparib en cas d'utilisation en </b><b>association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Palier de dose du talazoparib (cancer de la prostate)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,35 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième réduction posologique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg une fois par jour</td> </tr> </table>Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l'enzalutamide pour l'adaptation posologiqueen cas d'effets indésirables associés à l'enzalutamide.
La gélule de 0,1 mg est destinée à faciliter les modifications posologiques et n'est pas interchangeable avec d'autres dosages.
<i>Traitement concomitant par inhibiteurs de la glycoprotéine P (P</i>-<i>gp)</i>
<i><u>Talzenna en monothérapie (cancer du sein)</u></i>
Les inhibiteurs puissants de la P-gp peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au talazoparib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée. La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite à la dose inférieure suivante. Lors de l'arrêt de l'inhibiteur puissant de la P-gp, la dose de Talzenna doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l'inhibiteur de la P-gp) à la dose utilisée avant l'instauration de l'inhibiteur puissant de la P-gp (voir rubrique 4.5).
<i><u>Talzenna en association avec l'enzalutamide (cancer de la prostate)</u></i>
L'effet de la co-administration d'inhibiteurs de la P-gp sur l'exposition au talazoparib lorsque le talazoparib est administré en association avec l'enzalutamide n'a pas été étudié. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp pendant le traitement par talazoparib doit être évitée (voir rubrique 4.5).
<u>Populations particulières</u>
<i>Insuffisants hépatiques</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT), modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) (voir rubrique 5.2). L'utilisation de Talzenna en association avec l'enzalutamide n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) car la pharmacocinétique et la sécurité n'ont pas été établies chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisants rénaux</i>
<i><u>Cancer du sein</u></i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose initiale recommandée de Talzenna est de 0,75 mg une fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), la dose initiale recommandée de Talzenna est de 0,5 mg une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
<i><u>Cancer de la prostate</u></i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), la dose recommandée de Talzenna est de 0,35 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour par voie orale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), la dose recommandée de Talzenna est de 0,25 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide une fois par jour. Talzenna n'a pas été étudié chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Sujets âgés</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Talzenna chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Talzenna doit être administré par voie orale. Pour éviter tout contact avec le contenu de la gélule, les gélules doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes. Elles peuvent être prises avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
talazoparib <> amiodaronePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> ciclosporinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> dronédaronePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> quinidinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> vérapamilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
talazoparib <> érythromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 4.4) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les
7 mois suivant l'arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Talzenna est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d'utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 4.4) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les
7 mois suivant l'arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d'utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Talzenna est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d'utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Fertilité
Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XK04
Mécanisme d'action
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 (CI50 = 0,7 nM) et PARP2
(CI50 = 0,3 nM). Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN entrainant ainsil'apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l'ADN double brin et provoque une
diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA mutédérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes(RA) positif. Dans ces modèles PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
Les effets anti-tumoraux de l'inhibition combinée de l'activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants : l'inhibition de la signalisation du RA supprime l'expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l'inhibition de PARP. Il a été démontré que l'activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l'inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l'inhibition de PARP.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l'inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale en monothérapie de 1 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA (gBRCAm)
Étude EMBRACA
L'étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutationsgerminales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant,adjuvant et/ou d'une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par PARPi n'était autorisé.
Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d'une gBRCAm délétère ou soupçonnée d'être délétère à l'aide d'un test de l'étudeclinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l'aide du BRACAnalysis CDx. Le statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.
Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).
Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l'étude (voir tableau 5).
Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à
l'inclusion — Étude EMBRACA
Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à
l'inclusion — Étude EMBRACA
Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ;
HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d'évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l'analyse finale de la SG. Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 6. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.
Tableau 6. Résumé des résultats d'efficacité — Étude EMBRACA*
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ;
IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; N = nombre de patients ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ;
SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective.
* La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du
30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie.
a. Le rapport de risque était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Test du log-rank stratifié.
c. Au moment de l'analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP.
d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie.
e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire.
f. Test de CMH stratifié.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP — Étude EMBRACA
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.
Une série d'analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l'inclusion afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Time (Month)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Talazoparib
Median PFS=8.6 months
95% CI (7.2, 9.3)
Chemotherapy
Median PFS=5.6 months
95% CI (4.2, 6.7)
Hazard Ratio=0.54
95% CI (0.41, 0.71)
p<0.0001
287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1
Talazoparib 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1
Chemotherapy
Number of patients at risk
Talazoparib
Médiane SSP=8,6 mois
IC à 95% (7,2 ; 9,3)
Chimiothérapie
Médiane SSP=5,6 mois
IC à 95% (4,2 ; 6,7)
Rapport de risque =0,54
IC à 95% (0,41 ; 0,71)
p<0,0001
Nombre de patients à risque Temps (en mois)
Talazoparib
Chimiothérapie
Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux —
Étude EMBRACA
Sous-groupe
Nombre de patients Rapport de risque (IC à 95%) n (%)
Tous les patients randomisés (ITT)
Statut des récepteurs hormonaux
CSTN d'après la biopsie la plus récente
RH+ d'après la biopsie la plus récente
Antécédents de métastases au niveau du SNC
Oui
Non
Traitement antérieur à base de platine
Oui
Non
Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa
0
1
≥2
En faveur de talazoparib En faveur du PCT
Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ;
RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA
En faveur de
PCT
talazoparib En faveur du
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale.
La valeur de p de l'analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)
Étude TALAPRO-2
L'étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (N = 805) atteints de CPRCm ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Talzenna 0,5 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et ils devaient avoir progressé lors d'un traitement antérieur par déprivation androgénique. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) était autorisé.
La randomisation a été stratifiée en fonction (1) du traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane versus l'absence d'un tel traitement antérieur ; et (2) du statut d'altération des gènes de RRH qui a été testé prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du FoundationOne CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) à l'aide duFoundationOne Liquid CDx ; les patients présentant des altérations des gènes de RRH (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C) versusles patients ne présentant pas d'altérations des gènes de RRH ou dont le statut n'était pas connu.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle de 36 à 91 ans) dans les deux bras ; 62 % des patients étaient blancs, 31 % asiatiques et 2 % noirs. La plupart des participants (66 %) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par Talzenna la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion selon les critères RECIST 1.1, par revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR), était de 30 %. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Vingt pour cent (20 %) avaient des tumeurs présentant des altérations des gènes de RRH et 80 % des tumeurs ne présentant pas d'altération des gènes de RRH ou avaient un statut inconnu.
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression radiographique (SSPr) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3) (os), tels qu'évalués par BICR. La SG était un critère d'évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.
Une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) a été démontrée pour Talzenna en association avec l'enzalutamide par rapport au placebo en association avec l'enzalutamide. Une analyse de sensibilité de la SSPrévaluée par l'investigateur a été cohérente avec les résultats de la SSPr évaluée par la revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).
Les résultats d'efficacité de l'étude TALAPRO-2 sont présentés dans le tableau 7 et la figure 4.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité — TALAPRO-2 (CPRCm)*
Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ;
CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; RRH = réparation par recombinaison homologue ;CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;
NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.
* La SSPr est basée sur la date de gel des données du 16 août 2022 et un suivi médian pour la SSPr de
24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La deuxième analyse intermédiaire de SG est basée sur la date de gel des données du 28 mars 2023 et un suivi médian de 35,8 mois (IC à 95 % : 33,6 ; 35,9) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 34,6 mois (IC à 95 % : 32,7 ; 35,9) dans le bras placebo plus enzalutamide.
a Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non) et en fonction du statut mutationnel RRH (déficit versus aucun déficit/non connu), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Valeurs de p (bilatérales) du test du log-rank stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou par chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC et en fonction du statut mutationnel
RRH.
Tableau 8. Résumé des résultats d'efficacité pour l'analyse en sous-groupes —
Étude TALAPRO-2 (CPRCm)*
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; BRCAm = gène du cancer du sein muté (BReast Cancer, BRCA) ; IC = intervalle de confiance ; CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ;
CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;
NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.
* Sur la base de la date de gel des données du 16 août 2022 et d'un suivi médian de la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9)
dans le bras placebo plus enzalutamide. La deuxième analyse intermédiaire de SG est basée sur la date de gel des données du 28 mars 2023 et sur un suivi médian de 35,8 mois (IC à 95 % : 33,6 ; 35,9) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 34,6 mois (IC à 95 % : 32,7 ; 35,9) dans le bras placebo plus enzalutamide.
a. Calculées sur la base des résultats prospectifs des tissus tumoraux (résultats connus avant la randomisation) et des résultats prospectifs de l'ADNtc dans le sang (résultats connus avant la randomisation).
b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la SSPr par BICR — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)
Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ;
CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SSP = survie sans progression ;
SSPr = survie sans progression radiographique.
Figure 5. Diagramme en forêt des analyses de SSPr pour les principaux sous-groupes prédéfinis — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; ENZA = enzalutamide ;
RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de participants ; NE = non évaluable/non atteint ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; PBO = placebo ; APS = antigène prostatique spécifique ; SSPr = survie sans progression radiographique ; EE = entrée dans l'étude ; TALA = talazoparib.
Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable. Un rapport de risque < 1 favorise le talazoparib.
Le statut RRH est dérivé sur la base de résultats prospectifs basés sur les tissus tumoraux et de résultats prospectifs d'ADNc sanguins.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du cancer du sein et du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 (CI50 = 0,7 nM) et PARP2
(CI50 = 0,3 nM). Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l'ADN entrainant ainsil'apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l'ADN double brin et provoque une
diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA mutédérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes(RA) positif. Dans ces modèles PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l'apoptose dans les tumeurs.
Les effets anti-tumoraux de l'inhibition combinée de l'activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants : l'inhibition de la signalisation du RA supprime l'expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l'inhibition de PARP. Il a été démontré que l'activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l'inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l'inhibition de PARP.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l'aide d'électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l'inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale en monothérapie de 1 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA (gBRCAm)
Étude EMBRACA
L'étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutationsgerminales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant,adjuvant et/ou d'une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par PARPi n'était autorisé.
Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d'une gBRCAm délétère ou soupçonnée d'être délétère à l'aide d'un test de l'étudeclinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l'aide du BRACAnalysis CDx. Le statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.
Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l'étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).
Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l'inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l'étude (voir tableau 5).
Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à
l'inclusion — Étude EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) |
Chimiothérapie (N = 144) |
|
| Âge médian (ans [intervalle]) | 45,0 (27,0 ; 84,0) | 50,0 (24,0 ; 88,0) |
| Catégorie d'âge (ans), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4 %) | 67 (46,5 %) |
| 50 à < 65 | 78 (27,2 %) | 67 (46,5 %) |
| ≥ 65 | 27 (9,4 %) | 10 (6,9 %) |
| Sexe, n (%) | ||
| Femmes | 283 (98,6 %) | 141 (97,9 %) |
| Hommes | 4 (1,4 %) | 3 (2,1 %) |
| Ethnie, n (%) | ||
| Asiatiques | 31 (10,8 %) | 16 (11,1 %) |
| Noirs ou Afro-américains | 12 (4,2 %) | 1 (0,7 %) |
| Blancs | 192 (66,9 %) | 108 (75,0 %) |
| Autre | 5 (1,7 %) | 1 (0,7 %) |
| Non rapporté | 47 (16,4 %) | 18 (12,5 %) |
| Indice de performance ECOG, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3 %) | 84 (58,3 %) |
| 1 | 127 (44,3 %) | 57 (39,6 %) |
| 2 | 6 (2,1 %) | 2 (1,4 %) |
| Données manquantes | 1 (0,3 %) | 1 (0,7 %) |
| Statut d'expression des récepteurs hormonaux, n (%) | ||
| HER2 positif | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Triple-négatif | 130 (45,3 %) | 60 (41,7 %) |
| Positif pour les récepteurs hormonaux (ER positif ou PgR positif) |
157 (54,7 %) | 84 (58,3 %) |
| Statut du BRCA selon l'évaluation en laboratoire central ou local, n (%) |
287 (100,0 %) | 144 (100,0 %) |
| Positif pour la mutation BRCA1 | 133 (46,3 %) | 63 (43,8 %) |
| Positif pour la mutation BRCA2 | 154 (53,7 %) | 81 (56,3 %) |
| Délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé (années) | ||
| n | 286 | 144 |
| Médiane | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maximum | 0 ; 22 | 0 ; 24 |
| Catégories de délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé |
||
| < 12 mois | 108 (37,6 %) | 42 (29,2 %) |
| ≥ 12 mois | 178 (62,0 %) | 102 (70,8 %) |
| Nombre de protocoles cytotoxiques antérieurs pour une maladie localement avancée ou métastatique |
||
| Moyenne (écart type) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Médiane | 1 | 1 |
| Minimum, maximum | 0 ; 4 | 0 ; 3 |
| Nombre de patients ayant déjà reçu un protocole cytotoxique pour une maladie localement avancée ou métastatique, n (%) |
||
| 0 | 111 (38,7 %) | 54 (37,5 %) |
| 1 | 107 (37,3 %) | 54 (37,5 %) |
| 2 | 57 (19,9 %) | 28 (19,4 %) |
| 3 | 11 (3,8 %) | 8 (5,6 %) |
| ≥ 4 | 1 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à
l'inclusion — Étude EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) |
Chimiothérapie (N = 144) |
|
| Nombre de patients ayant reçu les traitements antérieurs suivants, n (%) | ||
| Taxane | 262 (91,3 %) | 130 (90,3 %) |
| Anthracycline | 243 (84,7 %) | 115 (79,9 %) |
| Platine | 46 (16,0 %) | 30 (20,8 %) |
Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ;
HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d'évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l'analyse finale de la SG. Les données d'efficacité de l'étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 6. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.
Tableau 6. Résumé des résultats d'efficacité — Étude EMBRACA*
| Talazoparib | Chimiothérapie | |
| SSP par BICR | N = 287 | N = 144 |
| Événements, nombre (%) | 186 (65 %) | 83 (58 %) |
| Médiane (IC à 95 %), mois | 8,6 (7,2 ; 9,3) | 5,6 (4,2 ; 6,7) |
| Rapport de risque a (IC à 95 %) | 0,54 (0,41 ; 0,71) | |
| Valeur de p bilatéraleb | p < 0,0001 | |
| SG (analyse finale)c | N = 287 | N = 144 |
| Événements, nombre (%) | 216 (75,3 %) | 108 (75 %) |
| Médiane (IC à 95 %), mois | 19,3 (16,6 ; 22,5) | 19,5 (17,4 ; 22,4) |
| Rapport de risque a (IC à 95 %) | 0,85 (0,67 ; 1,07)c | |
| Valeur de p bilatéraleb | p = 0,1693 | |
| Réponse objective d'après l'investigateurd,e | N = 219 | N = 114 |
| TRO, % (IC à 95 %) | 62,6 (55,8 ; 69,0) | 27,2 (19,3 ; 36,3) |
| Odds ratio (IC à 95 %) | 4,99 (2,93 ; 8,83) | |
| Valeur de p bilatéralef | p < 0,0001 | |
| Durée de réponse d'après l'investigateurd | N = 137 | N = 31 |
| Médiane (IIQ), mois | 5,4 (2,8 ; 11,2) | 3,1 (2,4 ; 6,7) |
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ;
IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; N = nombre de patients ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ;
SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective.
* La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du
30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie.
a. Le rapport de risque était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Test du log-rank stratifié.
c. Au moment de l'analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP.
d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie.
e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire.
f. Test de CMH stratifié.
Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP — Étude EMBRACA
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.
Une série d'analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l'inclusion afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Time (Month)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Talazoparib
Median PFS=8.6 months
95% CI (7.2, 9.3)
Chemotherapy
Median PFS=5.6 months
95% CI (4.2, 6.7)
Hazard Ratio=0.54
95% CI (0.41, 0.71)
p<0.0001
287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1
Talazoparib 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1
Chemotherapy
Number of patients at risk
Talazoparib
Médiane SSP=8,6 mois
IC à 95% (7,2 ; 9,3)
Chimiothérapie
Médiane SSP=5,6 mois
IC à 95% (4,2 ; 6,7)
Rapport de risque =0,54
IC à 95% (0,41 ; 0,71)
p<0,0001
Nombre de patients à risque Temps (en mois)
Talazoparib
Chimiothérapie
Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux —
Étude EMBRACA
Sous-groupe
Nombre de patients Rapport de risque (IC à 95%) n (%)
Tous les patients randomisés (ITT)
Statut des récepteurs hormonaux
CSTN d'après la biopsie la plus récente
RH+ d'après la biopsie la plus récente
Antécédents de métastases au niveau du SNC
Oui
Non
Traitement antérieur à base de platine
Oui
Non
Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa
0
1
≥2
En faveur de talazoparib En faveur du PCT
Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ;
RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA
En faveur de
PCT
talazoparib En faveur du
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale.
La valeur de p de l'analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)
Étude TALAPRO-2
L'étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (N = 805) atteints de CPRCm ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Talzenna 0,5 mg une fois par jour en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l'enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et ils devaient avoir progressé lors d'un traitement antérieur par déprivation androgénique. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) était autorisé.
La randomisation a été stratifiée en fonction (1) du traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane versus l'absence d'un tel traitement antérieur ; et (2) du statut d'altération des gènes de RRH qui a été testé prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du FoundationOne CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) à l'aide duFoundationOne Liquid CDx ; les patients présentant des altérations des gènes de RRH (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C) versusles patients ne présentant pas d'altérations des gènes de RRH ou dont le statut n'était pas connu.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle de 36 à 91 ans) dans les deux bras ; 62 % des patients étaient blancs, 31 % asiatiques et 2 % noirs. La plupart des participants (66 %) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par Talzenna la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l'inclusion selon les critères RECIST 1.1, par revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR), était de 30 %. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Vingt pour cent (20 %) avaient des tumeurs présentant des altérations des gènes de RRH et 80 % des tumeurs ne présentant pas d'altération des gènes de RRH ou avaient un statut inconnu.
Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression radiographique (SSPr) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3) (os), tels qu'évalués par BICR. La SG était un critère d'évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.
Une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) a été démontrée pour Talzenna en association avec l'enzalutamide par rapport au placebo en association avec l'enzalutamide. Une analyse de sensibilité de la SSPrévaluée par l'investigateur a été cohérente avec les résultats de la SSPr évaluée par la revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).
Les résultats d'efficacité de l'étude TALAPRO-2 sont présentés dans le tableau 7 et la figure 4.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité — TALAPRO-2 (CPRCm)*
| Talazoparib + enzalutamide |
Placebo + enzalutamide | |
| SSPr par BICR | N = 402 | N = 403 |
| Événements, nombre (%) | 151 (37,6) | 191 (47,4) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | NA (27,5 ; NA) | 21,9 (16,6 ; 25,1) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)a Valeur de pb |
0,627 (0,506 ; 0,777) p < 0,0001 |
|
| Deuxième analyse intermédiaire SG | ||
| Événements, nombre (%) | 156 (38,8) | 174 (43,2) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | NA (37,3 ; NA) | 38,2 (34,1 ; 43,1) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)a | 0,837 (0,674 ; 1,040) | |
Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ;
CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; RRH = réparation par recombinaison homologue ;CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;
NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.
* La SSPr est basée sur la date de gel des données du 16 août 2022 et un suivi médian pour la SSPr de
24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La deuxième analyse intermédiaire de SG est basée sur la date de gel des données du 28 mars 2023 et un suivi médian de 35,8 mois (IC à 95 % : 33,6 ; 35,9) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 34,6 mois (IC à 95 % : 32,7 ; 35,9) dans le bras placebo plus enzalutamide.
a Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non) et en fonction du statut mutationnel RRH (déficit versus aucun déficit/non connu), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
b. Valeurs de p (bilatérales) du test du log-rank stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou par chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC et en fonction du statut mutationnel
RRH.
Tableau 8. Résumé des résultats d'efficacité pour l'analyse en sous-groupes —
Étude TALAPRO-2 (CPRCm)*
| Talazoparib + enzalutamide |
Placebo + enzalutamide |
|
| Analyses de sous-groupes RRHma | ||
| RRHm | N = 85 | N = 82 |
| SSPr par BICR | ||
| Événements, nombre (%) | 37 (43,5) | 49 (59,7) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | 27,9 (16,8 ; NA) | 13,8 (10,9 ; 19,5) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0,424 (0,275 ; 0,653) | |
| Deuxième analyse intermédiaire SG |
||
| Événements, nombre (%) | 30 (35,3) | 41 (50,0) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | 41,9 (36,4 ; NA) | 30,8 (25,6 ; 38,8) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0,516 (0,320 ; 0,831) | |
| Non RRHm | N = 207 | N = 219 |
| SSPr par BICR | ||
| Événements, nombre (%) | 73 (35,3) | 95 (43,4) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | NA (25,8 ; NA) | 22,4 (16,6 ; NA) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0,695 (0,511 ; 0,944) | |
| Deuxième analyse intermédiaire SG |
||
| Événements, nombre (%) | 82 (39,6) | 96 (43,8) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | NA (33 ; NA) | 38 (33,9 ; NA) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0,880 (0,654 ; 1,182) | |
| Analyses de sous-groupes BRCAma | ||
| BRCAm | N = 27 | N = 32 |
| SSPr par BICR | ||
| Événements, nombre (%) | 8 (29,6) | 22 (68,7) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | NA (16.8 ; NA) | 11 (7,4 ; 24,6) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0.232 (0.101 ; 0.529) | |
| Deuxième analyse intermédiaire SG |
||
| Événements, nombre (%) | 12 (44,4) | 18 (56,3) |
| Médiane en mois (IC à 95 %) | 41,9 (24,9 ; NA) | 26,1 (15,2 ; NA) |
| Rapport de risque (IC à 95 %)b | 0,558 (0,263 ; 1,187) | |
Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; BRCAm = gène du cancer du sein muté (BReast Cancer, BRCA) ; IC = intervalle de confiance ; CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ;
CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ;
NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique.
* Sur la base de la date de gel des données du 16 août 2022 et d'un suivi médian de la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9)
dans le bras placebo plus enzalutamide. La deuxième analyse intermédiaire de SG est basée sur la date de gel des données du 28 mars 2023 et sur un suivi médian de 35,8 mois (IC à 95 % : 33,6 ; 35,9) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 34,6 mois (IC à 95 % : 32,7 ; 35,9) dans le bras placebo plus enzalutamide.
a. Calculées sur la base des résultats prospectifs des tissus tumoraux (résultats connus avant la randomisation) et des résultats prospectifs de l'ADNtc dans le sang (résultats connus avant la randomisation).
b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.
Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la SSPr par BICR — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)
Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ;
CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SSP = survie sans progression ;
SSPr = survie sans progression radiographique.
Figure 5. Diagramme en forêt des analyses de SSPr pour les principaux sous-groupes prédéfinis — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; ENZA = enzalutamide ;
RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de participants ; NE = non évaluable/non atteint ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; PBO = placebo ; APS = antigène prostatique spécifique ; SSPr = survie sans progression radiographique ; EE = entrée dans l'étude ; TALA = talazoparib.
Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable. Un rapport de risque < 1 favorise le talazoparib.
Le statut RRH est dérivé sur la base de résultats prospectifs basés sur les tissus tumoraux et de résultats prospectifs d'ADNc sanguins.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du cancer du sein et du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
asthénie
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
fatigue
leucopénie
nausée
neutropénie
sensation vertigineuse
thrombopénie
vomissement
Source : ANSM
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