Takhzyro 300 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l’angio-œdème héréditaire, code ATC : B06AC05.
Mécanisme d’action
Le lanadelumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (IgG1/ κ-light chain, chaîne légère kappa). Le lanadelumab inhibe l’activité protéolytique de la kallikréine plasmatique active. L’augmentation de l’activité de la kallikréine plasmatique provoque des crises d’angio-œdème chez les patients atteints d’AOH par protéolyse du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) pour générer les KHPM clivés (KHPMc) et la bradykinine. Le lanadelumab permet un contrôle soutenu de l’activité de la kallikréine plasmatique, ce qui limite la génération de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans), l’inhibition de la kallikréine plasmatique dépendante de la concentration, déterminée par la réduction des taux de KHPMc, a été démontrée après administration sous-cutanée de TAKHZYRO 150 mg toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines, ou 300 mg toutes les 2 semaines chez des patients atteints d’AOH.
Les relations PK/PD entre TAKHZYRO et le KHPMc sont décrites par un modèle de la réponse pharmacologique à l’exposition indirecte. Le taux de formation de KHPMc a été réduit au maximum de 53,7 % avec une CI50 de 5 705 ng/mL.
Pour les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (150 mg toutes les 4 semaines) et de 6 ans à moins de 12 ans (150 mg toutes les 2 semaines), le pourcentage moyen de changements observés par rapport aux valeurs de référence des taux de KHPMc était similaire à celui observé chez les patients adultes et adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans).
Efficacité et sécurité cliniques
Étude HELP
L’étude HELP était une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à groupes parallèles, menée chez 125 (115 adultes et 10 adolescents) patients atteints d’AOH symptomatique de type I ou II. Les patients ont été randomisés dans 1 des 4 bras de traitement parallèles, stratifiés selon le taux de crises de référence, selon un ratio 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines, lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines, ou lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée) pendant la période de traitement de 26 semaines.
L’âge médian (valeurs extrêmes) de la population de l’étude était de 42 ans (12 à 73), dont 88 patients de sexe féminin (70 %). Des antécédents de crises d’angio-œdème du larynx ont été rapportés chez 65 % (81/125) des patients et 56 % (70/125) avaient préalablement reçu un traitement prophylactique à long terme (PLT). Pendant la période de pré-inclusion de l’étude, le taux moyen de crises était de 3,7 crises/mois avec 52 % (65/125) des patients ayant présenté ≥ 3 crises/mois.
Tous les bras de traitement par TAKHZYRO ont entraîné des réductions statistiquement significatives en termes de taux moyen de crises d’AOH par comparaison au placebo pour tous les critères d’évaluation principaux et secondaires dans la population en intention de traiter (ITT) (Tableau 3).
Tableau 3. Résultats des mesures d’efficacité principales et secondaires dans la population en ITT
Lanadelumab Placebo 150 mg 300 mg 300 mg Statistiques de critères d’évaluationa toutes les toutes les toutes les (N = 41) 4 semaines 4 semaines 2 semaines (N = 28) (N = 29) (N = 27) Critère d’évaluation principal – Nombres de crises d’AOH survenues entre le jour 0 et le jour 182 Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises 1,97 (1,64; 0,48 (0,31; 0,53 (0,36; 0,26 (0,14; mensuellesb 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) % de réduction relative au placebo (IC à 95 %)c 76 (61; 85) 73 (59; 82) 87 (76; 93) Valeurs de p ajustéesd <0,001 <0,001 <0,001 Critère d’évaluation secondaire – Nombres de crises d’AOH nécessitant un traitement aigu survenues entre le jour 0 et le jour 182 Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises 1,64 (1,34; 0,31 (0,18; 0,42 (0,28; 0,21 (0,11; mensuellesb 2,00) 0,53) 0,65) 0,40) % de réduction relative au placebo (IC à 95 %)c 81 (66; 89) 74 (59; 84) 87 (75; 93) Valeurs de p ajustéesd <0,001 <0,001 <0,001 Critère d’évaluation secondaire – Nombres de crises d’AOH modérées ou sévères survenues entre le jour 0 et le jour 182 Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises 1,22 (0,97; 0,36 (0,22; 0,32 (0,20; 0,20 (0,11; mensuellesb 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) c % de réduction relative au placebo (IC à 95 %) 70 (50; 83) 73 (54; 84) 83 (67; 92) Valeurs de p ajustéesd <0,001 <0,001 <0,001 Remarque : IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés. a Résultats obtenus par un modèle de régression de Poisson prenant en considération la surdispersion avec effets fixes pour le groupe de traitement (catégoriel) et le taux de crises de référence normalisé (continu), ainsi que le logarithme de la durée en jours d’observation de chaque patient pendant la période de traitement en tant que variable offset dans le modèle. b Taux de crise d’AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle (crises/4 semaines). c % de réduction relative au placebo correspondant à 100 % * (1 moins le rapport des taux d’incidence). Le rapport des taux est le rapport des taux de crise d’AOH pendant la période de traitement basé sur le modèle. d Valeurs de p ajustées sur les analyses multiples.
La réduction moyenne du taux de crises d’AOH était systématiquement plus élevée dans les bras de traitement par TAKHZYRO par comparaison au placebo, quels que soient les antécédents de PLT, de crises laryngées ou du taux de crises pendant la période de pré-inclusion. Les pourcentages des patients qui étaient sans crises figurent dans le Tableau 4.
Tableau 4. Pourcentage de patients qui étaient sans crise pendant les périodes de traitement
Lanadelumab Critères Placebo 150 mg toutes 300 mg toutes 300 mg toutes les 4 semaines les 4 semaines les 2 semaines Période de traitement (jour 0 à jour 182, 26 semaines) n 41 28 29 27 Sans crise 2% 39 % 31 % 44 %
Le pourcentage de patients sans crise pendant les 16 dernières semaines (Jour 70 au Jour 182) de l’étude était de 77 % dans le groupe 300 mg toutes les 2 semaines, par rapport à 3 % des patients du groupe placebo.
100 % des patients sous 300 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et 89 % sous 150 mg toutes les 4 semaines ont atteint une réduction d’au moins 50 % du taux de crises d’AOH par rapport à la période de pré-inclusion.
Qualité de vie liée à la santé
Une amélioration dans les scores totaux et par domaines (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) obtenus aux questionnaires sur la Qualité de vie liée à l’angio-œdème (QdV-AE) a été observée dans tous les groupes de traitement par TAKHZYRO par comparaison au groupe placebo ; l’amélioration la plus importante a été observée pour le score de fonctionnement comme indiqué dans le Tableau 5. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement pertinente. Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score total de QdV-AE était de 65 % (risques relatifs contre placebo, [IC à 95 %] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]), et 81 % (7,2 [2,2; 23,4]), dans les groupes TAKHZYRO 150 mg toutes les 4 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 300 mg toutes les 2 semaines, respectivement, comparés aux 37 % de patients dans le groupe placebo.
Tableau 5. Variation des scores QdV-AEa - Placebo vs TAKHZYRO à la semaine 26 dans l’étude HELP
Variation de la moyenne des MC (ET) entre la valeur Total Placebo de référence et celle obtenue à la semaine 26 TAKHZYRO Score total de QdV-AE -4,7 (18,8) -19,5 (18,6) Score de fonctionnement -5,4 (22,7) -29,3 (22,9) Score de fatigue/humeur -1,8 (23,3) -13,0 (23,1) Score de peur/honte -9,0 (24,0) -18,8 (23,7) Score de nutrition 0,5 (22,5) -17,0 (22,3) Remarque : QdV-AE = Qualité de vie liée à l’angio-œdème ; MC = moindres carrés ; ET = écart-type. a Les scores bas indiquent une moindre atteinte (ou une meilleure qualité de vie liée à la santé).
Extension de l’étude HELP
La sécurité et l’efficacité à long terme, la pharmacocinétique (PK) et l’impact sur la qualité de vie liée à la santé (QdV-S) de TAKHZYRO en traitement prophylactique pour la prévention des crises d’AOH ont été évalués dans le cadre de l’extension de l’étude HELP non contrôlée en ouvert.
Un total de 212 patients adultes et adolescents (âgés ≥ 12 ans) présentant un AOH symptomatique de type I ou II, dont 109 patients reconduits à partir de l’étude HELP, ont reçu au moins une dose de lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines dans le cadre de cette étude. Les patients reconduits, indépendamment du groupe de randomisation dans l’étude HELP, ont reçu une dose unique de lanadelumab 300 mg au moment de l’inclusion dans l’étude et n’ont pas reçu de traitement
supplémentaire avant la survenue d’une crise d’AOH. Après la survenue de leur première crise d’AOH, tous les patients ont reçu un traitement en ouvert par lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines. L’étude a également inclus 103 nouveaux patients non reconduits (y compris 19 patients provenant de l’étude de phase1b) qui présentaient des antécédents de taux de crises de référence ≥ 1 pendant 12 semaines. Les patients non reconduits ont reçu le lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines au moment de leur inclusion dans l’étude. Les patients ont été autorisés à s’auto- administrer le lanadelumab après avoir reçu les 2 premières doses par un professionnel de santé dans un centre et avoir été formés de manière appropriée.
La majorité des patients (173/212 ; 81,6 %) traités dans cette étude ont reçu un traitement pendant au moins 30 mois (patients reconduits ou non). La durée moyenne (ET) de participation à l’extension de l’étude HELP était de 29,6 (8,20) mois. La majorité des patients se sont auto-administrés le lanadelumab (60,6 % sur 8 018 injections).
Une réduction durable des taux de crises par rapport à la référence a été montrée pendant l’extension de l’étude HELP, avec une réponse similaire à TAKHZYRO observée dans le groupe des patients reconduits (92,4 %) et le groupe des patients non reconduits (82,0 %) et un taux global de réduction de 87,4 %. Bien que l’ampleur de la réduction du taux de crises dans l’étude HELP ait limité le potentiel de réductions supplémentaires dans l’extension de l’étude HELP, les taux moyens de crises pour les patients reconduits ont encore diminué au moment de l’analyse finale et se situaient entre 0,08 et 0,26 crise par mois. En outre, le pourcentage moyen (ET) de jours sans crise était de 97,7 (6,0) % et la durée moyenne (ET) de la période sans crise était de 415,0 (346,1) jours. La proportion de patients ayant obtenu une période maximale sans crise de 6 mois ou plus ou de 12 mois ou plus était de 81,8 % et 68,9 %, respectivement.
Population pédiatrique
Étude SPRING
La sécurité et l’efficacité de TAKHZYRO en traitement prophylactique pour la prévention des crises d’AOH chez l’enfant ont été évaluées lors de l’étude SPRING, une étude de phase 3, ouverte et multicentrique. Les schémas posologiques se basaient sur les groupes d’âge prédéfinis suivants : les enfants de 2 ans à moins de 6 ans devaient recevoir 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines et les enfants de 6 ans à moins de 12 ans devaient recevoir 150 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines. La durée totale du traitement était de 52 semaines, réparties de manière égale entre la période de traitement A et la période de traitement B. L’étude a inclus 21 patients pédiatriques qui souffraient de plus d’au moins une crise sur 3 mois (12 semaines) pour valeur de référence et dont le diagnostic d’AOH de type I ou II était confirmé.
Au cours de la période de traitement A, les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 4) et de 6 ans à moins de 12 ans (n = 17) ont respectivement reçu 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 2 semaines. Le plus jeune patient inclus dans cette étude avait 3,5 ans.
Au cours de la période de traitement B, les patients qui recevaient 150 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines (c.-à-d. les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans) pouvaient réduire à une dose de 150 mg toutes les 4 semaines si les crises étaient bien contrôlées (c.-à-d. absence de crises) pendant 26 semaines de traitement avec le lanadelumab. Sept patients du groupe d’âge de 6 ans à moins de 12 ans sont passés à 150 mg toutes les 4 semaines lors de la période de traitement B. Un patient (inclus dans le groupe d’âge de 2 ans à moins de 6 ans) a eu 6 ans au cours de la période de traitement A et est passé à 150 mg toutes les 2 semaines au cours de la période de traitement B après plusieurs épisodes de crises récurrentes.
L’exposition totale était de 5,5 patients-années dans le groupe de posologie « toutes les 4 semaines » (groupe d’âge de 3,5 ans à 10,4 ans) et 14,47 patients-années dans le groupe de posologie « toutes les 2 semaines » (groupe d’âge de 6 ans à 10,9 ans).
La posologie de TAKHZYRO dans les deux groupes d’âge a entraîné une diminution du taux de crise d’AOH par rapport à la valeur de référence et une augmentation du pourcentage de patients qui n’avaient plus de crise au cours de la période de traitement A (Tableau 6). Des résultats similaires ont pu être observés sur l’ensemble de la période de traitement, soit 52 semaines.
Tableau 6. Résultats des mesures d’efficacité TAKHZYRO Critères 150 mg 150 mg toutes les toutes les Total 4 semainesa 2 semainesa Période de traitement A (26 semaines)
n 4 17 21 Taux de crise de référence, moyenne (ET) 1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5) b Taux de crise (nb crise/mois ), 0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2) moyenne (ET) Patients sans crise n (%) 3 (75,0) 14 (82,4) 17 (81,0) a Traitement réellement reçu lors de la période d’étude donnée. b Un mois est défini comme 28 jours. Calcul effectué sur la période de traitement de 26 semaines.
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-médicaments (ADA) a été très fréquemment détectée. Aucune preuve de l’impact des ADA sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observée.