Tafamidis méglumine 20 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : Autre médicament du système nerveux, Code ATC N07XX08
Mécanisme d’action
Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d’amyloïdogénèse.
Effets pharmacodynamiques
L’amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l’accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de l’amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d’intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s’assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l’utilisation de tafamidis pour ralentir la progression de la maladie chez les patients atteints d’ATTR-PN de stade 1, repose sur l’inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.
Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère TTR.
Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
Efficacité et sécurité clinique
L'étude pivot de tafamidis méglumine chez les patients atteints d’ATTR-PN de stade 1 était une étude d’une durée de 18 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. L’étude a évalué la tolérance et l’efficacité d’une prise quotidienne unique de 20 mg de tafamidis méglumine chez 128 patients ayant une ATTR-PN de stade 1 de la maladie avec mutation Val30Met de la TTR ; 126 sur 128 patients ne nécessitaient pas d’assistance pour marcher. Les critères principaux d'évaluation étaient le score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie évaluée par le test de Norfolk Qualité de vie – Neuropathie diabétique (QOL-DN). Les autres critères d'évaluation comprenaient des scores composites évaluant la fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et l’état nutritionnel grâce à l’indice de masse corporelle corrigé (IMCm - IMC multiplié par l’albumine sérique en g/l). Quatre-vingt-six des 91 patients ayant terminé la période de traitement de 18 mois ont ensuite été inclus dans une étude d’extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu une fois par jour 20 mg de tafamidis méglumine pendant 12 mois supplémentaires.
Après 18 mois de traitement, le nombre de patients répondeurs au score NIS-LL (variation du score de moins de 2 points) a été plus élevé dans le groupe tafamidis méglumine que dans le groupe placebo. Les résultats des analyses prédéfinies sur les principaux critères d’évaluation sont indiqués dans le tableau ci-dessous :
Vyndaqel versus Placebo : NIS-LL et TQOL à 18 Mois (Etude Fx-005) Placebo Vyndaqel Analyse de la population ITT prédéfinie N=61 N=64 Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) 29.5% 45.3% Différence (Vyndaqel moins Placebo) 15.8% IC 95% de la différence (valeur p) -0.9%, 32.5% (0.068) Modification du score TQOL par rapport à l’inclusion 7.2 (2.36) 2.0 (2.31) Moyennes (ES) Différence des moyennes (ES) -5.2 (3.31) IC 95%de la différence (valeur p ) -11.8, 1.3 (0.116) Analyse prédéfinie de l’efficacité : population évaluable N=42 N=45 Répondeurs au score NIS-LL (% Patients) 38.1% 60.0% Différence (Vyndaqel moins Placebo) 21.9% IC 95% de la différence (valeur p) 1.4%, 42.4% (0.041) Modification du score TQOL par rapport à l’inclusion 8.9 (3.08) 0.1 (2.98) Moyennes (ES) Différence des moyennes (ES) -8.8 (4.32) IC 95%de la différence (valeur p ) -17.4, -0.2 (0.045) Pour l’analyse prédéfinie ITT des répondeurs NIS-LL, les patients ayant arrêté l’étude avant la fin de la période de 18-mois du fait d’une transplantation hépatique ont été considérés comme non - répondeurs. L’analyse prédéfinie d’efficacité sur la population évaluable a utilisé les données des patients ayant terminé les 18 mois en conformité avec le protocole.
Les critères d’évaluation secondaires ont démontré que le traitement par tafamidis méglumine entraînait une détérioration moins importante de la fonction neurologique et une amélioration du statut nutritionnel (IMCm) comparativement au placebo tel que présenté dans le tableau ci-après :
Variation des Critères d’Evaluation Secondaires de l’inclusion à 18 mois Moyenne (Erreur Standard) (Population en intention de traiter) (Etude Fx-005) Changement en % Placebo Vyndaqel Vyndaqel par rapport au N = 61 N = 64 Valeur p- Placebo Variation du score NIS-LL par rapport à l’inclusion 5.8 (0.96) 2.8 (0.95) 0.027 -52% Moyenne (SE) Variation des Grosses Fibres par rapport à l’inclusion 3.2 (0.63) 1.5 (0.62) 0.066 -53% Moyenne(SE) Variation des Petites Fibres par rapport à l’inclusion 1.6 (0.32) 0.3 (0.31) 0.005 -81% Moyenne (SE) Variation de l’IMCm par rapport à l’inclusion -33.8 (11.8) 39.3 (11.5) <0.0001 NA Moyenne (SE) IMCm (indice de masse corporelle modifié) est le produit de l’Indice de Masse Corporelle (IMC) multiplié par l’albumine sérique Sur la base d’une analyse de variance à mesures répétées selon le modèle suivant : la variation par rapport aux valeurs initiales était la variable dépendante, la matrice de covariance non structurée, le traitement, le mois et le traitement par mois étaient les effets fixes, et le sujet était l’effet aléatoire. NA=Non applicable
Dans l’étude d’extension en ouvert, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement était similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle.
Les effets du tafamidis ont été évalués chez des patients présentant une ATTR-PN non-Val30Met dans le cadre d’une étude en ouvert, chez 21 patients et d’une étude observationnelle post- commercialisation chez 39 patients. D’après les résultats de ces études, le mécanisme d’action du tafamidis et les résultats sur la stabilisation de la TTR, il est attendu que le tafamidis méglumine apporte un bénéfice chez les patients présentant une ATTR-PN de stade 1 due à d’autres mutations que la mutation Val30Met.
Les effets du tafamidis ont été évalués dans une étude randomisée en double aveugle à 3 bras, contrôlée contre placebo, chez 441 patients atteints de cardiomyopathie avec amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire (ATTR-CM). L'analyse principale a montré une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires dans le groupe tafamidis méglumine combiné (20mg et 80mg) par rapport au groupe placebo.
L’administration d’une dose orale, unique, supra thérapeutique de 400 mg de tafamidis en solution à des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.