Tafamidis 61 mg capsule molle
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients présentant une amylose ou une cardiomyopathie.
En cas de suspicion chez des patients présentant des antécédents médicaux spécifiques ou des signes d’insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathie, le diagnostic étiologique doit être posé par un médecin connaissant bien la prise en charge de l’amylose ou de la cardiomyopathie. Avant de débuter le traitement par tafamidis l’ATTR-CM devra être confirmée, avec exclusion de l’amylose AL, à l’aide des outils appropriés tels que : la scintigraphie osseuse et l’analyse biologique (sang/urine), et/ou l’évaluation histologique par biopsie, ainsi que le génotypage de la transthyrétine (TTR) pour caractériser le type sauvage ou héréditaire.
Posologie
La posologie recommandée est d’une capsule de Vyndaqel 61 mg (tafamidis), administrée par voie orale en une prise journalière (voir rubrique 5.1).
Vyndaqel 61 mg (tafamidis) équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine. Tafamidis et tafamidis méglumine n’étant pas interchangeables en mg (voir rubrique 5.2).
Vyndaqel doit être débuté le plus tôt possible dans l’évolution de la maladie, au moment où les bénéfices cliniques sur la progression de la maladie pourraient être les plus évidents. Inversement, lorsque les lésions cardiaques liées à l’amylose sont plus avancées, comme dans la classe III de la NYHA, la décision de débuter ou de poursuivre le traitement doit être prise à la discrétion d'un médecin compétent dans la prise en charge des patients atteints d'amylose ou de cardiomyopathie (voir rubrique 5.1). Les données cliniques disponibles chez les patients de classe IV de la NYHA sont limitées.
Si des vomissements se produisent après l’administration du médicament et que la capsule de Vyndaqel est retrouvée intacte, une nouvelle dose de Vyndaqel doit alors, si possible, être administrée. Si aucune capsule n’est retrouvée, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire et la prise du médicament doit se faire normalement le lendemain.
Populations particulières
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées. Tafamidis n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de tafamidis n’est pas pertinente dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
Voie orale.
La capsule molle doit être avalée entière et sans la croquer ni la couper. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafamidis et pendant un mois après l’arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de tafamidis chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement embryonnaire (voir rubrique 5.3). Tafamidis n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les données disponibles chez l’animal montrent que tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tafamidis ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Aucune diminution de la fertilité n’a été observée dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafamidis et pendant un mois après l’arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de tafamidis chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement embryonnaire (voir rubrique 5.3). Tafamidis n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les données disponibles chez l’animal montrent que tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tafamidis ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Aucune diminution de la fertilité n’a été observée dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX08
Mécanisme d’action
Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d’amyloïdogénèse.
Effets pharmacodynamiques L’amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l’accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l’étape limitante dans la pathogénie de l’amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d’intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s’assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l’utilisation de tafamidis chez les patients atteints d’ATTR-CM repose sur l’inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.
Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère TTR.
Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
Au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée contre placebo et randomisée (voir rubrique Efficacité et sécurité cliniques), la stabilisation de la TTR a été observée au Mois 1 et s’est maintenue jusqu’au Mois 30.
Les biomarqueurs associés à l’insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité a été démontrée au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, randomisée, à 3 bras, contrôlée contre placebo, menée auprès de 441 patients atteints d’ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit tafamidis méglumine 20 mg (n = 88) ou 80 mg [administrés sous forme de quatre capsules de 20 mg de tafamidis méglumine] (n = 176) soit le placebo correspondant (n = 177) une fois par jour, en plus des traitements habituels (par exemple, diurétiques) sur une durée de 30 mois. L’attribution du traitement a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence d’un génotype TTR héréditaire ainsi que de la sévérité de la maladie à l’inclusion (classe NYHA). Le tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion des patients.
Tableau 1 : Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients
Caractéristique Tafamidis combiné Placebo N = 264 N = 177 Age — années Moyenne (écart type) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Médiane (minimum, 75 (46 ; 88) 74 (51 ; 89) maximum) Sexe — nombre (%) Hommes 241 (91,3) 157 (88,7) Femmes 23 (8,7) 20 (11,3) Génotype TTR — nombre (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) Classe de la NYHA — nombre (%) Classe I de la NYHA 24 (9,1) 13 (7,3) Classe II de la NYHA 162 (61,4) 101 (57,1) Classe III de la NYHA 78 (29,5) 63 (35,6) Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NYHA = New York Heart Association.
L’analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein- Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé (c’est-à-dire admis dans un hôpital) pour morbidité cardiovasculaire. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l’aide d’une technique de comparaison par paire qui procède de manière hiérarchique en utilisant la mortalité toutes causes confondues, suivie de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire lorsque les patients ne peuvent être différenciés en fonction de la mortalité.
Cette analyse a permis de démontrer une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans le groupe combiné recevant 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine par rapport au groupe placebo (tableau 2).
Tableau 2 : Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire à l’aide de la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F- S)
Analyse principale Tafamidis Placebo combiné N = 177 N = 264 Nombre (%) de sujets vivants* au Mois 30 186 (70,5) 101 (57,1) Nombre moyen d’hospitalisations d’origine 0,297 0,455 cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et par an) parmi les sujets vivants au Mois 30† Valeur de p d’après la méthode de F-S 0,0006 * La transplantation cardiaque et l’implantation d’un dispositif d’assistance cardiaque mécanique sont considérées comme des indicateurs de l’approche du stade terminal. Aussi, ces sujets sont traités dans l’analyse comme l’équivalent d’un décès. Par conséquent, ces sujets ne sont pas inclus dans le décompte du « nombre de sujets vivants au Mois 30 », même s’ils sont vivants d’après l’évaluation de suivi de leur statut vital à 30 mois. † Moyenne descriptive chez les sujets qui ont survécu aux 30 mois.
L’analyse des composantes individuelles de l’analyse principale a également permis de démontrer des réductions significatives à la fois sur la mortalité toutes causes confondues et sur les hospitalisations d’origine cardiovasculaire pour tafamidis par rapport au placebo.
Le rapport de risque (hazard ratio ou HR) de mortalité toutes causes confondues du modèle à risques proportionnels de Cox pour tafamidis combiné a été de 0,698 (IC à 95 % : 0,508 ; 0,958), soit une réduction de 30,2 % du risque de mortalité par rapport au groupe placebo (p = 0,0259). Une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant mortalité toutes causes confondues est présentée à la figure 1.
Figure 1 : Mortalité toutes causes confondues*
1.0
VYNDAQEL combiné 0.8 Probabilité de survie
0.6 Placebo
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Temps écoulé depuis la première dose (mois)
Sujets demeurant à risque (événements cumulés)
VYNDAQEL 264 259 252 244 235 222 216 209 200 193 99 0 combiné 0 5 12 20 29 42 48 55 64 71 78 78
Placebo 177 173 171 163 161 150 141 131 118 113 51 0 0 4 6 14 16 27 36 46 59 64 75 76
* Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès. Rapport de risque (HR) d’après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.
Un nombre significativement moindre d’hospitalisations d’origine cardiovasculaire a été rapporté avec tafamidis comparativement au placebo, avec une réduction du risque de 32,4 % (tableau 3).
Tableau 3 : Fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire
Tafamidis combiné Placebo N = 264 N = 177 Nombre total (%) de sujets hospitalisés pour des 138 (52,3) 107 (60,5) raisons cardiovasculaires Nombre annuel d’hospitalisations d’origine 0,4750 0,7025 cardiovasculaire* Différence entre tafamidis combiné et placebo 0,6761 (rapport de risque relatif - RR)* Valeur de p* < 0,0001 Abréviation : NYHA = New York Heart Association. * Cette analyse repose sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), interaction traitement-par-génotype TTR et interaction traitement-par-classification à l’inclusion de la NYHA comme facteurs.
L’effet thérapeutique du tafamidis sur la capacité fonctionnelle et l’état de santé a été évalué au moyen du test de marche de 6 minutes (6MWT) et du score global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-OS) (composé respectivement des domaines Tableau global des symptômes, Limitations physiques, Qualité de vie et Limitations sociales). Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au Mois 6 et est demeuré constant jusqu’au Mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS (tableau 4).
Tableau 4 : 6MWT et KCCQ-OS et scores des domaines des composantes
Critères Moyenne à l’inclusion Evolution de l’inclusion Différence Valeur de d’évaluation (ET) au Mois 30, moyenne thérapeutiqu p des MC (ET) e à partir du Tafamidis Placebo Tafamidis Placebo placebo combiné N = 177 combiné Moyenne des N = 264 MC (IC à 95 %) 6MWT* 350,55 353,26 -54,87 -130,55 75,68 p < 0,000 (mètres) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56 ; 1 93,80) KCCQ-OS* 67,27 65,90 -7,16 -20,81 13,65 p < 0,000 (21,36) (21,74) (1,42) (1,97) (9,48 ; 17,83) 1 * Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé. Abréviations : 6MWT = test de marche de 6 minutes ; KCCQ-OS = Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City — Résumé général ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; ET = Ecart-type
Les résultats de la méthode F-S représentés par le taux de succès (win ratio) pour le critère d’évaluation combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire) ont systématiquement été en faveur du tafamidis par rapport au placebo, que ce soit par dose et par sous-groupes (type sauvage, héréditaire, classes I et II, et classe III de la NYHA) sauf pour la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans la classe III de la NYHA (figure 2), qui est plus élevée dans le groupe traité par tafamidis par rapport au groupe sous placebo (voir rubrique 4.2). Les analyses du 6MWT et du KCCQ-OS ont également privilégié tafamidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe.
Figure 2 : Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose Fréquence des hospitalisations d’origine Méthode F-S * Mortalité toutes causes confondues cardiovasculaire Taux de succès (IC à 95 %) Rapport de risque HR (IC à 95 %) Rapport de risque RR (IC à 95 %)
Global – Combiné VYNDAQEL vs Placebo
Génotype TTR ATTRm (24 %) ATTRwt (76 %)
NYHA à l’inclusion Classe I ou II (68 %) Classe III (32%)
Dose 80 mg (40 %) vs Placebo (40 %) 20 mg (20 %) vs Placebo (40 %)
4 2 1 0.5 0.25 0.5 1 2 0.25 0.5 1 2 En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo
Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F- S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance. * Les résultats de la méthode F-S sont présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire). Le taux de succès est le nombre de paires de « succès » de patients traités divisé par le nombre de paires de « succès » de patients sous placebo. Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès.
En appliquant la méthode F-S à chaque groupe de dose individuellement, tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations cardiovasculaires pour les doses de 80 mg et 20 mg par rapport au placebo (p = 0,0030 et p = 0,0048, respectivement). Les résultats de l'analyse primaire, du 6MWT au Mois 30 et du KCCQ OS au Mois 30 étaient statistiquement significatifs pour les doses de tafamidis méglumine 80 mg et 20 mg par rapport au placebo, avec des résultats similaires pour les deux doses.
Les données d'efficacité de tafamidis 61 mg ne sont pas disponibles car cette formulation n'a pas été évaluée dans l'étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo. La biodisponibilité relative de tafamidis 61 mg est similaire à celle de tafamidis méglumine 80 mg à l'état d'équilibre (voir rubrique 5.2).
L’administration d’une dose orale, unique, supra-thérapeutique de 400 mg de tafamidis méglumine en solution à des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Mécanisme d’action
Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d’amyloïdogénèse.
Effets pharmacodynamiques L’amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l’accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l’étape limitante dans la pathogénie de l’amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d’intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s’assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l’utilisation de tafamidis chez les patients atteints d’ATTR-CM repose sur l’inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.
Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère TTR.
Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
Au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée contre placebo et randomisée (voir rubrique Efficacité et sécurité cliniques), la stabilisation de la TTR a été observée au Mois 1 et s’est maintenue jusqu’au Mois 30.
Les biomarqueurs associés à l’insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité a été démontrée au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, randomisée, à 3 bras, contrôlée contre placebo, menée auprès de 441 patients atteints d’ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit tafamidis méglumine 20 mg (n = 88) ou 80 mg [administrés sous forme de quatre capsules de 20 mg de tafamidis méglumine] (n = 176) soit le placebo correspondant (n = 177) une fois par jour, en plus des traitements habituels (par exemple, diurétiques) sur une durée de 30 mois. L’attribution du traitement a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence d’un génotype TTR héréditaire ainsi que de la sévérité de la maladie à l’inclusion (classe NYHA). Le tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion des patients.
Tableau 1 : Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients
Caractéristique Tafamidis combiné Placebo N = 264 N = 177 Age — années Moyenne (écart type) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Médiane (minimum, 75 (46 ; 88) 74 (51 ; 89) maximum) Sexe — nombre (%) Hommes 241 (91,3) 157 (88,7) Femmes 23 (8,7) 20 (11,3) Génotype TTR — nombre (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) Classe de la NYHA — nombre (%) Classe I de la NYHA 24 (9,1) 13 (7,3) Classe II de la NYHA 162 (61,4) 101 (57,1) Classe III de la NYHA 78 (29,5) 63 (35,6) Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NYHA = New York Heart Association.
L’analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein- Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé (c’est-à-dire admis dans un hôpital) pour morbidité cardiovasculaire. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l’aide d’une technique de comparaison par paire qui procède de manière hiérarchique en utilisant la mortalité toutes causes confondues, suivie de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire lorsque les patients ne peuvent être différenciés en fonction de la mortalité.
Cette analyse a permis de démontrer une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans le groupe combiné recevant 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine par rapport au groupe placebo (tableau 2).
Tableau 2 : Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire à l’aide de la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F- S)
Analyse principale Tafamidis Placebo combiné N = 177 N = 264 Nombre (%) de sujets vivants* au Mois 30 186 (70,5) 101 (57,1) Nombre moyen d’hospitalisations d’origine 0,297 0,455 cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et par an) parmi les sujets vivants au Mois 30† Valeur de p d’après la méthode de F-S 0,0006 * La transplantation cardiaque et l’implantation d’un dispositif d’assistance cardiaque mécanique sont considérées comme des indicateurs de l’approche du stade terminal. Aussi, ces sujets sont traités dans l’analyse comme l’équivalent d’un décès. Par conséquent, ces sujets ne sont pas inclus dans le décompte du « nombre de sujets vivants au Mois 30 », même s’ils sont vivants d’après l’évaluation de suivi de leur statut vital à 30 mois. † Moyenne descriptive chez les sujets qui ont survécu aux 30 mois.
L’analyse des composantes individuelles de l’analyse principale a également permis de démontrer des réductions significatives à la fois sur la mortalité toutes causes confondues et sur les hospitalisations d’origine cardiovasculaire pour tafamidis par rapport au placebo.
Le rapport de risque (hazard ratio ou HR) de mortalité toutes causes confondues du modèle à risques proportionnels de Cox pour tafamidis combiné a été de 0,698 (IC à 95 % : 0,508 ; 0,958), soit une réduction de 30,2 % du risque de mortalité par rapport au groupe placebo (p = 0,0259). Une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant mortalité toutes causes confondues est présentée à la figure 1.
Figure 1 : Mortalité toutes causes confondues*
1.0
VYNDAQEL combiné 0.8 Probabilité de survie
0.6 Placebo
0.4
0.2
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Temps écoulé depuis la première dose (mois)
Sujets demeurant à risque (événements cumulés)
VYNDAQEL 264 259 252 244 235 222 216 209 200 193 99 0 combiné 0 5 12 20 29 42 48 55 64 71 78 78
Placebo 177 173 171 163 161 150 141 131 118 113 51 0 0 4 6 14 16 27 36 46 59 64 75 76
* Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès. Rapport de risque (HR) d’après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.
Un nombre significativement moindre d’hospitalisations d’origine cardiovasculaire a été rapporté avec tafamidis comparativement au placebo, avec une réduction du risque de 32,4 % (tableau 3).
Tableau 3 : Fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire
Tafamidis combiné Placebo N = 264 N = 177 Nombre total (%) de sujets hospitalisés pour des 138 (52,3) 107 (60,5) raisons cardiovasculaires Nombre annuel d’hospitalisations d’origine 0,4750 0,7025 cardiovasculaire* Différence entre tafamidis combiné et placebo 0,6761 (rapport de risque relatif - RR)* Valeur de p* < 0,0001 Abréviation : NYHA = New York Heart Association. * Cette analyse repose sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), interaction traitement-par-génotype TTR et interaction traitement-par-classification à l’inclusion de la NYHA comme facteurs.
L’effet thérapeutique du tafamidis sur la capacité fonctionnelle et l’état de santé a été évalué au moyen du test de marche de 6 minutes (6MWT) et du score global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-OS) (composé respectivement des domaines Tableau global des symptômes, Limitations physiques, Qualité de vie et Limitations sociales). Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au Mois 6 et est demeuré constant jusqu’au Mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS (tableau 4).
Tableau 4 : 6MWT et KCCQ-OS et scores des domaines des composantes
Critères Moyenne à l’inclusion Evolution de l’inclusion Différence Valeur de d’évaluation (ET) au Mois 30, moyenne thérapeutiqu p des MC (ET) e à partir du Tafamidis Placebo Tafamidis Placebo placebo combiné N = 177 combiné Moyenne des N = 264 MC (IC à 95 %) 6MWT* 350,55 353,26 -54,87 -130,55 75,68 p < 0,000 (mètres) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56 ; 1 93,80) KCCQ-OS* 67,27 65,90 -7,16 -20,81 13,65 p < 0,000 (21,36) (21,74) (1,42) (1,97) (9,48 ; 17,83) 1 * Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé. Abréviations : 6MWT = test de marche de 6 minutes ; KCCQ-OS = Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City — Résumé général ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; ET = Ecart-type
Les résultats de la méthode F-S représentés par le taux de succès (win ratio) pour le critère d’évaluation combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire) ont systématiquement été en faveur du tafamidis par rapport au placebo, que ce soit par dose et par sous-groupes (type sauvage, héréditaire, classes I et II, et classe III de la NYHA) sauf pour la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans la classe III de la NYHA (figure 2), qui est plus élevée dans le groupe traité par tafamidis par rapport au groupe sous placebo (voir rubrique 4.2). Les analyses du 6MWT et du KCCQ-OS ont également privilégié tafamidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe.
Figure 2 : Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose Fréquence des hospitalisations d’origine Méthode F-S * Mortalité toutes causes confondues cardiovasculaire Taux de succès (IC à 95 %) Rapport de risque HR (IC à 95 %) Rapport de risque RR (IC à 95 %)
Global – Combiné VYNDAQEL vs Placebo
Génotype TTR ATTRm (24 %) ATTRwt (76 %)
NYHA à l’inclusion Classe I ou II (68 %) Classe III (32%)
Dose 80 mg (40 %) vs Placebo (40 %) 20 mg (20 %) vs Placebo (40 %)
4 2 1 0.5 0.25 0.5 1 2 0.25 0.5 1 2 En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo
Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F- S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance. * Les résultats de la méthode F-S sont présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire). Le taux de succès est le nombre de paires de « succès » de patients traités divisé par le nombre de paires de « succès » de patients sous placebo. Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès.
En appliquant la méthode F-S à chaque groupe de dose individuellement, tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations cardiovasculaires pour les doses de 80 mg et 20 mg par rapport au placebo (p = 0,0030 et p = 0,0048, respectivement). Les résultats de l'analyse primaire, du 6MWT au Mois 30 et du KCCQ OS au Mois 30 étaient statistiquement significatifs pour les doses de tafamidis méglumine 80 mg et 20 mg par rapport au placebo, avec des résultats similaires pour les deux doses.
Les données d'efficacité de tafamidis 61 mg ne sont pas disponibles car cette formulation n'a pas été évaluée dans l'étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo. La biodisponibilité relative de tafamidis 61 mg est similaire à celle de tafamidis méglumine 80 mg à l'état d'équilibre (voir rubrique 5.2).
L’administration d’une dose orale, unique, supra-thérapeutique de 400 mg de tafamidis méglumine en solution à des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Source : EMA
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