Tacrolimus 0,1 % (1 mg/g) pommade

Classe pharmacothérapeutique : Agents pour la dermatite, corticostéroïdes exclus,, code ATC : D11AH01

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du tacrolimus dans la dermatite atopique n'est pas complètement élucidé. Bien que les mécanismes d'action décrits ci-dessous aient été observés, leur signification clinique dans la dermatite atopique n'est pas connue.

Effets pharmacodynamiques

Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des lymphocytes T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que le GM-CSF, le TNF-α et l'IFN-γ.

In vitro, sur les cellules de Langerhans isolées à partir de peau humaine saine, le tacrolimus réduit l'activité de stimulation des lymphocytes T. Il a également été démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes cutanés, basophiles et éosinophiles.

Chez l'animal, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus pommade supprime les réactions inflammatoires. Le tacrolimus n'a pas entraîné de réduction de l'épaisseur de la peau, ni d'atrophie cutanée chez l'animal.

Chez les patients atteints de dermatite atopique, l'amélioration des lésions cutanées au cours du traitement par le tacrolimus pommade était associée à une réduction de l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans, et à une réduction de leur activité d'hyperstimulation des lymphocytes T. Le tacrolimus pommade ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la tolérance des tacrolimus pommades ont été évaluées chez plus de 18 500 patients traités avec du tacrolimus pommade dans les essais de phases I à III. Des données provenant de six essais principaux sont présentées ci-après.

Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, de six mois, le tacrolimus pommade à 0,1 % a été administré deux fois par jour à des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à un traitement à base de dermocorticoïdes (butyrate d'hydrocortisone à 0,1% sur le tronc et les extrémités, acétate d'hydrocortisone à 1 % sur le visage et le cou). Le critère principal était le taux de réponse à 3 mois, défini par la proportion de patients présentant au moins 60 % d'amélioration du score mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) entre l'état initial et 3 mois. Le taux de réponse dans le groupe tacrolimus à 0,1 % (71,6 %) a été significativement supérieur à celui du groupe recevant un traitement à base de dermocorticoïdes (50,8 % ; p < 0,001 ; Tableau 1). Les taux de réponses à 6 mois ont été comparables aux résultats à 3 mois.

Tableau 1 Efficacité de la pommade à 0,1 % princeps par rapport aux dermocorticoïdes à 3 mois

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Traitement à base de dermocorticoïdes§ (N = 485) </td> <td> Tacrolimus 0,1 % (N = 487) </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse ≥ 60 % d'amélioration du score mEASI (Critère principal)§§ </td> <td> 50,8 % </td> <td> 71,6 % </td> </tr> <tr> <td> Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin </td> <td> 28,5 % </td> <td> 47,7 % </td> </tr> </tbody></table>

§ Traitement à base de dermocorticoïdes = butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % sur le tronc et les extrémités, acétate d'hydrocortisone à 1 % sur le visage et le cou

§§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante

L'incidence et la nature de la plupart des événements indésirables ont été similaires dans les deux groupes. Brûlures cutanées, herpès simplex, intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou sensibilité cutanée accrue après consommation de boisson alcoolisée), picotements cutanés, hyperesthésie, acné et dermatite fongique sont apparus plus fréquemment dans le groupe tacrolimus. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.

Dans le deuxième essai, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jour pendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03 %, du tacrolimus pommade à 0,1 % ou de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 %. Le critère principal était l'aire sous la courbe (AUC) du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période de traitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en double aveugle ont montré que le tacrolimus pommade à 0,03 % et à 0,1 % sont significativement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) que l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (Tableau 2).

Tableau 2 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Acétate d'hydrocortisone 1 % (N = 185) </td> <td> Tacrolimus 0,03 % (N = 189) </td> <td> Tacrolimus 0,1 % (N = 186) </td> </tr> <tr> <td> Médiane des AUC moyennes du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à l'état initial (Critère principal)§ </td> <td> 64,0 % </td> <td> 44,8 % </td> <td> 39,8 % </td> </tr> <tr> <td> Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin </td> <td> 15,7 % </td> <td> 38,5 % </td> <td> 48,4 % </td> </tr> </tbody></table>

§ Valeurs les plus basses= amélioration la plus importante

L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminué au cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.

L'objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03 % appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'administration deux fois par jour d'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. La durée du traitement était de trois semaines maximum.

Tableau 3 Efficacité des pommades princeps par rapport à l'acétate d'hydrocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Acétate d'hydrocortisone 1 % deux fois par jour (N = 207) </td> <td> Tacrolimus 0,03 % une fois par jour (N = 207) </td> <td> Tacrolimus 0,03 % deux fois par jour (N = 210) </td> </tr> <tr> <td> Pourcentage médian de diminution du score mEASI (Critère principal)§ </td> <td> 47,2 % </td> <td> 70,0 % </td> <td> 78,7 % </td> </tr> <tr> <td> Amélioration ≥ 90 % selon l'évaluation globale du médecin </td> <td> 13,6 % </td> <td> 27,8 % </td> <td> 36,7 % </td> </tr> </tbody></table>

§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante

Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l'état initial et la fin du traitement. Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03 %, appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l'acétate d'hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages). Tacrolimus pommade 0,03 % appliqué deux fois par jour a été plus efficace qu'une fois par jour (Tableau 3). L'incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n'y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l'étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.

Dans la quatrième étude, environ 800 patients (âge ≥ 2 ans) ont reçu du tacrolimus pommade à 0,1 % de façon intermittente ou continue, au cours d'une étude ouverte de tolérance à long terme conduite pendant quatre ans, avec 300 patients recevant le traitement pendant au moins trois ans et 79 patients recevant le traitement pendant au minimum 42 mois. D'après les modifications par rapport à l'état initial du score EASI et de la surface corporelle atteinte, la dermatite atopique des patients a été améliorée lors de tous les contrôles successifs, indépendamment de leur âge. De plus, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité pendant la durée de l'étude. Chez tous les patients, l'incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer au fur et à mesure de l'avancement de l'étude, et ceci indépendamment de l'âge. Les trois événements indésirables les plus rapportés ont été des symptômes grippaux (rhume, rhume banal, grippe, infections respiratoires hautes, etc.), un prurit et des brûlures cutanées. Dans cette étude à long terme, aucun événement indésirable non rapporté précédemment dans des études plus courtes et/ou antérieures n'a été observé.

L'efficacité et la tolérance de tacrolimus pommade dans le traitement d'entretien de la dermatite atopique modérée à sévère ont été évaluées chez 524 patients au cours de deux études multicentriques de Phase III à la méthodologie similaire, l'une chez des patients adultes (≥ 16 ans) et l'autre chez des enfants (2 - 15 ans). Dans ces deux études, les patients en phase active de la maladie étaient inclus pendant une période en ouvert (PO) de 6 semaines maximum au cours de laquelle les lésions étaient traitées par tacrolimus pommade deux fois par jour jusqu'à amélioration selon un score prédéfini (Evaluation globale de l'investigateur [IGA] ≤ 2, c'est-à-dire disparition ou quasi-disparition des lésions, ou dermatite atopique légère). Par la suite, les patients continuaient par une période de contrôle de la maladie (PCM) en double aveugle jusqu'à 12 mois. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit tacrolimus pommade (0,1 % chez l'adulte ; 0,03 % chez l'enfant) soit l'excipient, une fois par jour deux fois par semaine le lundi et le jeudi.

Si une exacerbation de la maladie survenait, les patients étaient traités en ouvert par tacrolimus pommade deux fois par jour pendant un maximum de 6 semaines jusqu'à ce que le score IGA redevienne ≤ 2.

Le critère principal de ces deux études était le nombre d'exacerbations de la maladie nécessitant une « intervention thérapeutique substantielle » au cours de la PCM, défini comme une exacerbation avec un IGA entre 3 à 5 (c'est-à-dire dermatite atopique modérée, sévère ou très sévère) le premier jour de la poussée et nécessitant plus de 7 jours de traitement. Les 2 études ont montré un avantage significatif du traitement par tacrolimus pommade deux fois par semaine en ce qui concerne le critère principal et les principaux critères secondaires sur une période de 12 mois dans la population regroupée de patients avec une dermatite atopique légère à sévère. Dans une sous-analyse de la population regroupée de patients avec une dermatite atopique modérée à sévère, ces différences sont restées statistiquement significatives (Tableau 4). Aucun événement indésirable autre que ceux précédemment rapportés n'a été observé dans ces études.

Tableau 4 Efficacité (sous-population présentant une dermatite atopique modérée à sévère) des pommades princeps par rapport à l'excipient

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Adultes, ≥ 16 ans </td> <td colspan="2"> Enfants de 2 à 15 ans </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Tacrolimus 0,1 % Deux fois par semaine (N = 80) </td> <td> Excipient Deux fois par semaine (N = 73) </td> <td> Tacrolimus 0,03 % Deux fois par semaine (N = 78) </td> <td> Excipient Deux fois par semaine (N = 75) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Nombre médian d'EM nécessitant une intervention substantielle ajustée selon le délai de survenue (% de patients sans EM nécessitant une intervention substantielle) </td> <td>

1,0 (48,8 %)

</td> <td>

5,3 (17,8 %)

</td> <td>

1,0 (46,2 %)

</td> <td>

2,9 (21,3 %)

</td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Délai médian de survenue de la première EM nécessitant une intervention substantielle </td> <td> 142 jours </td> <td> 15 jours </td> <td> 217 jours </td> <td> 36 jours </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Nombre médian d'EM ajusté selon le délai de survenue (% de patients sans périodes d'EM) </td> <td>

1,0 (42,5 %)

</td> <td>

6,8 (12,3 %)

</td> <td>

1,5 (41,0 %)

</td> <td>

3,5 (14,7 %)

</td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Délai médian de survenue de la première EM </td> <td> 123 jours </td> <td> 14 jours </td> <td> 146 jours </td> <td> 17 jours </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Pourcentage moyen (SD) de jours de traitement pour EM </td> <td> 16,1 (23,6) </td> <td> 39,0 (27,8) </td> <td> 16,9 (22,1) </td> <td> 29,9 (26,8) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

EM : exacerbation de la maladie

P < 0,001 en faveur du tacrolimus pommade 0,1 % (adulte) et 0,03 % (enfant) pour le critère principal et les principaux critères secondaires

Un essai clinique randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle, d'une durée de sept mois, a été réalisé chez des enfants (2 à 11 ans) souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. Dans un bras, les patients ont été traités par tacrolimus pommade 0,03 % (n = 121) deux fois par jour pendant 3 semaines puis une fois par jour jusqu'à guérison. Dans le bras comparateur, les patients ont été traités par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % (AH) sur le visage et le cou et par butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 % sur le tronc et les extrémités (n = 111) deux fois par jour pendant 2 semaines puis par AH deux fois par jour sur toutes les zones atteintes.

Pendant cette période, tous les patients et des sujets témoins (n = 44) ont reçu une immunisation primaire et un rappel avec un vaccin conjugué contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C).

Le critère principal de cette étude était le taux de réponse à la vaccination, défini comme le pourcentage de patients présentant un titre d'anticorps sériques bactéricides (ASB) ≥ 8 à la semaine 5. L'analyse à la semaine 5 a mis en évidence un taux de réponse équivalent entre les groupes de traitement (hydrocortisone 98,3 %, tacrolimus pommade 95,4 % ; 7 à 11 ans : 100 % dans les deux bras). Dans le groupe témoin, les résultats étaient similaires.

La réponse primaire à la vaccination n'a pas été affectée.

Efficacité clinique et données de tolérance de TAKROZEM 0,1 % pommade

650 patients adultes présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été inclus dans un essai d'équivalence thérapeutique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, à trois bras et en groupes parallèles. La durée du traitement était de 6 semaines maximum. Au total, 650 patients ont été randomisés avec un rapport de 2:2:1 pour recevoir TAKROZEM 0,1%, pommade, le tacrolimus pommade à 0,1 % princeps ou un placebo (excipient [la base de la pommade]). Les patients recevaient l'un des produits à l'étude deux fois par jour pendant 6 semaines avec un rapport de 2:2:1. Le bras de traitement était déterminé par le calendrier de randomisation. Les patients se sont rendus à la clinique à 9 occasions différentes pour une évaluation comparative de la tolérance et de l'efficacité.

Les patients inclus dans les populations en per protocole (PP) et en intention de traiter (ITT) ont été utilisés pour l'évaluation du critère principal et de tous les critères secondaires. Sur 650 patients, 547 ont été qualifiés pour faire partie de l'échantillon PP et 630 pour faire partie de l'échantillon ITT. Le critère principal était défini comme le pourcentage moyen de modification par rapport à la valeur initiale (% MVI) du score total EASI pour les échantillons PP et ITT.

Tableau 5 Score EASI moyen pour l'échantillon PP :

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td> TAKROZEM 0,1%, pommade (N = 220) </td> <td> Pommade à 0,1 % princeps (N = 224) </td> <td> Placebo (N = 103) </td> </tr> <tr> <td> Score total EASI moyen (ET) à l'état initial </td> <td> 15,35 (12,150) </td> <td> 15,51 (11,486) </td> <td> 14,73 (12,203) </td> </tr> <tr> <td> Score total EASI moyen (ET) à la fin du traitement (semaine 6) </td> <td> 3,25 (4,899) </td> <td> 3,03 (4,962) </td> <td> 8,71 (10,593) </td> </tr> <tr> <td> Modification absolue du score total EASI entre l'état initial et la fin du traitement </td> <td> 12,307 (10,2213) </td> <td> 12,525 (9,9890) </td> <td> 6,282 (5,9339) </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 6 Score EASI moyen pour l'échantillon ITT :

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td> TAKROZEM 0,1%, pommade (N = 253) </td> <td> Pommade à 0,1 % princeps (N = 251) </td> <td> Placebo (N = 126) </td> </tr> <tr> <td> Score total EASI moyen (ET) à l'état initial </td> <td> 15,28 (11,835) </td> <td> 15,28 (11,356) </td> <td> 14,63 (11,501) </td> </tr> <tr> <td> Score total EASI moyen (ET) à la fin du traitement (semaine 6) </td> <td> 3,68 (5,968) </td> <td> 3,20 (5,461) </td> <td> 9,84 (11,863) </td> </tr> <tr> <td> Modification absolue du score total EASI entre l'état initial et la fin du traitement </td> <td> 11,975 (9,9381) </td> <td> 12,012 (9,9221) </td> <td> 6,636 (6,7981) </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 7 Efficacité de TAKROZEM 0,1%, pommade par rapport à la pommade à 0,1 % princeps à la semaine 6

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres </td> <td> TAKROZEM 0,1%, pommade vs pommade à 0,1 % princeps deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> % MVI moyen du score total EASI pour l'échantillon PP </td> <td> -2,23 % (IC à 95 % : -8,60 % à 4,13 %) (N = 547) </td> </tr> <tr> <td> % MVI moyen du score total EASI pour l'échantillon ITT </td> <td> -3,52 % (IC à 95 % : -11,01 % à 3,97 %) (N = 630) </td> </tr> </tbody></table>

Pour l'échantillon PP, l'IC à 95 % pour la différence dans le pourcentage moyen de modification du score total EASI par rapport à l'inclusion pour le produit testé versus le princeps se trouve dans la limite prédéfinie (-15,00 %, 15,00 %) pour l'équivalence thérapeutique.

Tableau 8 Efficacité de TAKROZEM 0,1%, pommade et de la pommade à 0,1 % princeps par rapport au placebo à la semaine 6

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres </td> <td> TAKROZEM 0,1%, pommade deux fois par jour </td> <td> Pommade à 0,1 % princeps deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> % MVI moyen du score total EASI pour l'échantillon PP par rapport au placebo </td> <td> 28,46 % (IC à 97,5 % : 19,62 % à 37,30 %) (N = 547) </td> <td> 30,70 % (IC à 97,5 % : 21,88 % à 39,51 %) (N = 547) </td> </tr> <tr> <td> % MVI moyen du score total EASI pour l'échantillon ITT par rapport au placebo </td> <td> 35,26 % (IC à 97,5 % : 25,12 % à 45,41 %) (N = 630) </td> <td> 38,78 % (IC à 97,5 % : 28,62 % à 48,95 %) (N = 630) </td> </tr> </tbody></table>

La limite inférieure de l'IC à 97,5 % pour la différence dans le pourcentage moyen de modification du score total EASI par rapport à la valeur initiale pour TAKROZEM 0,1%, pommade versus le placebo et pour la pommade à 0,1 % princeps versus le placebo est supérieur à 0 pour l'échantillon PP, ce qui prouve la supériorité de TAKROZEM 0,1%, pommade et de la pommade à 0,1 % princeps sur le placebo.

L'incidence et la nature de la plupart des événements indésirables ont été similaires dans les deux groupes de traitement par tacrolimus en pommade. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les douleurs au site d'application, le prurit au site d'application, le prurit, les sensations de brûlures cutanées, l'hypersensibilité au site d'application, les irritations cutanées, les papules au site d'application, la chaleur au site d'application et la dermatite atopique. Dans aucun des groupes au cours de l'étude il n'a été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs biologiques ou des signes vitaux.