Tédizolid phosphate 200 mg comprimé

Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui esttransformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active.
Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les étudespharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétiquede population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
Absorption
À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes [écart-type] de la C_max (2,2 [0,6] et 3,0 [0,7] µg/mL) et del'ASC (25,6 [8,5] et 29,2 [6,2] µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration dephosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du
tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, laconcentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrationsmaximales (C_max) de tédizolide sont diminuées d'environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport àl'administration à jeun, tandis que l'exposition totale (ASC_0-∞) est comparable après administrationavec un repas ou à jeun.
Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70 - 90 %.
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 200 _{mg de phosphate de tédizolide chez des}
adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre est de 67 à 80 L.
Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènesen tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 %
de l'ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en
circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a étéstable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est pas un substrat des enzymes du CYP450hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1)participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulantdétecté dans les excreta.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non
circulant. Après administration à jeun d'une dose oral_{e unique de phosphate de tédizolide marqué au}¹⁴C, l'élimination s'effectue essentiellement par voie hépatique _{avec 81,5 % de la dose radioactive}
retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l'élimination (>85 %) se produisantdans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de phosphate de tédizolide administrée sont éliminés sous_{forme de tédizolide actif. La demi-}vie d'élimination du tédizolide est d'environ 12 _{heures et la}clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/h.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La C_max et l'ASC dutédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations àl'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substanceactive d'environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour,comme cela est prédit par une demi-vie d'environ 12 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose IV unique de 200 _{mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients}
présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe <30 mL/min/1,73 m², la C_max n'apas été significativement modifiée et l'ASC_0-∞ a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux
_{valeurs observées chez 8 sujets témoins} sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination
significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patientsatteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73 m²). Le DFGe a été calculé à l'aide
de l'équation MDRD4.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la
pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisancehépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).
Population âgée (≥65 ans)
Après administration d'une dose orale unique de 200 _{mg de phosphate de tédizolide, la}
pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujetsâgés d'au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes
(25 à 45 ans ; n=14).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n=20) aprèsadministration d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou IV et chezdes adolescents (12 à < 18 ans ; n=91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie IV ouorale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La C_max et l'ASC_0-24h moyennes estimées à l'état d'équilibrepour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 µg/mL et 30,8 µg.h/mL ce qui était comparableà celles des adultes.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes etfemmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. Lapharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
Études d'interactions _{médicamenteuses}
Effets d'autres médicaments sur Sivextro
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et lesinhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables deconjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu'aucune isoenzyme unique n'estessentielle pour l'élimination du tédizolide.
Effets de Sivextro sur les autres médicaments
Enzymes du métabolisme des médicaments
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et letédizolide n'inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes duCYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizoliden'altère pas l'activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l'ARNm duCYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam (substratdu CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jourpendant 10 jours), n'a démontré aucune différence cliniquement significative de la C_max ou de l'ASCdu midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'estnécessaire pendant le traitement par Sivextro.
Transporteurs membranaires
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests
d'importants transporteurs d'influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT_{2) et}d'effl_{ux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune i}nteraction cliniquement significative n'_est
attendue avec ces transporteurs, à l'exception de la BCRP.
_{Dans un}e étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (1_{0 mg) de rosuvastatine}
(substrat de la BCRP) seule ou associée à l'administration orale de 200 mg de phosphate de tédizolide,l'ASC et la C_max de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de
co-administration avec Sivextro.
Par conséquent, Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveauintestinal.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n'est
_{attendue lorsque} l'on compare _{la CI50 et les ex}positions plasmatiques attendues chez l'homme. Il n'a
pas été observé de signes d'inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement àévaluer le potentiel de cette interaction.
Agents adrénergiques
_{Deux études croisées contrôlées v}ersus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d'une dose
orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l'état d'équilibre à augmenter les réponses vasopressives
_{à la pseudoéphédrin}e et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n'a _{pas été observé de}
modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec lapseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation
≥30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l'état basal a été de325 mg avec le phosphate de tédizolide versus 425 mg avec le placebo. L'administration de Sivextro
_{avec des aliments r}iches en tyramine (c'es_t-à-dire ayant une teneur en tyramine d'environ 100 _{mg) ne}
devrait pas induire de réponse vasopressive.
Agents sérotoninergiques
Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu'à 30-fois la doseéquivalente chez l'homme n'étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un
_modèle murin prédisant l'activité sérotoninergique cérébrale. Les données chez les patients concernantl'interaction entre les agents sérotoninergiques et l_{e phosphate de tédizolide sont limitées. Dans les}
études de phase III, les patients traités par des agents sérotoninergiques incluant les antidépresseurstels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurstricycliques, et les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), lamépéridine ou la buspirone étaient exclus.

Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate _{de tédizolide.
Dans les études} de toxicologie d'une durée de 1_{-mois et 3-}mois chez le rat, l'administrat_{ion de doses}
orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante(lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes,leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont
survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥_{6 -fois supérieurs à}l'exposition plasmatique à la dose _thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un_{mois chez le r}at, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une
_{diminution significative des lymphocytes} B et T spléniques et une diminution des titres d'_IgG
plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition plas_{matique au tédizolide (ASC)}≥_3-fois supérieurs à l'exposition plasmatique attendue chez l'homme _{à la dose thérapeutique.}
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevantle phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude autilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixépar perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou
_{une neuropathie opti}que ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou _{9 mois}d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition pla_{smatique (ASC) allant}jusqu'à 8_-fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale t_{hérapeutique.}
Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans a_{ucun des essais in vitro (essai de mutation}réverse sur bactéries [test d'Ames], essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de
hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de
_{souris, test de} synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat). _{Le potentiel génotoxique}
du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et invivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d'aberrations chromosomiquessur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (testd'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux surmoelle osseuse de souris in vivo.
Le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets _{toxiques sur la fertilité ou les performances}reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu'à la dosemaximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu'à la dose
_{maximale testée de 15} mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d'expositions ≥_{5,3 -fois}
pour les mâles et ≥4,2-fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l'ASC_0-24 plasmatique du
tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n'on_{t pas mis en}évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition rep_{résentant respectivement 4 et 6-fois ceux}attendus chez l'homme. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal, le phosphate de
tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal chez la souris et le rat. Les effets sur le
développement fœtal _{chez la souris} survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient unediminution du poids des fœtus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux
(une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris desouche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4-fois le niveau d'exposition humaine estimé sur la
base des ASC). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus _{et une augmentation des anomaliessquelettique}s, incluant une diminution de l'ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont_{été observées à la dose élevée de 45 mg/kg/jour (6-}fois l'exposition humaine estimée sur la base des
ASC) et étaient associées à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères). Les doses sanseffets toxiques observables (NOAELs) pour la toxicité fœtale chez la souris (5 mg/kg/jour) et latoxicité maternelle et fœtale chez le rat (2,5 mg/kg/jour) étaient associées à des valeurs d'aire sous lacourbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes à la valeur de l'ASC du
tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à cellesobservées dans le plasma maternel.