Sylvant 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament doit être administré par des professionnels de santé qualifiés et sous une surveillance médicale appropriée.
Posologie
La dose recommandée de siltuximab est de 11 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse
d'1 heure, toutes les 3 semaines jusqu'à échec du traitement.
<i>Critères de traitement </i>
Au cours des 12 premiers mois, des analyses biologiques hématologiques doivent être effectuées avant chaque dose de traitement par SYLVANT, puis tous les trois cycles par la suite. Si les critères
indiqués dans le Tableau 1 ne sont pas satisfaits avant la réalisation de la perfusion, le prescripteur doit envisager de retarder le traitement. La réduction posologique n'est pas recommandée.
<b>Tableau 1 : Critères de traitement </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Paramètre biologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Exigences avant la première </b><br/><b>administration de SYLVANT</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Critères de retraitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu de <br/>neutrophiles</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,0 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 1,0 x 10<sup>9</sup>/l</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 75 x 10<sup>9</sup>/l</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 50 x 10<sup>9</sup>/l</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 170 g/l (10,6 mmol/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 170 g/l (10,6 mmol/L)</td> </tr> </table><sup>a </sup>SYLVANT peut augmenter le taux d'hémoglobine chez les patients atteints de MC multicentrique
Le traitement par SYLVANT doit être suspendu si le patient présente une infection sévère ou toute toxicité non hématologique sévère et peut être recommencé à la même dose après récupération.
Si le patient développe une réaction sévère à la perfusion, une réaction anaphylactique, une réaction allergique sévère ou un syndrome de libération des cytokines en relation avec la perfusion, SYLVANT doit être arrêté. L'arrêt du traitement doit être envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucune différence majeure liée à l'âge dans les propriétés pharmacocinétiques (PK) ou dans le profil de sécurité d'emploi n'a été observée au cours des études cliniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale et/ou hépatique </i>
Aucune étude formelle n'a été menée pour explorer les propriétés PK de siltuximab chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de siltuximab chez les enfants âgés de 17 ans et moins n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Le siltuximab doit être administré par perfusion intraveineuse.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de siltuximab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec siltuximab n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la grossesse ou sur le développement embryofœtal (voir rubrique 5.3). Siltuximab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Siltuximab doit être administré chez la femme enceinte uniquement si le bénéfice est clairement supérieur au risque encouru.
Comme avec les autres anticorps de type immunoglobuline G, le siltuximab traverse la barrière placentaire, comme cela a été mis en évidence au cours des études chez le singe. Par conséquent, les enfants nés de femmes traitées par siltuximab peuvent présenter des risques majorés d'infection et des précautions doivent être prises en cas d'administration de vaccins vivants chez ces enfants (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le siltuximab est excrété dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec siltuximab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du siltuximab sur la fertilité n'ont pas été évalués chez l'Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité lors d'un traitement par le siltuximab (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de siltuximab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec siltuximab n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la grossesse ou sur le développement embryofœtal (voir rubrique 5.3). Siltuximab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Siltuximab doit être administré chez la femme enceinte uniquement si le bénéfice est clairement supérieur au risque encouru.
Comme avec les autres anticorps de type immunoglobuline G, le siltuximab traverse la barrière placentaire, comme cela a été mis en évidence au cours des études chez le singe. Par conséquent, les enfants nés de femmes traitées par siltuximab peuvent présenter des risques majorés d'infection et des précautions doivent être prises en cas d'administration de vaccins vivants chez ces enfants (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le siltuximab est excrété dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec siltuximab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du siltuximab sur la fertilité n'ont pas été évalués chez l'Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité lors d'un traitement par le siltuximab (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine ; code ATC : L04AC11.
Mécanisme d'action
Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris qui forme des complexes stables de haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'interleukine-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et les lymphocytes B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de MC.
Effets pharmacodynamiques
In vitro, le siltuximab a inhibé de manière dose-dépendante la croissance d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 en réponse à l'IL-6 humaine. Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine sérique de la phase aiguë, l'amyloïde A, a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. De même, dans des cultures de cellules humaines de lymphome de Burkitt, la production d'immunoglobulines M en réponse à l'IL-6 a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab.
Biomarqueurs
Il est bien établi que l'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la protéine C réactive (CRP). Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par siltuximab de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.
Efficacité et sécurité clinique
Étude 1
Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de siltuximab (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec le traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge médian a été de 47 ans (entre 20 et 74 ans) dans le bras siltuximab et de 48 ans (entre 27 et 78 ans) dans le bras placebo. Un nombre plus important de patients masculins ont été inclus dans le bras placebo (85 % dans le groupe placebo vs 56 % dans le groupe SYLVANT). L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion a été respectivement de 42 %/45 %/13 % dans le bras siltuximab et de
39 %/62 %/0 % dans le bras placebo. À l'inclusion, 55 % des patients dans le bras siltuximab et 65 % des patients dans le bras placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30 % des patients dans le bras siltuximab et 31 % dans le bras placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33 % de sous-type hyalino-vasculaire, 23 % de sous-type plasmocytaire et 44 % de sous-type mixte.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse tumorale examinée de manière indépendante et une résolution complète ou une stabilisation des symptômes de MC multicentrique collectés de manière prospective, pendant au moins 18 semaines sans échec thérapeutique.
Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique durable examiné de manière indépendante dans le bras siltuximab, par rapport au bras placebo (respectivement 34 % vs 0 % ; [IC95 % :11,1 - 54,8], p = 0,0012) a été observée. Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.
Les principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Critères d'efficacité de l'étude 1
* BSC = best supportive care (traitement symptomatique optimal)
a Ajustée pour l'utilisation des corticoïdes lors de la randomisation
b Au moment de l'analyse principale, les données de 19 répondeurs tumoraux et symptomatiques sur 20 ont été censurées à cause d'une réponse en cours
c N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur dans le bras placebo, par conséquent la durée n'est pas applicable
d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100 % du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique
e Les données de 11 répondeurs symptomatiques complets sur 13 ont été censurées à cause d'une réponse en cours
Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique[symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhidrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100 % par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.
La réponse sur l'hémoglobine a été définie comme un changement par rapport aux valeurs initiales
≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13. Une différence statistiquement significative (61,3% vs 0% respectivement ; p = 0,0002) dans la réponse sur l'hémoglobine a été observée dans le bras siltuximab par rapport au bras placebo.
Analyses en sous-groupes
Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (< 65 ans et ≥ 65 ans) ; l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne) ; la région (Amérique du Nord, Europe, Moyen-Orient. Afrique et Asie-Pacifique) ; l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non) ; et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) a montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras siltuximab, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire dans lequel aucun patient n'a atteint le critère d'évaluation principal. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par le siltuximab pour tous les critères secondaires majeurs a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire. Une sélection de résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans le sous-groupe hyalino-vasculaire est présentée dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Sélection de résultats d'efficacité dans le sous-groupe hyalino-vasculaire de l'Étude 1
Meilleure réponse tumorale (examen
indépendant) 1/18 (5,6 %) 1/8 (12,5 %) (-46,7 ; 35,3)
* BSC = Best Supportive Care (traitement symptomatique optimal)
a Intervalle de confiance à 95% pour la différence de proportions
b N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur par conséquent IC 95% n'est pas applicable
c Intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif
d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100% du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant un échec thérapeutique
Étude 2
Outre l'Étude 1, des données d'efficacité sont disponibles chez des patients atteints de MC ayant participé à une étude de phase 1 à bras unique (Étude 2). Dans cette étude, 37 patients atteints de MC (35 atteints d'une MC multicentrique) ont été traités par le siltuximab. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8 %, avec 6,3 % de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant > 18 semaines. Dans cette étude, 16 patients parmi les 35 atteints de MC multicentrique étaient de sous-type hyalino-vasculaire ; 31% de ces patients ont eu une réponse radiologique déterminée par un examen indépendant et 88% ont montré un bénéfice clinique comme défini dans le protocole.
Étude 3
Une étude en ouvert, multicentrique et non randomisée de phase 2 a évalué la sécurité et l'efficacité d'un traitement prolongé par siltuximab chez 60 patients atteints de MC qui avaient déjà participé à l'Étude 1 (41 patients) ou à l'Étude 2 (19 patients). La durée médiane du traitement par siltuximab était de 5,52 ans (0,8 à 10,8 ans) ; plus de 50 % des patients ont reçu un traitement par siltuximab pendant ≥ 5 ans. Après une médiane de suivi de 6 ans, aucun des 60 patients n'était décédé et le maintien du contrôle de la maladie a été démontré chez 58 des 60 patients.
Dose totale la plus élevée dans les essais cliniques
A ce jour, la quantité totale la plus élevée de siltuximab administrée dans un essai clinique était de
2 190 mg (11 mg/kg).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le siltuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la MC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris qui forme des complexes stables de haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'interleukine-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et les lymphocytes B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de MC.
Effets pharmacodynamiques
In vitro, le siltuximab a inhibé de manière dose-dépendante la croissance d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 en réponse à l'IL-6 humaine. Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine sérique de la phase aiguë, l'amyloïde A, a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab. De même, dans des cultures de cellules humaines de lymphome de Burkitt, la production d'immunoglobulines M en réponse à l'IL-6 a été inhibée de manière dose-dépendante par le siltuximab.
Biomarqueurs
Il est bien établi que l'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la protéine C réactive (CRP). Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par siltuximab de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.
Efficacité et sécurité clinique
Étude 1
Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de siltuximab (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec le traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge médian a été de 47 ans (entre 20 et 74 ans) dans le bras siltuximab et de 48 ans (entre 27 et 78 ans) dans le bras placebo. Un nombre plus important de patients masculins ont été inclus dans le bras placebo (85 % dans le groupe placebo vs 56 % dans le groupe SYLVANT). L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion a été respectivement de 42 %/45 %/13 % dans le bras siltuximab et de
39 %/62 %/0 % dans le bras placebo. À l'inclusion, 55 % des patients dans le bras siltuximab et 65 % des patients dans le bras placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30 % des patients dans le bras siltuximab et 31 % dans le bras placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33 % de sous-type hyalino-vasculaire, 23 % de sous-type plasmocytaire et 44 % de sous-type mixte.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse tumorale examinée de manière indépendante et une résolution complète ou une stabilisation des symptômes de MC multicentrique collectés de manière prospective, pendant au moins 18 semaines sans échec thérapeutique.
Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique durable examiné de manière indépendante dans le bras siltuximab, par rapport au bras placebo (respectivement 34 % vs 0 % ; [IC95 % :11,1 - 54,8], p = 0,0012) a été observée. Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.
Les principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Critères d'efficacité de l'étude 1
| Critères d'efficacité | Siltuximab + BSC* |
Placebo + BSC | Valeur de pa a |
| Critère d'efficacité principal | |||
| Réponse tumorale & symptomatique durable (examen indépendant) |
18/53 (34,0%) | 0/26 (0%) | 0,0012 |
| Critères d'efficacité secondaires | |||
| Réponse tumorale & symptomatique durable (examen de l'investigateur) |
24/53 (45,3%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Meilleure réponse tumorale (examen indépendant) |
20/53 (37,7%) | 1/26 (3,8%) | 0,0022 |
| Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur) |
27/53 (50,9%) | 0/26 (0%) | < 0,0001 |
| Délai avant échec thérapeutique | Non atteint | 134 jours | 0,0084 ; RR 0,418 |
| Augmentation de l'hémoglobine > 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13 / population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine |
19/31 (61,3%) | 0/11 (0%) | 0,0002 |
| Durée de la réponse tumorale & symptomatique (jours) – examen indépendant ; médiane (min, max) |
340 (55 ; 676)b | N/Ac | N/A |
| Réponse symptomatique complète durable d | 13/53 (24,5%) | 0/26 (0%) | 0,0037 |
| Durée de la réponse symptomatique complète durable (jours), médiane (min, max) |
472 (169 ; 762)e | N/A | N/A |
* BSC = best supportive care (traitement symptomatique optimal)
a Ajustée pour l'utilisation des corticoïdes lors de la randomisation
b Au moment de l'analyse principale, les données de 19 répondeurs tumoraux et symptomatiques sur 20 ont été censurées à cause d'une réponse en cours
c N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur dans le bras placebo, par conséquent la durée n'est pas applicable
d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100 % du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique
e Les données de 11 répondeurs symptomatiques complets sur 13 ont été censurées à cause d'une réponse en cours
Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique[symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhidrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100 % par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.
La réponse sur l'hémoglobine a été définie comme un changement par rapport aux valeurs initiales
≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13. Une différence statistiquement significative (61,3% vs 0% respectivement ; p = 0,0002) dans la réponse sur l'hémoglobine a été observée dans le bras siltuximab par rapport au bras placebo.
Analyses en sous-groupes
Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (< 65 ans et ≥ 65 ans) ; l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne) ; la région (Amérique du Nord, Europe, Moyen-Orient. Afrique et Asie-Pacifique) ; l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non) ; et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) a montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras siltuximab, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire dans lequel aucun patient n'a atteint le critère d'évaluation principal. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par le siltuximab pour tous les critères secondaires majeurs a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire. Une sélection de résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans le sous-groupe hyalino-vasculaire est présentée dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Sélection de résultats d'efficacité dans le sous-groupe hyalino-vasculaire de l'Étude 1
| Critères d'efficacité | Siltuximab+BSC* | Placebo+BSC | IC 95 %a |
| Critère d'efficacité principal | |||
| Réponse tumorale & symptomatique durable (examen indépendant) |
0/18 (0 %) | 0/8 (0 %) | (N/A ; N/A)b |
| Critères d'efficacité secondaires | |||
| Réponse tumorale & symptomatique durable (examen de l'investigateur) |
3/18 (16,7 %) | 0/8 (0 %) | (-25,7 ; 55,9) |
Meilleure réponse tumorale (examen
indépendant) 1/18 (5,6 %) 1/8 (12,5 %) (-46,7 ; 35,3)
| Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur) |
4/18 (22,2 %) | 0/8 (0 %) | (-20,3 ; 60,6) |
| Délai avant échec thérapeutique | 206 jours | 70 jours | (0,17 ; 1,13)c |
| Augmentation de l'hémoglobine > 15 g/l (0,9 mmol/l) à la Semaine 13 / population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine |
3/7 (42,9 %) | 0/4 (0 %) | (-22,7 ; 83,7) |
| Réponse symptomatique complète durabled |
3/18 (16,7 %) | 0/8 (0 %) | (-25,7 ; 55,9) |
* BSC = Best Supportive Care (traitement symptomatique optimal)
a Intervalle de confiance à 95% pour la différence de proportions
b N/A = « Non applicable », il n'y a eu aucun répondeur par conséquent IC 95% n'est pas applicable
c Intervalle de confiance à 95% pour le risque relatif
d Une réponse symptomatique complète est définie par une réduction de 100% du score global initial des symptômes de MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant un échec thérapeutique
Étude 2
Outre l'Étude 1, des données d'efficacité sont disponibles chez des patients atteints de MC ayant participé à une étude de phase 1 à bras unique (Étude 2). Dans cette étude, 37 patients atteints de MC (35 atteints d'une MC multicentrique) ont été traités par le siltuximab. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8 %, avec 6,3 % de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant > 18 semaines. Dans cette étude, 16 patients parmi les 35 atteints de MC multicentrique étaient de sous-type hyalino-vasculaire ; 31% de ces patients ont eu une réponse radiologique déterminée par un examen indépendant et 88% ont montré un bénéfice clinique comme défini dans le protocole.
Étude 3
Une étude en ouvert, multicentrique et non randomisée de phase 2 a évalué la sécurité et l'efficacité d'un traitement prolongé par siltuximab chez 60 patients atteints de MC qui avaient déjà participé à l'Étude 1 (41 patients) ou à l'Étude 2 (19 patients). La durée médiane du traitement par siltuximab était de 5,52 ans (0,8 à 10,8 ans) ; plus de 50 % des patients ont reçu un traitement par siltuximab pendant ≥ 5 ans. Après une médiane de suivi de 6 ans, aucun des 60 patients n'était décédé et le maintien du contrôle de la maladie a été démontré chez 58 des 60 patients.
Dose totale la plus élevée dans les essais cliniques
A ce jour, la quantité totale la plus élevée de siltuximab administrée dans un essai clinique était de
2 190 mg (11 mg/kg).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le siltuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la MC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
constipation
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur aux extrémités
douleur oropharyngée
eczéma
hypertension artérielle
hypertriglycéridémie
hyperuricémie
infection des voies aériennes supérieures
infection urinaire
nausée
neutropénie
prise de poids
prurit
reflux gastro-œsophagien
rhinopharyngite
sensation vertigineuse
thrombocytopénie
trouble de la fonction rénale
ulcération buccale
vomissement
éruption cutanée
œdème
Source : ANSM
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Source : BDPM
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