Sunitinib (malate) 12,5 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX01.

Mécanisme d'action

Le sunitinib inhibe plusieurs RTK impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du VEGF (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), du récepteur Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteur stimulant la formation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique de la lignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulaires ont montré que le principal métabolite du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur que le sunitinib.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité clinique du sunitinib ont été étudiées lors du traitement de patients présentant un GIST résistant à l'imatinib (patients dont la tumeur a progressé pendant ou après le traitement par l'imatinib) ou n'ayant pas toléré ce médicament (patients ayant présenté une toxicité significative pendant le traitement par l'imatinib, ayant empêché sa continuation), chez les patients atteints d'un MRCC et chez les patients atteints de pNET non résécables.

Les données d'efficacité reposent sur le temps jusqu'à progression tumorale (Time to Tumour Progression TTP) et sur l'allongement de la durée de survie pour les patients atteints de GIST, sur la survie sans progression (PFS) pour les patients atteints de MRCC non prétraités, sur les taux de réponse objective (ORR) pour les patients atteints de MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine et sur la PFS pour les patients atteints de pNET.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Une première étude en ouvert, en escalade de doses, a été menée chez des patients atteints de GIST après échec d'un traitement par l'imatinib (dose médiane journalière maximale : 800 mg) dû à une résistance ou à une intolérance. Quatre-vingt -dix-sept patients ont été inclus pour recevoir différentes doses et schémas posologiques ; 55 patients ont reçu 50 mg selon le schéma posologique recommandé de 4 semaines de traitement suivi de 2 semaines sans traitement (« Schéma posologique 4/2 »).

Dans cette étude, le TTP médian était de 34,0 semaines (IC à 95 % : 22,0-46,0).

Une étude randomisée de phase 3, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a été menée chez des patients atteints de GIST intolérants à un traitement par l'imatinib ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement (dose médiane journalière maximale : 800 mg). Trois cent douze patients ont été randomisés (selon un ratio de 2:1) pour recevoir soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo, administré par voie orale à raison d'une prise par jour selon un schéma posologique 4/2, jusqu'à progression de la maladie ou sortie de l'étude pour une autre raison (207 patients ont reçu du sunitinib et 105 ont reçu un placebo). Le critère d'efficacité principal était le TTP, défini par le temps écoulé entre la randomisation et la première confirmation d'une progression tumorale.

Au moment de l'analyse intermédiaire pré-définie, le TTP médian sous sunitinib était de 28,9 semaines (IC à 95 % : 21,3 - 34,1) selon l'évaluation de l'Investigateur et de 27,3 semaines (IC à 95 % : 16,0 - 32,1) selon l'évaluation du Comité de revue indépendant, ce qui est statistiquement significativement plus long que le TTP observé sous placebo : 5,1 semaines (IC à 95 % : 4,4 - 10,1) selon l'évaluation de l'Investigateur et 6,4 semaines (IC à 95 % : 4,4 - 10,0) selon l'évaluation du Comité de revue indépendant. La survie globale (Overall Survival, OS) était statistiquement en faveur du sunitinib [hazard ratio (HR) : 0,491 (IC à 95 % : 0,290 ; 0,831)]. Le risque de mortalité était deux fois plus grand pour les patients dans le bras placebo comparé à celui des patients dans le bras sunitinib.

Après l'analyse intermédiaire de l'efficacité et de la sécurité des patients, selon la recommandation du Comité de surveillance et de suivi (Data Safety Monitoring Board - DSMB) indépendant, une levée d'aveugle a été réalisée et les patients du bras placebo se sont vu offrir le traitement par sunitinib en ouvert.

Au total, 255 patients ont reçu du sunitinib dans la phase de traitement en ouvert de l'étude, dont 99 patients qui étaient initialement traités par placebo.

L'analyse des critères primaires et secondaires dans la partie en ouvert de l'étude a reconfirmé les résultats obtenus au moment de l'analyse intermédiaire, tel que montré dans le tableau 2 :

Tableau 2 - Résumé des critères d'efficacité GIST (population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="5"> Traitement en double-aveugle </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Médiane (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> Hazard ratio (HR) </td> <td rowspan="2"> Groupe initialement traité par placebo </td> </tr> <tr> <td> Critère </td> <td> Sunitinib </td> <td> Placebo </td> <td> (IC à 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Primaire </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> TTP (en semaines) </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Intermédiaire </td> <td> 27,3 (16,0 ; 32,1) </td> <td> 6,4 (4,4 ; 10,0) </td> <td> 0,329 (0,233 ; 0,466) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Final </td> <td> 26,6 (16,0 ; 32,1) </td> <td> 6,4 (4,4 ; 10,0) </td> <td> 0,339 (0,244 ; 0,472) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> 10,4 (4,3 ; 22,0) </td> </tr> <tr> <td> Secondaire </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> PFS (en semaines) </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Intermédiaire </td> <td> 24,1 (11,1 ; 28,3) </td> <td> 6,0 (4,4 ; 9,9) </td> <td> 0,333 (0,238 ; 0,467) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Final </td> <td> 22,9 (10,9 ; 28,0) </td> <td> 6,0 (4,4 ; 9,7) </td> <td> 0,347 (0,253 ; 0,475) </td> <td> &lt;0,001 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> ORR (%) </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Intermédiaire </td> <td> 6,8 (3,7 ; 11,1) </td> <td> 0 (-) </td> <td> NA </td> <td> 0,006 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Final </td> <td> 6,6 (3,8 ; 10,5) </td> <td> 0 (-) </td> <td> NA </td> <td> 0,004 </td> <td> 10,1 (5,0 ; 17,8) </td> </tr> <tr> <td> OS (en semaines) </td> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td> Intermédiaire </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> 0,491 (0,290 ; 0,831) </td> <td> 0,007 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> Final </td> <td> 72,7 (61,3 ; 83,0) </td> <td> 64,9 (45,7 ; 96,0) </td> <td> 0,876 (0,679 ; 1,129) </td> <td> 0,306 </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ITT = en intention de traiter ; NA = non applicable ; ORR = taux de réponses objectives ; OS = survie globale ; PFS = survie sans progression ; TTP = temps jusqu'à progression tumorale

Les résultats du traitement en double-aveugle sont donnés pour la population ITT et en utilisant les mesures du radiologue centralisé, si approprié.

Résultats d'efficacité pour les 99 sujets qui ont changé de traitement du placebo vers sunitinib après la levée d'aveugle. L'état initial a été repris au moment du changement de traitement et les analyses d'efficacité sont basées sur les évaluations des investigateurs.

Les chiffres intermédiaires de PFS ont été mis à jour suite à un recalcul des données d'origine.

Les résultats pour l'ORR sont donnés en pourcentages de sujets ayant montré une réponse confirmée avec un IC à 95 %.

La médiane n'est pas atteinte car les données ne sont pas encore matures.

La survie globale médiane dans la population ITT était de 72,7 semaines et 64,9 semaines (HR : 0,876 ; IC à 95 % : 0,679 - 1,129 ; p = 0,306), dans les bras sunitinib et placebo, respectivement. Dans cette analyse, le bras placebo incluait les patients randomisés au placebo qui ont reçu par la suite un traitement par sunitinib en ouvert.

Cancer du rein métastatique non prétraité

Une étude randomisée de phase 3, multicentrique, internationale évaluant l'efficacité et la tolérance du sunitinib versus interféron IFN-α chez des patients atteints d'un MRCC non prétraités a été menée. Sept cent cinquante patients ont été randomisés en deux groupes de traitement selon un ratio de 1/1, à savoir un groupe recevant du sunitinib par cycles consécutifs de 6 semaines consistant en l'administration de 50 mg par jour de sunitinib par voie orale pendant 4 semaines, suivie de 2 semaines de fenêtre thérapeutique (schéma 4/2), et un groupe recevant l'IFN-α en injection sous-cutanée de 3 millions d'unités (MU) la 1 semaine, 6 MU la 2 semaine et 9 MU la 3 semaine et ensuite, chaque semaine suivante, 3 injections effectuées à des jours non consécutifs.

La durée médiane de traitement était de 11,1 mois (durée allant de 0,4 à 46,1 mois) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (durée allant de 0,1 à 45,6 mois) pour le traitement par IFN-α. Des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 23,7 % des patients recevant du sunitinib et chez 6,9 % des patients recevant l'IFN-α. Cependant, les taux d'arrêt du traitement liés aux évènements indésirables étaient de 20 % pour le sunitinib et de 23 % pour l'IFN-α. Les interruptions de traitement ont eu lieu chez 202 patients (54 %) traités par sunitinib et 141 patients (39 %) traités par IFN-α. Des réductions de doses ont eu lieu chez 194 patients (52 %) traités par sunitinib et chez 98 patients (27 %) traités par IFN-α. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la sortie de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la PFS. Une analyse intermédiaire prévue dans l'étude a montré un avantage statistiquement significatif pour le sunitinib comparé à l'IFN-α, dans cette étude, la valeur médiane de la PFS était de 47,3 semaines dans le groupe traité par sunitinib et de 22,0 semaines dans le groupe traité par IFN-α ; le HR était égal à 0,415 (IC à 95 % : 0,320 - 0,539 ; valeur de p < 0,001). Les autres critères étudiés regroupaient l'ORR, l'OS et la tolérance. L'évaluation radiologique principale a été abandonnée après l'atteinte du critère principal. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse objective tel que déterminé par les investigateurs était de 46 % (IC à 95 % : 41 % - 51 %) pour le bras sunitinib et de 12,0 % (IC à 95 % : 9 % - 16 %) pour le bras IFN-α (p < 0,001).

Le traitement par sunitinib a été associé à une durée de survie plus longue comparée à l'IFN-α. La survie globale médiane était de 114,6 semaines pour le bras sunitinib (IC à 95 % : 100,1 - 142,9) et de 94,9 semaines pour le bras IFN-α (IC à 95 % : 77,7 - 117,0) avec un HR de 0,821 (IC à 95 % : 0,673 - 1,001 ; p = 0,0510 par le test du log-rank non stratifié).

La survie sans progression et la survie globale, observées dans la population ITT, et telles que déterminées par l'évaluation clinique radiologique principale, sont résumées dans le tableau 3 :

Tableau 3 - Résumé des critères d'efficacité mRCC non prétraité (population ITT)

<table> <tbody><tr> <td> Résumé de la survie sans progression </td> <td> Sunitinib (N = 375) </td> <td colspan="2"> IFN-α (N = 375) </td> </tr> <tr> <td> Sujets qui n'ont pas progressé ou qui ne sont pas décédés [n (%)] </td> <td> 161 (42,9) </td> <td colspan="2"> 176 (46,9) </td> </tr> <tr> <td> Sujets identifiés comme ayant progressé ou étant décédés [n (%)] </td> <td> 214 (57,1) </td> <td colspan="2"> 199 (53,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> PFS (en semaines) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Quartile (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> 25 % </td> <td> 22,7 (18,0 ; 34,0) </td> <td colspan="2"> 10,0 (7,3 ; 10,3) </td> </tr> <tr> <td> 50 % </td> <td> 48,3 (46,4 ; 58,3) </td> <td colspan="2"> 22,1 (17,1 ; 24,0) </td> </tr> <tr> <td> 75 % </td> <td> 84,3 (72,9 ; 95,1) </td> <td colspan="2"> 58,1 (45,6 ; 82,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Analyse non stratifiée </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio (sunitinib versus IFN-α) </td> <td colspan="3"> 0,5268 </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % pour le hazard ratio </td> <td colspan="3"> (0,4316 ; 0,6430) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="3"> &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Résumé de la survie globale </td> </tr> <tr> <td> Sujets non identifiés comme décédés [n (%)] </td> <td colspan="2"> 185 (49,3) </td> <td> 175 (46,7) </td> </tr> <tr> <td> Sujets identifiés comme décédés [n (%)] </td> <td colspan="2"> 190 (50,7) </td> <td> 200 (53,3) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Survie globale (en semaines) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Quartile (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> 25 % </td> <td colspan="2"> 56,6 (48,7 ; 68,4) </td> <td> 41,7 (32,6 ; 51,6) </td> </tr> <tr> <td> 50 % </td> <td colspan="2"> 114,6 (100,1 ; 142,9) </td> <td> 94,9 (77,7 ; 117,0) </td> </tr> <tr> <td> 75 % </td> <td colspan="2"> NA (NA ; NA) </td> <td> NA (NA ; NA) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Analyse non stratifiée </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio (sunitinib versus IFN-α) </td> <td colspan="3"> 0,8209 </td> </tr> <tr> <td> IC à 95 % pour le hazard ratio </td> <td colspan="3"> (0,6730 ; 1,0013) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="3"> 0,0510 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; INF-α = interféron-alpha ; ITT = en intention de traiter ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; OS = survie globale ; PFS = survie sans progression

à partir du test du log-rank bilatéral.

Cancer du rein métastatique après échec d'un traitement par cytokine

Une étude de phase 2 a été conduite chez des patients après échec d'un traitement préalable par cytokine à base d'interleukine-2 ou d'IFN-α. Soixante-trois patients ont reçu 50 mg de sunitinib par voie orale, à raison d'une prise par jour pendant 4 semaines consécutives, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines (schéma posologique 4/2). Le critère d'efficacité principal était l'ORR calculé d'après les critères d'évaluation des réponses tumorales relatives aux tumeurs solides (RECIST).

Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5 % (IC à 95 % : 24,7 - 49,6 %) et le TTP médian de 37,7 semaines (IC à 95 % : 24,0 - 46,4).

Une étude confirmatoire multicentrique, en ouvert, non contrôlée, évaluant l'efficacité et la tolérance du sunitinib, a été menée chez des patients présentant un cancer du rein métastatique après échec d'un précédent traitement par cytokine. Cent six patients ont reçu au moins une dose de 50 mg de sunitinib selon le schéma 4/2.

Le principal critère d'efficacité de cette étude était l'ORR. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de la réponse (DR) et l'OS.

Dans cette étude, le taux ORR était de 35,8 % (IC à 95 % : 26,8 % - 47,5 %) ; les valeurs médianes de la durée de la réponse et de la survie globale n'avaient pas encore été atteintes.

Tumeurs neuroendocrines du pancréas

Une étude support de phase 2, en ouvert, multicentrique, a évalué l'efficacité et la tolérance du sunitinib en monothérapie à une dose journalière de 50 mg selon le schéma 4/2 chez des patients atteints de pNET non résécables. Dans une cohorte de 66 patients atteints d'une tumeur des îlots de Langerhans, le taux de réponse, critère principal, était de 17 %.

Une étude pivot de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, portant sur le sunitinib en monothérapie, le groupe contrôle étant sous placebo, a été menée chez des patients atteints de pNET non résécables.

Les patients devaient avoir présenté une progression documentée, sur la base des critères RECIST, dans les 12 derniers mois et ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit une dose journalière de 37,5 mg de sunitinib sans fenêtre thérapeutique préétablie (N = 86) soit le placebo (N = 85).

L'objectif principal était de comparer la PFS des patients recevant le sunitinib versus les patients recevant le placebo. D'autres critères comprenaient l'OS, l'ORR, les PRO et la tolérance.

Les données démographiques étaient comparables entre le groupe sunitinib et le groupe placebo. De plus, 49 % des patients recevant le sunitinib avaient une tumeur non fonctionnelle comparativement à 52 % des patients recevant le placebo, et 92 % des patients dans les deux bras présentaient des métastases hépatiques.

L'utilisation d'analogues de la somatostatine a été autorisée dans l'étude.

Un total de 66 % des patients sous sunitinib avaient reçu une thérapie par voie systémique antérieure comparativement à 72 % des patients sous placebo. De plus, 24 % des patients du groupe sunitinib avaient reçu des analogues de la somatostatine contre 22 % des patients du groupe placebo.

Un avantage cliniquement significatif pour la PFS évaluée par les investigateurs a été observé avec le sunitinib par rapport au placebo. La PFS médiane était de 11,4 mois pour le bras sunitinib comparé à 5,5 mois pour le bras placebo [HR : 0,418 (IC à 95 % : 0,263 - 0,662), valeur de p = 0,0001]. Des résultats similaires ont été observés lorsque l'évaluation de la réponse tumorale basée sur l'application des critères RECIST pour des mesures tumorales faites par l'investigateur était utilisée pour déterminer la progression de la maladie, voir tableau 4. Un hazard ratio en faveur du sunitinib a été observé dans tous les sous-groupes de patients, déterminés sur leurs caractéristiques à l'entrée dans l'étude, y compris une analyse par nombre de traitements systémiques antérieurs. Un total de 29 patients dans le bras sunitinib et 24 dans le bras placebo n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur ; parmi ces patients, le hazard ratio pour la PFS était de 0,365 (IC à 95 % : 0,156 - 0,857), p = 0,0156. De la même manière, parmi les 57 patients dans le bras sunitinib (dont 28 ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 29 ayant reçu 2 thérapies systémiques antérieures ou plus), et parmi les 61 patients dans le bras placebo (dont 25 patients ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 36 ayant reçu 2 thérapies systémiques antérieures ou plus), le risque relatif pour la PFS était de 0,456 (IC à 95 % : 0,264 - 0,787), p = 0,0036.

Une analyse de sensibilité de la PFS a été menée au cours de laquelle la progression était basée sur les mesures tumorales rapportées par l'investigateur et au cours de laquelle tous les patients censurés pour toute raison autre que l'arrêt de l'étude, ont été considérés comme ayant présenté un évènement de PFS. Cette analyse a donné une estimation prudente de l'effet du traitement par le sunitinib et a conforté l'analyse primaire, en démontrant un risque relatif de 0,507 (IC à 95 % : 0,350 - 0,733), p = 0,000193. L'étude pivot dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas a été terminée prématurément selon les recommandations du Comité de surveillance (drug monitoring committee) indépendant, et le critère principal a été basé sur l'évaluation de l'investigateur, ce qui a pu impacter les estimations de l'effet du traitement.

Afin d'éliminer un biais dans l'évaluation de la PFS par l'investigateur, une BICR des scanners a été réalisée. Cette revue a confirmé l'évaluation de la PFS par l'investigateur, voir tableau 4.

Tableau 4 - Résultats d'efficacité de l'étude de phase 3 pNET

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre d'efficacité </td> <td> Sunitinib (N = 86) </td> <td> Placebo (N = 85) </td> <td> Hazard Ratio (IC à 95 %) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Evaluation de la survie sans progression [médiane, mois (IC à 95 %)] par l'investigateur </td> <td> 11,4 (7,4 ; 19,8) </td> <td> 5,5 (3,6 ; 7,4) </td> <td> 0,418 (0,263 ; 0,662) </td> <td> 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression [médiane, mois (IC à 95 %)] par l'évaluation de la réponse tumorale basée sur l'application des critères RECIST à l'évaluation tumorale par l'investigateur </td> <td> 12,6 (7,4 ; 16,9) </td> <td> 5,4 (3,5 ; 6,0) </td> <td> 0,401 (0,252 ; 0,640) </td> <td> 0,000066 </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression [médiane, mois (IC à 95 %)] par la revue en aveugle, centralisée et indépendante de l'évaluation de la tumeur </td> <td> 12,6 (11,1 ; 20,6) </td> <td> 5,8 (3,8 ; 7,2) </td> <td> 0,315 (0,181 ; 0,546) </td> <td> 0,000015 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale [5 ans de suivi] [médiane, mois (IC à 95 %)] </td> <td> 38,6 (25,6 ; 56,4) </td> <td> 29,1 (16,4 ; 36,8) </td> <td> 0,730 (0,504 ; 1,057) </td> <td> 0,0940 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse objective [% (IC à 95 %)] </td> <td> 9,3 (3,2 ; 15,4) </td> <td> 0 </td> <td> NA </td> <td> 0,0066 </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : IC = intervalle de confiance, N = nombre de patients ; NA = non applicable ; pNET = tumeur neuroendocrine du pancréas ; RECIST = critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.

test du log-rank bilatéral non stratifié

test exact de Fisher

Figure 1 - Courbe de la PFS de Kaplan-Meier dans l'étude de phase 3 pNET

Abscisse = Temps (Mois), ordonnée = Probabilité de survie sans progression (%) ;

── SUNITINIB EG (N=86) Médiane 11,4 mois ;

------ Placebo (N=85) Médiane 5,5 mois ;

Hazard Ratio = 0,42 IC à 95 % (0,26 - 0,66) p = 0,0001

Nombre de sujets à risque

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; PFS = survie sans progression ; pNET = tumeurs neuroendocrines du pancréas.

Les données de survie globale n'étaient pas matures au moment de l'arrêt de l'étude [20,6 mois (IC à 95 % ; 20,6 ; NR) pour le bras sunitinib par rapport au NR (IC à 95 % ; 15,5 ; NR) pour le bras placebo, HR : 0,409 (IC à 95 % : 0,187 ; 0,894), p = 0,0204]. Il y a eu 9 décès dans le bras sunitinib et 21 décès dans le bras placebo.

En cas de progression de la maladie, une levée d'aveugle était effectuée et les patients sous placebo avaient la possibilité de prendre du sunitinib dans une étude d'extension séparée, en ouvert. En conséquence de l'arrêt prématuré de l'étude, une levée d'aveugle a été effectuée pour les patients restants dans celle-ci et ils ont eu la possibilité de prendre du sunitinib en ouvert dans une étude d'extension. Un total de 59 patients sur 85 (69,4 %) du bras placebo a eu un cross over par sunitinib en ouvert à la suite de la progression de la maladie ou de la levée de l'aveugle au moment de l'arrêt de l'étude. La survie globale, observée après 5 ans de suivi dans l'étude d'extension, a donné un HR de 0,730 (IC à 95 % ; 0,504 ; 1,057).

Les résultats du questionnaire de l'organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) ont démontré que la qualité de vie globale liée à la santé et les 5 domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) ont été maintenus pour les patients recevant le sunitinib en comparaison avec le placebo avec des effets indésirables symptomatiques limités.

Une étude de phase 4 internationale, multicentrique, en ouvert, à bras unique, évaluant l'efficacité et la tolérance du sunitinib a été menée chez des patients atteints de pNET non résécables, bien différenciées, avancées/métastatiques.

Cent six patients (61 dans la cohorte des patients non prétraités et 45 dans la cohorte de la ligne suivante) ont reçu un traitement oral par du sunitinib 37,5 mg une fois par jour selon un schéma d'administration quotidienne en continu.

La PFS médiane évaluée par l'investigateur a été de 13,2 mois dans la population générale (IC à 95 % : 10,9 - 16,7) et dans la cohorte des patients non prétraités (IC à 95 % : 7,4 - 16,8).

Population pédiatrique

L'expérience en matière d'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques reste limitée (voir rubrique 4.2).

Une étude de phase 1 en escalade de doses avec du sunitinib par voie orale, a été menée chez 35 patients, dont 30 patients pédiatriques (âgés de 3 à 17 ans) et 5 jeunes adultes (âgés de 18 à 21 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires, La plupart d'entre eux ont présenté un diagnostic principal de tumeur cérébrale. Une cardiotoxicité dose-dépendante a été observée lors de la première partie de l'étude qui a été modifiée en conséquence afin d'exclure les patients soumis à une exposition antérieure à des traitements potentiellement cardiotoxiques (y compris les anthracyclines) ou à une irradiation cardiaque. Lors de la seconde partie de l'étude incluant les patients soumis à un traitement anticancéreux préalable, mais sans facteurs de risque de cardiotoxicité, le sunitinib était généralement toléré et cliniquement gérable à la dose de 15 mg/m par jour (DMT) selon le schéma 4/2. Aucun des patients n'a obtenu une réponse complète ni partielle. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 6 patients (17 %). Un patient atteint de GIST a été inscrit à un niveau de dose de 15 mg/m, sans aucune preuve d'efficacité. Les effets indésirables observés ont été globalement similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Une étude de phase 2 en ouvert a été menée chez 29 patients, dont 27 patients pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) et 2 jeunes adultes (âgés de 18 à 19 ans) atteints de HGG ou d'épendymome. L'étude a été clôturée au moment de l'analyse intermédiaire prévue en raison de l'absence de contrôle de la maladie. La PFS médiane a été de 2,3 mois dans le groupe HGG et de 2,7 mois dans le groupe épendymome. La OS médiane a été de 5,1 mois dans le groupe HGG et de 12,3 mois dans le groupe épendymome. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 10 %) rapportés chez les patients des deux groupes combinés ont été une diminution de la numération des neutrophiles (6 patients [20,7 %]) et une hémorragie intracrânienne (3 patients [10,3 %]) (voir rubrique 4.8).

Les résultats d'une étude de phase 1/2 portant sur le sunitinib administré par voie orale à 6 patients pédiatriques atteints de GIST et âgés de 13 à 16 ans ayant reçu du sunitinib selon le schéma 4/2, à des doses allant de 15 mg/m par jour à 30 mg/m par jour, et les données publiées disponibles (20 patients pédiatriques ou jeunes adultes atteints de GIST) ont indiqué que le traitement par sunitinib a permis une stabilisation de la maladie chez 18 des 26 patients (69,2 %), soit après un échec ou une intolérance à l'imatinib (16 patients présentant une maladie stable sur 21), soit de novo/après une intervention chirurgicale (2 patients présentant une maladie stable sur 5). Au cours de cette étude de phase 1/2, une maladie stable et une progression de la maladie ont été observées chacune chez 3 patients sur 6 (1 patient a reçu le traitement néo-adjuvant et 1 patient a reçu l'imatinib adjuvant, respectivement). Au cours de cette même étude, 4 patients sur 6 (66,7 %) ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3-4 (hypophosphatémie, neutropénie et thrombocytopénie de grade 3 chacune chez 1 patient et neutropénie de grade 4 chez 1 patient). De plus, les effets indésirables de grade 3 survenus chez 5 patients suivants sont rapportés dans les publications : fatigue (2), effets indésirables gastro-intestinaux (notamment diarrhée) (2), effets indésirables hématologiques (notamment anémie) (2), cholécystite (1), hyperthyroïdie (1) et mucite (1).

Une analyse de la population de pharmacocinétique (PK) et de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD) a été menée en vue d'extrapoler la PK et les principaux paramètres de sécurité et d'efficacité du sunitinib chez les patients pédiatriques atteints de GIST (âgés de 6 à 17 ans). Cette analyse a été basée sur les données recueillies auprès des adultes atteints de GIST ou de tumeurs solides, et auprès de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides. Selon les analyses par modélisation, un jeune âge et une petite corpulence ne semblent pas avoir d'effets négatifs sur la sécurité et l'efficacité des réponses à l'exposition plasmatique au sunitinib. Il ne semble pas que le jeune âge ou la petite corpulence ait des répercussions négatives sur le rapport bénéfice/risque du sunitinib qui est dû principalement à son exposition plasmatique.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du sunitinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal ou du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellule claire, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du sunitinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (à l'exclusion des neuroblastomes, neuroganglioblastomes et phéochromocytomes) (voir rubrique 4.2).