Stiripentol 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet

pill

Informations générales

  • Substance

    stiripentol

  • Forme galénique

    Poudre pour suspension buvable

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d'un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'épilepsie du nourrisson et de l'enfant.

<u>Posologie </u>

<i>Population pédiatrique </i>

La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel.

La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L'instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à celle recommandée de 50 mg/kg/jour.

L'augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d'augmentation posologique dépendent de l'âge du patient :

  • Chez l'enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant la 3<sup>ème </sup>semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l'enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.

La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d'études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).

Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l'acidité gastrique si le patient est à jeun). Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline.

<i>Enfants âgés de moins de trois ans </i>

Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d'une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu'après la confirmation clinique du diagnostic d'EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l'administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l'utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin.

<i>Patients âgés de 18 ans et plus </i>

Le suivi à long terme n'a pas permis de collecter des données suffisantes chez l'adulte pour confirmer le maintien de l'effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l'efficacité est observée.

<i>Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol </i>

Malgré l'absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l'expérience clinique.

  • Clobazam

Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d'effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L'administration conjointe de stiripentol chez des enfants atteints d'un syndrome de Dravet a augmenté d'environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d'environ cinq celle du norclobazam.

  • Valproate de sodium

Le potentiel d'interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n'est nécessaire en cas d'association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'événements indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids.

<i>Anomalies des examens biologiques </i>

En cas d'anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l'administration du stiripentol ou d'en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4).

<i>Effet de la formulation </i>

La forme sachet a une C<sub>max </sub>légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d'une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisant hépatique ou rénal </i>

Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).

<u>Mode d'administration </u>

Voie orale

La poudre doit être ajoutée à un verre d'eau et prise immédiatement après mélange. Pour les interactions du stiripentol avec l'alimentation, voir la rubrique 4.5.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Trouble psychotique, antécédent

    épisode délirant

Source : ANSM

interactions

Interactions

stiripentol <> atorvastatine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Conduite à tenir
-
stiripentol <> dihydroergotamine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique de l'alcaloïde de l’ergot de seigle).
Conduite à tenir
-
stiripentol <> ergotamine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique de l'alcaloïde de l’ergot de seigle).
Conduite à tenir
-
stiripentol <> immunosuppresseurs
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique).
Conduite à tenir
-
stiripentol <> pimozide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
stiripentol <> simvastatine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant).
Conduite à tenir
-
stiripentol <> halofantrine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
stiripentol <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
stiripentol <> caféine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation possible des concentrations plasmatiques de la caféine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de caféine.
stiripentol <> clobazam
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de ces anticonvulsivants, avec risque de surdosage, par inhibition de leur métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique, dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et éventuelle adaptation posologique de l'anticonvulsivant associé.
stiripentol <> diazépam
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du diazépam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et éventuelle adaptation posologique de l'anticonvulsivant associé.
stiripentol <> midazolam
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le stiripentol.
stiripentol <> quinidine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
stiripentol <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation possible de la théophyllinémie, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique, dosage plasmatique et adaptation éventuelle de la posologie de théophylline.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d'environ 3%. Bien que d'autres facteurs, dont l'épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au stiripentol
Aucune donnée n'est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l'animal n'ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l'indication du stiripentol, l'administration de ce produit au cours d'une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception.
Allaitement
En l'absence d'étude sur l'excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l'allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n'est disponible. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17
Mécanisme d'action
Chez l'animal, le stiripentol a antagonisé les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l'inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l'hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d'ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l'effet d'autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques.
Efficacité et sécurité clinique
Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN.
Un programme d'autorisation temporaire d'utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d'au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint
d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2).
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d'autres anti-épileptiques chez 41 enfants atteints d'une EMSN. Après une phase initiale d'un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L'IC95% de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l'appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet,
2000).
Aucune donnée clinique ne permet d'affirmer la sécurité d'emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l'utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • anorexie

  • ataxie

  • diminution de l'appétit

  • dystonie

  • hypotonie

  • insomnie

  • perte de poids

  • somnolence

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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