Quels sont les effets indésirables du spexotras 0,05 mg/ml, poudre pour solution buvable ?

Aucun effet indésirable pour spexotras 0,05 mg/ml, poudre pour solution buvable.

Quelles sont les indications du spexotras 0,05 mg/ml, poudre pour solution buvable ?

Aucune indication pour spexotras 0,05 mg/ml, poudre pour solution buvable.

Spexotras 0,05 mg/ml, poudre pour solution buvable

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
dimethylsufloxyde de tramétinib
Forme galénique
Poudre pour solution buvable
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Posologie

Le traitement par Spexotras doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre Spexotras, les patients doivent avoir la confirmation de la présence de la mutation BRAF V600E par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE prévu pour cet usage. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, la confirmation de la présence de la mutation BRAF V600E doit être déterminée par un autre test validé.

Spexotras est utilisé en association au dabrafenib en comprimés dispersibles. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour la posologie du dabrafenib en comprimés dispersibles.

Posologie

La dose recommandée en une prise par jour de Spexotras est déterminée selon le poids (tableau 1).

Tableau 1 Schéma posologique en fonction du poids

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Poids*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume de solution buvable (mL) en une prise par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">correspondant en mg de trametinib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.30 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 à 10 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.35 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.40 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 à 13 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.45 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 à 17 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.55 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 à 21 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.70 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22 à 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.85 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26 à 29 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0.90 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 33 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">34 à 37 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">23 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1.15 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">38 à 41 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1.25 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">42 à 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1.40 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46 à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1.60 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥51 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">*Arrondir le poids au kg le plus proche, si nécessaire. La dose recommandée pour les patients pesant moins de 8 kg n'a pas été établie. Veuillez vous référer aux rubriques « Posologie » et « Mode d'administration » du RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles pour les instructions sur la prise du traitement par dabrafenib lorsqu'il est utilisé en association avec Spexotras.</td> </tr> </table>

Durée du traitement

Le traitement par Spexotras doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Il existe des données limitées chez les patients âgés de plus de 18 ans atteints de gliome, par conséquent la poursuite du traitement à l'âge adulte devra être décidée en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin.

Omission ou retard d'administration d'une dose

Si une dose de Spexotras est oubliée, elle ne doit être prise que s'il reste plus de 12 heures avant la prochaine prise prévue. Si le patient vomit après avoir pris une dose de Spexotras, une dose supplémentaire ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l'heure prévue.

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt du traitement (voir tableaux 2 et 3).

Si des toxicités liées au traitement surviennent, alors les posologies de trametinib et de dabrafenib doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées ayant une mutation RAS (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et la maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie (toxicités principalement liées au trametinib).

Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de survenue d'effets indésirables de type tumeur maligne cutanée (voir le RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles pour plus de détails).

Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique selon le grade des effets indésirables (excepté pour la pyrexie)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="2">Grade (CTCAE)*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Recommandations de modifications de la posologie du</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">trametinib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 ou Grade 2 (Tolérable)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="2">Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">une toxicité de Grade 1 et reprise du traitement à une dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduite d'un palier.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Se référer au Tableau 3 pour les adaptations posologiques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="2">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">normale ou à un Grade 1 et reprise du traitement à une dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">réduite d'un palier.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Se référer au Tableau 3 pour les adaptations posologiques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">*L'intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTCAE).</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>

Les recommandations de réductions de doses à environ 75 % de la dose recommandée (premier niveau de réduction de dose) et à environ 50 % de la dose recommandée (second niveau de réduction de dose) sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Recommandations de diminution de la posologie en cas d'effets indésirables

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose réduite</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">mL de solution (mg de trametinib) (une prise par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose après la première réduction (une fois par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose après la seconde réduction (une fois par jour)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (0.30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 à 10 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL (0.35 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL (0.40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 à 13 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (0.45 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 à 17 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 mL (0.55 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 à 21 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL (0.70 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22 à 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17 mL (0.85 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">26 à 29 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 mL (0.90 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 33 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL (1 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">34 à 37 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">23 mL (1.15 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">38 à 41 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mL (1.25 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">42 à 45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28 mL (1.40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46 à 50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32 mL (1.60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥51 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mL (2 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Un ajustement posologique de Spexotras inférieur à 50% de la dose recommandée n'est pas recommandé.</td> </tr> </table>

Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder les doses recommandées dans le tableau 1.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Modifications de la posologie en cas d'effets indésirables particuliers</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pyrexie</td> </tr> </table>

Si la température corporelle du patient est ≥ 38oC, le traitement avec trametinib et dabrafenib doit être interrompu. En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d'infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le traitement est à reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'applique</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables</td> </tr> </table>

Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG)/Dysfonction ventriculaire gauche

Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue > 10 % de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (voir la rubrique 4.4). Lorsque le dabrafenib est pris en association avec le trametinib, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise. Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d'un palier et sous surveillance clinique étroite (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche qui ne s'est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir la rubrique 4.4).

Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine

Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib en association au dabrafenib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Si un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le tableau 4 (voir la rubrique 4.4). Pour les cas confirmés d'occlusion de la veine rétinienne ou de décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib.

Tableau 4 Recommandations d'adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de la rétine

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de la rétine jusqu'à résolution du décollement. Si le décollement de la rétine s'aggrave, suivre les instructions ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2 ou 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2 ou 3 revenant à la normale ou à un Grade 1 en 3 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Reprendre le traitement par trametinib à une posologie plus faible (voir tableau 3) ou arrêter le traitement par trametinib chez les patients recevant la posologie la plus faible.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Décollement de la rétine Grade 2 ou 3 sans retour à la normale ou à un Grade 1 en 3 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt définitif du traitement par trametinib</td> </tr> </table>

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou une pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes et signes pulmonaires ou une progression de symptômes et signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de PID ou de pneumopathie associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib en cas de PID ou de pneumopathie.

Uvéite

Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, le dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire puis le dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune modification de la dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir la rubrique 4.4).

Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées

Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur maligne non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune modification de dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir la rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles issues d'une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact limité de l'insuffisance hépatique modérée à sévère sur l'exposition au trametinib (voir la

rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée clinique n'est disponible avec le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et par conséquent l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir la rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'association trametinib et dabrafenib chez les enfants âgés de moins de 1 an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets du trametinib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir la rubrique 5.3). Les données de sécurité à long-terme chez les patients pédiatriques sont actuellement limitées.

Mode d'administration

Spexotras est à prendre par voie orale.

La poudre de Spexotras doit être reconstituée en solution buvable par le pharmacien avant d'être délivrée. Il est recommandé qu'un professionnel de santé explique au patient ou à l'aidant comment administrer la dose quotidienne prescrite de solution buvable avant la première administration.

Spexotras doit être administré sans nourriture, au moins une heure avant, ou deux heures après un repas (voir la rubrique 5.2). Du lait maternel et/ou infantile peut être donné à la demande si le patient ne peut pas rester à jeun.

Il est recommandé de prendre la dose de Spexotras approximativement à la même heure chaque jour, en utilisant une seringue pour administration par voie orale réutilisable. La dose quotidienne de Spexotras doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib en comprimés dispersibles.

Si le patient est incapable d'avaler et qu'il a une sonde nasogastrique in situ, la solution buvable de Spexotras peut être administrée via la sonde d'alimentation.

Les instructions pour la préparation sont fournies en rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement.
L'utilisation en association au dabrafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode alternative efficace de contraception, telle qu'une méthode contraceptive barrière, doit être utilisée pendant le traitement par l'association trametinib/dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles pour plus d'informations.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du trametinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique 5.3). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le foetus. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré chez les mères allaitant. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour le trametinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir la rubrique 5.3). Le trametinib peut altérer la fertilité chez les humains.
Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib
Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par le dabrafenib. Les patients de sexe masculin prenant trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de MEK, Code ATC : L01EE01
Mécanisme d'action
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans les cancers chez l'Homme, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK.
Association au dabrafenib
Le dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK.
Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association du trametinib au dabrafenib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de cancer BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes BRAF V600 mutées.
Efficacité et sécurité cliniques
Population pédiatrique
L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par dabrafenib en association au trametinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans atteints d'un gliome porteur de la mutation BRAF V600 ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase II (EudraCT 2015-004015-20), en ouvert, multicentrique. Les patients atteints de gliome de bas grade (grades 1 et 2 de l'OMS 2016) qui nécessitaient un premier traitement par voie systémique ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du dabrafenib avec du trametinib ou du carboplatine avec de la vincristine, et les patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire (grades 3 et 4 de l'OMS 2016) ont été inclus dans un bras unique avec dabrafenib plus trametinib.
Le statut de mutation BRAF a été identifié de manière prospective dans le tissu tumoral via un test local ou par un test en laboratoire centralisé utilisant le kit bioMérieux, THxID-BRAF lorsqu'un test local n'était pas possible. De plus, une analyse des échantillons de tumeurs disponibles a été effectuée de manière rétrospective en laboratoire centralisé pour confirmer la mutation BRAF V600E.
La posologie du dabrafenib et du trametinib dans l'étude clinique dépendait de l'âge et du poids, le dabrafenib étant administré par voie orale à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de moins de 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les enfants de 12 ans et plus ; le trametinib a été administré par voie orale à 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants de 6 ans et plus. Les doses de dabrafenib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de trametinib à 2 mg une fois par jour. La posologie du carboplatine et de la vincristine dépendait de l'âge et de la surface corporelle avec des doses de 175 mg/m² et 1,5 mg/m², respectivement, en perfusions hebdomadaires. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en cure d'induction de 10 semaines suivi de huit cures d'entretien de
6 semaines.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (TRG, somme des réponses complètes/RC et partielles/RP confirmées) par une évaluation indépendante basée sur les critères RANO (2017) pour la cohorte GBG, et RANO (2010) pour la cohorte GHG. L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
Gliome de bas grade (Grades 1 et 2 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte des gliomes de bas grade de l'étude, 110 patients ont été randomisés pour recevoir dabrafenib plus trametinib (n=73) ou carboplatine plus vincristine (n=37). L'âge médian était de
9,5 ans, avec 34 patients (30,9 %) âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7 %) âgés de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4 %) âgés de 12 à < 18 ans ; 60 % étaient de sexe féminin. La majorité des patients (80 %) avait un gliome de grade 1 au diagnostic initial. Les pathologies les plus fréquentes étaient l'astrocytome pilocystique (30,9 %), le gangliome (27,3 %) et le GBG sans autre indication (18,2 %). Des sites métastatiques étaient présents chez 9 patients (8,2 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 91 patients (82,7 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 28 patients (25,5 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique a été rapporté chez
36 patients (32,7 %).
Le TRG dans le bras dabrafenib plus trametinib a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au bras carboplatine plus vincristine. Les tests hiérarchiques ultérieurs ont également démontré une amélioration statistiquement significative en termes de survie sans progression (SSP) (tableau 6).
Lors de l'analyse principale, conduite après que tous les patients aient terminé 32 semaines de traitement ou aient arrêté le traitement prématurément, les données de survie globale (SG) étaient encore immatures (un décès a été rapporté dans le bras carboplatine plus vincristine (C+V)).
Tableau 6 Réponse et survie sans progression dans l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)

	Dabrafenib + Trametinib (D+T) N=73	Carboplatine + Vincristine (C+V) N=37
Meilleure réponse globale
Réponse complète (RC), n (%)	2 (2,7)	1 (2,7)
Réponse partielle (RP), n (%)	32 (43,8)	3 (8,1)
Maladie stable (MS), n (%)	30 (41,1)	15 (40,5)
Progression de la maladie (PD), n (%)	8 (11,0)	12 (32,4)
Indéterminé, n (%)	1 (1,4)	6 (16,2)¹
Taux de réponse globale
TRG (RC+RP), IC à 95%	46,6 % (34,8 – 58,6%)	10,8 % (3,0 – 25,4%)
Odds ratio²	7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001
Différence de risque	35,8 % (20,6 – 51,0)
Survie sans progression (SSP)
SSP (mois), (IC à 95 %)	20,1 (12,8 - NE)	7,4 (3,6 – 11,8)
Hazard ratio (IC à 95%), valeur de p	0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001
NE = non évaluable ₁4 patients randomisés dans le bras C+V sont sortis de l'essai avant de recevoir le traitement. ₂Odds ratio (D+T vs C+V) et un IC à 95 % venant d'une régression logistique avec le traitement comme seule covariable, c'est-à-dire que c'est la chance d'observer une réponse dans le bras D+T comparé à la chance d'observer une réponse dans le bras C+V. L'odds ratio > 1 est en faveur de D+T.

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression pour l'étude pivot G2201 (cohorte GBG, analyse principale)
%⁾
é ⁽
_ili^t
_ba^b
_Pr^o
Temps (Mois)
Gliome de haut grade (Grades 3 et 4 de l'OMS) pédiatrique porteur d'une mutation BRAF
Dans la cohorte simple bras de l'étude pour les gliomes de haut grade, 41 patients atteints de gliome de haut grade en rechute ou réfractaire ont été inclus et traités par dabrafenib plus trametinib pendant une durée médiane de 72,7 semaines. L'âge médian était de 13,0 ans, avec 5 patients (12,2 %) âgés de
12 mois à < 6 ans, 10 patients (24,4 %) âgés de 6 à < 12 ans et 26 patients (63,4 %) âgés de 12 à
< 18 ans ; 56 % étaient de sexe féminin. Le grade histologique au diagnostic initial était un grade 4 pour 20 patients (48,8 %), un grade 3 pour 13 patients (31,7 %), un grade 2 pour 4 patients (9,8 %), un grade 1 pour 3 patients (7,3 %) et le grade était manquant pour 1 patient (2,4 %). Les pathologies les plus fréquentes étaient le glioblastome multiforme (31,7 %), le xanthoastrocytome anaplasique pléomorphe (14,6 %), le GHG sans autre indication (9,8 %) et le xanthoastrocytome pléomorphe (9,8 %). Une chirurgie antérieure avait été rapportée chez 40 patients (97,6 %), dont une résection comme dernière procédure chirurgicale chez 24 patients (58,5 %). Une chimiothérapie antinéoplasique antérieure a été rapportée chez 33 patients (80,5 %). Une radiothérapie antérieure a été rapportée chez 37 patients (90,2 %). L'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant le traitement a été rapportée chez 21 patients (51,2 %).
Le TRG dans cette cohorte était de 56,1 % (23/41), avec un IC à 95 % (39,7 - 71,5 %) : RC chez
12 patients et RP chez 11 patients (26,8 %). La durée de réponse médiane (DDR) était de 22,2 mois (IC à 95 % : 7,6 – NE), avec 15 patients (65,2 %) censurés au moment de l'analyse.

Les propriétés pharmacocinétiques du trametinib ont principalement été déterminées chez des patients adultes à partir de la formulation solide (comprimé). La pharmacocinétique du trametinib après administration unique ou répétée ajustée en fonction du poids a également été évaluée chez
244 patients pédiatriques. Les caractéristiques pharmacocinétiques (taux d'absorption du médicament et clairance du médicament) du trametinib chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles des adultes. Il a été constaté que le poids influençait la clairance orale du trametinib, contrairement à l'âge. Les expositions pharmacocinétiques au trametinib à la posologie recommandée ajustée en fonction du poids chez les patients pédiatriques se situaient dans les limites de celles observées chez les adultes.
Absorption
La solution buvable de trametinib a été absorbée rapidement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) de 1 heure après administration. La biodisponibilité orale absolue moyenne des comprimés de trametinib était de 72 %. Dans une étude de biodisponibilité relative comparant la formulation solution buvable et la formulation comprimé après une administration unique chez l'adulte à jeun, l'ASC_(0-inf), l'ASC_(0-dernier),et la C_maxétaient augmentées de 12 %, 10 % et 71 % respectivement après l'administration de la solution buvable par rapport à la formulation comprimé.
L'exposition au trametinib a augmenté proportionnellement à la dose entre 0,125 mg et 4 mg à la suite d'une administration répétée quotidienne.
Dans l'étude pivot pédiatrique, la moyenne géométrique à l'état d'équilibre (CV %) de la C_maxet l'ASC_tauétaient de 22,7 ng/mL (41,1 %) and 339 ng*hr/mL (22,2 %) dans la cohorte GBG et
21,3 ng/mL (36,3 %) and 307 ng*hr/mL (22,8 %) dans la cohorte GHG.
Lors d'administrations répétées quotidiennes, le trametinib s'accumule. Un rapport moyen d'accumulation de 6,0 a été observé pour la formulation comprimés à 2 mg une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au jour 15.
Effets de la nourriture
L'impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la solution buvable reconstituée n'a pas été étudié. L'administration d'une dose unique de trametinib (formulation en comprimé) avec un repas riche en graisse et en calories, a entraîné une diminution de la C_maxet de l'ASC , respectivement de 70 % et 10 % par rapport à un état à jeun.
Distribution
Le trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution du trametinib à l'état d'équilibre après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg est d'environ 1200 L.
Biotransformation
Les études in vitro et in vivo ont montré que le trametinib était principalement métabolisé par désacétylation seule ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé était ensuite métabolisé par glucuronidation. L'oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de métabolisation. La désacétylation est réalisée par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la participation potentielle d'autres enzymes hydrolytiques.
Suite à l'administration d'une dose unique et de doses répétées, le trametinib en tant que composé parent est le principal composé circulant dans le plasma.
Élimination
La demi-vie terminale du trametinib après administration d'une dose unique est de 127 heures
(5,3 jours). La clairance apparente du trametinib chez les patients pédiatriques (poids médian :
32,85 kg) était 3,44 L/h (CV de 20 %).
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de trametinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination. Les substances liées au trametinib étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une moindre mesure dans l'urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que composé parent dans les urines.
Interactions médicamenteuses
Effets du trametinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments
Les données in vitro et in vivo suggèrent qu'il est peu probable que le trametinib affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments. Sur la base d'études in vitro, le trametinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. Sur la base d'études in vitro, le trametinib est un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et inductrices in vitro, trametinib n'est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs, bien qu'une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au niveau intestinal (voir la rubrique 4.5).
Effets d'autres médicaments sur le trametinib
Les données in vivo et in vitro suggèrent qu'il est peu probable que la pharmacocinétique du trametinib soit affectée par d'autres médicaments. Le trametinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Trametinib est un substrat de BSEP et du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Bien qu'il soit peu probable que l'exposition au trametinib soit affectée par l'inhibition de BSEP, une augmentation des taux de trametinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp hépatique ne peut être exclue (voir la rubrique 4.5).
Effets du trametinib sur d'autres médicaments
L'effet d'une dose répétée de trametinib sur l'état d'équilibre pharmacocinétique de contraceptifs oraux combinés, norethistérone et ethinylestradiol, a été évalué dans une étude clinique comprenant 19 patientes avec des tumeurs solides. L'exposition à la norethistérone a été augmentée de 20% et celle à l'ethinylestradiol est restée similaire lorsqu'ils étaient administrés concomitamment au trametinib. Sur la base de ces résultats, aucune perte d'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue lorsqu'ils sont administrés concomitamment au trametinib.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de la population et les données issues d'une étude clinique de pharmacologie chez des patients adultes ayant une fonction hépatique normale ou une élévation légère, modérée ou sévère des taux de bilirubine et/ou d'ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) indiquent que la fonction hépatique n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du trametinib.
Insuffisance rénale
Il est peu probable que l'insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du trametinib du fait de la faible élimination rénale du trametinib. La pharmacocinétique du trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients adultes qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients adultes qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les études cliniques avec le trametinib. L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au trametinib (< 6 %). Aucune donnée n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique 4.2).
Origine ethnique
Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de la race sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib dans la mesure où l'expérience clinique est limitée aux patients caucasiens.
Genre
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population de patients adultes et pédiatriques, il a été constaté que le sexe influençait la clairance orale du trametinib. Bien qu'il soit prévu que les patientes soient plus exposées que les patients masculins, ces différences sont peu susceptibles d'être cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n'est justifié.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le trametinib. Le trametinib n'était pas mutagène dans les tests évaluant les mutations sur des bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères en culture et dans un test conduit sur des micronoyaux dans la moelle osseuse chez des rats.
Le trametinib peut affecter la fertilité chez les femmes. Dans les études à doses répétées, une augmentation des follicules et une diminution des corps jaunes ovariens a été observée chez les rats femelles à des expositions inférieures à l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC.
De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de l'incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de la surface de l'épithélium de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d'arrêt du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n'a été observé sur les tissus reproductifs des mâles.
Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques chez l'Homme, d'après l'ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal chez des lapines, une diminution du poids fœtal, une augmentation des avortements, une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète et de malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques, d'après l'ASC.
Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions ≥ 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC).
Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du cœur et de la fonction du ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses
≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC). Chez les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du cœur, du foie et des reins, une hémorragie pulmonaire à des expositions comparables à l'exposition clinique humaine. Chez le rat, une hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées. Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques chez l'Homme, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du poids du cœur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition clinique chez l'Homme sur la base de l'ASC).
Trametinib s'est révélé phototoxique lors d'un test in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) réalisé sur fibroblastes de souris à des concentrations significativement supérieures aux expositions cliniques (CI₅₀de 2,92 μg/mL, ≥ 130 fois l'exposition clinique chez l'Homme estimée sur la base de la C_max), suggérant que le risque de phototoxicité chez les patients prenant trametinib est faible.
Association au dabrafenib
Au cours d'une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.

Source : EMA

Effets indésirables

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

SPEXOTRAS 0,05 mg / mL, poudre pour solution buvable
Commercialisé

Source : BDPM

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