Spevigo 450 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukines, Code ATC : L04AC22
Mécanisme d'action
Le spésolimab est un anticorps monoclonal antagoniste humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui bloque la voie de signalisation du récepteur humain de l'interleukine 36 (IL36R). La liaison du spésolimab à l'IL36R empêche l'activation de l'IL36R par ses ligands (IL36 α, β et γ) ainsi que l'activation en aval des voies de signalisation pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration intraveineuse de spésolimab à des patients atteints de PPG, une baisse des taux de protéine C réactive (CRP), d'IL6, de cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires (Th1/Th17), de marqueurs d'inflammation produits par les kératinocytes, de médiateurs neutrophiles et de cytokines pro-inflammatoires a été observée dans le sérum et au niveau de la peau à la semaine 1 par rapport à l'inclusion, et a été associée à une baisse de la sévérité clinique. Lors de la dernière mesure à la semaine 8 de l'essai Effisayil 1, la réduction de ces biomarqueurs s'était accentuée.
Efficacité et sécurité cliniques
Effisayil 1 (1368‑0013)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Effisayil 1) a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques du spésolimab chez des patients adultes présentant des poussées de PPG diagnostiquées selon les critères ERASPEN (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, réseau européen de spécialistes des formes rares et sévères de psoriasis), quel que soit le statut mutationnel IL36RN. Les patients étaient randomisés s'ils avaient présenté une poussée de PPG d'intensité modérée à sévère, définie par un score total GPPGA (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) d'au moins 3 (atteinte modérée) (sur une échelle de 0 [absence de lésion cutanée] à 4 [atteinte sévère]), par la présence de pustules récentes (pustules nouvellement apparues ou aggravation de pustules existantes), par un sous-score de pustulation d'au moins 2 (atteinte légère) à l'échelle GPPGA et par la présence d'un érythème et de pustules sur au moins 5 % de la surface corporelle. Les patients ont dû arrêter leurs traitements systémiques et topiques du PPG avant la randomisation (voir le tableau 2). Les patients qui présentaient une poussée de PPG engageant le pronostic vital ou nécessitant une prise en charge en soins intensifs ont été exclus de l'étude.
Tableau 2 : Intervalle minimum entre l'arrêt des médicaments dont l'usage est restreint pour le traitement du PPG et la randomisation (Effisayil 1)*

Durée de la période de sevrage thérapeutique (wash-out)	Médicaments ou classe de médicaments
2 mois	adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, éfalizumab, guselkumab, infliximab, ixékizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, sécukinumab, tildrakizumab, ustékinumab, visilizumab, produits expérimentaux contre le psoriasis (non biologiques)
6 semaines	étanercept
30 jours	traitements immunomodulateurs systémiques (p. ex. corticostéroïdes**, cyclophosphamide), tofacitinib, aprémilast ; autres traitements systémiques du psoriasis (p. ex. fumarates) ; tout dispositif ou médicament expérimental (à l'exclusion des produits destinés à traiter le psoriasis) ; photochimiothérapie (p. ex. puvathérapie) ; aphérèse par adsorption de granulocytes et de monocytes
7 jours	anakinra

* Traitements dont l'instauration était interdite 1 semaine avant la randomisation : photothérapie (p. ex. UVA, UVB), traitement topique du psoriasis ou d'autres affections cutanées (p. ex. corticostéroïdes topiques, analogues de la vitamine D topique, goudron, anthraline, rétinoïdes topiques) ; traitements dont l'instauration était interdite 2 semaines avant la randomisation, dont la dose ne pouvait être augmentée dans les 2 semaines précédant la randomisation et qui devaient être arrêtés avant la première administration : méthotrexate, cyclosporine, rétinoïdes.
** Aucune restriction pour les corticostéroïdes inhalés utilisés dans le traitement de l'asthme ou les corticostéroïdes administrés sous forme de gouttes dans l'œil ou l'oreille.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA à la semaine 1 post-traitement. Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients présentant un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA à la semaine 1. Pour le sous-score de pustulation de 0 à l'échelle GPPGA et le score total de 0/1 à l'échelle GPPGA, la méthode d'imputation des non-répondeurs a été utilisée en cas de recours à un médicament de rattrapage (traitement laissé au choix de l'investigateur en cas d'aggravation de la maladie) ou de secours (dose unique de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse) et pour les données manquantes.
Au total, 53 patients ont été randomisés (selon un rapport de 2:1) pour recevoir une perfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab (n = 35) ou de placebo (n = 18). Les patients des deux
groupes qui présentaient toujours des symptômes de poussée à la semaine 1 pouvaient recevoir uneperfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab en ouvert : 12 patients (34 %) du bras spésolimab ont reçu une seconde dose de spésolimab, et 15 patients (83 %) du bras placebo ont reçu une dose de spésolimab au jour 8. Par ailleurs, 6 patients (4 dans le bras spésolimab et 2 dans le bras placebo) ont reçu une perfusion intraveineuse unique de 900 mg de spésolimab en traitement aigu d'une récidive de poussée après le jour 8.
La population de l'étude comptait 32 % d'hommes et 68 % de femmes. L'âge moyen était de 43 ans (intervalle : 21 à 69) ; 55 % des patients étaient caucasiens et 45 % étaient asiatiques. La majorité des patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 3 (43 %) ou 4 (36 %) à l'échelle GPPGA et un score total de 3 (81 %) ou 4 (19 %) à l'échelle GPPGA. Dans 24,5 % des cas, les patients avaient préalablement reçu un traitement biologique pour leur PPG.
Critère d'évaluation principal et principal critère d'évaluation secondaire d'efficacité
À la semaine 1, une différence statistiquement significative de la proportion de patients présentant un sous-score de pustulation de 0 (absence de pustules visibles) à l'échelle GPPGA et un score total de 0 ou 1 (absence ou quasi-absence de lésions cutanées) à l'échelle GPPGA a été observée entre le bras spésolimab et le bras placebo (voir tableau 3).
Tableau 3 : Sous-score de pustulation à l'échelle GPPGA et score total à l'échelle GPPGA à la semaine 1 (Effisayil 1)

	Placebo	spésolimab 900 mg en IV
Nombre de patients analysés	18	35
Patients présentant un sous-score de pustulation de 0 à l'échelle GPPGA, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Valeur p*	0,0004
Patients présentant un score total de 0 ou 1 à l'échelle GPPGA, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Valeur p*	0,0118

GPPGA : Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (évaluation globale du psoriasis pustuleux généralisé par le médecin) ; IV : intraveineuse
* Valeur p unilatérale
Que ce soit pour le critère d'évaluation principal ou le principal critère d'évaluation secondaire, un effet thérapeutique a été observé chez tous les patients, quel que soit leur statut mutationnel IL36RN.
Effisayil 2 (1368-0027)
Une étude de phase IIb randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Effisayil 2) a évalué l'efficacité et la sécurité du spésolimab en administration sous-cutanée chez des patients adultes et adolescents présentant des antécédents de PPG diagnostiqué selon les critères ERASPEN, quel que soit leur statut mutationnel IL36RN, et ayant déjà présenté au moins deux poussées de PPG d'intensité modérée à sévère. Les patients étaient randomisés s'ils présentaient un score total de 0 ou 1 à l'échelle GPPGA au moment de la sélection et de la randomisation. Les patients devaient arrêter tout traitement systémique et topique du PPG avant ou au moment de la randomisation. Ces patients devaient avoir présentés des antécédents de poussées de PPG sous traitement ou lors d'une diminutionde dose ou lors de l'interruption de ces traitements concomitants.
Le critère principal de l'étude était le délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (définie comme un sous-score de pustulation ≥ 2 à l'échelle GPPGA et une augmentation≥ 2 du score total GPPGA par rapport à l'inclusion). Le principal critère secondaire était la survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48. Les autres critères secondaires à la semaine 48 étaient le délai de survenue de la première aggravation à l'échelle PSS (Psoriasis Symptom Scale,échelle d'évaluation des symptômes de psoriasis) et au questionnaire DLQI (Dermatology Quality of Life Index, questionnaire d'évaluation de la qualité de vie en dermatologie), définie comme une augmentation de 4 points du score total par rapport à l'inclusion.
Au total, 123 patients ont été randomisés (rapport de 1:1:1:1) pour recevoir l'un des 4 traitements de l'étude (voir tableau 4).
Tableau 4 : Groupes de traitement de l'essai Effisayil 2

	Dose de charge	Doses suivantes
spésolimab	600 mg par voie sous-cutanée	300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines
spésolimab	600 mg par voie sous-cutanée	300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines
spésolimab	300 mg par voie sous-cutanée	150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines
Placebo	Administration par voie sous- cutanée	Administration par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines

Les patients de l'étude étaient à 38,2 % de sexe masculin et à 61,8 % de sexe féminin. L'âge moyen était de 40,4 ans (intervalle : 14 à 75 ans). La population de l'étude comptait 8 patients adolescents (6,5 % ; 2 dans chaque groupe de traitement) et était composée de 64,2 % de patients asiatiques et de 35,8 % de patients caucasiens. Les patients inclus dans l'étude présentaient un sous-score de pustulation de 1 (28,5 %) ou de 0 (71,5 %) à l'échelle GPPGA et un score total de 1 (86,2 %) ou
0 (13,8 %) à l'échelle GPPGA. Au moment de la randomisation, 74,8 % des patients recevaient un traitement systémique du PPG, qui a été arrêté à l'instauration du traitement de l'étude.
Bien que 3 schémas posologiques ont été étudiés dans l'essai Effisayil 2, le schéma posologique de spésolimab recommandé pour la prévention des poussées de PPG est d'une dose de charge de 600 mg par voie sous-cutanée suivie de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (voir
rubrique 4.2). Les résultats présentés ci-dessous se rapportent au schéma posologique recommandé.
En cas de poussée, les patients pouvaient recevoir jusqu'à 2 doses de 900 mg de spésolimab par voie intraveineuse en ouvert (voir rubrique 4.2). Deux patients du groupe spésolimab à la dose recommandée (6,7 %) et 15 patients du groupe placebo (48,4 %) ont reçu le traitement aigu par voie intraveineuse.
En comparaison au placebo, le traitement par spésolimab à la dose recommandée a montré une amélioration statistiquement significative du critère principal et du principal critère secondaire (voir tableau 5).
Tableau 5 : Délai de survenue de la première poussée de PPG et survenue d'au moins une poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (Effisayil 2)

	Placebo	Spésolimab à la dose recommandée
Nombre de patients analysés, N	31	30
Patients ayant présenté des poussées de PPG, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Hazard ratio (HR)** pour le délai de survenue de la première poussée, par rapport au placebo (IC à 95 %)	0,16 (0,05 ; 0,54)
Valeur p***	0,0005
Différence de risque de survenue d'une poussée de PPG, par rapport au placebo (IC à 95 %)	-39,0 % (-62,1 ; -15,9)
Valeur p****	0,0013

* L'administration de spésolimab par voie intraveineuse ou d'un traitement standard prescrit par l'investigateur,destiné à traiter une aggravation du PPG, était envisagée lors de la survenue d'une poussée de PPG.
** Modèle de régression de Cox stratifié sur la prise de médicaments systémiques contre le PPG à la randomisation.
*** Test du log rank stratifié sur la prise de médicaments systémiques contre le PPG à la randomisation, valeur p unilatérale.
**** Test de Cochran-Mantel-Haenszel après imputation multiple, stratifié sur la prise de médicaments systémiques contre le PPG à la randomisation, valeur p unilatérale.
L'efficacité de la dose recommandée de spésolimab par voie sous-cutanée par rapport au placebo a été observée peu de temps après la randomisation et s'est maintenue jusqu'à la semaine 48 (figure 1).
Figure 1 : Délai de survenue de la première poussée de PPG jusqu'à la semaine 48 (Effisayil 2)
Un effet du traitement a été observé chez tous les patients, quel que soit leur statut
mutationnel IL36RN, pour le critère d'évaluation principal et pour le principal critère d'évaluation secondaire.
Un patient adolescent du groupe placebo a reçu un traitement standard prescrit par l'investigateur, destiné à traiter une aggravation du PPG, et qui a été considéré comme une poussée de PPG. Aucun patient adolescent du groupe spésolimab à la dose recommandée n'a présenté de poussée de PPG.
Au regard des scores aux échelles PSS et DLQI, un effet préventif sur l'aggravation du PPG a également été observé, comme indiqué par le hazard ratio de 0,42 (IC à 95 % : 0,20-0,91) pour le score PSS et de 0,26 (IC à 95 % : 0,11-0,62) pour le score DLQI.
Immunogénicité
Chez les patients atteints de PPG traités par spésolimab par voie intraveineuse dans l'essai Effisayil 1, 46 % ont développé des anticorps anti-médicament (AAM). La majorité des patients positifs aux AAM ont également développé des anticorps neutralisants. Dans l'essai Effisayil 2, après plusieurs doses sous-cutanées de spésolimab, 41 % des patients ont développé des AAM. La majorité des patients positifs aux AAM ont également développé des anticorps neutralisants.
La clairance du spésolimab a augmenté avec les titres d'AAM.
Les données relatives à l'administration d'une nouvelle dose chez des patients ayant développé des AAM (n = 4) sont limitées étant donné que la majorité des patients de l'essai Effisayil 1 n'ont pas présenté de nouvelle poussée. À ce jour, on ignore s'il existe une corrélation entre la présence d'AAM anti-spésolimab et le maintien de l'efficacité en cas de traitement d'une poussée. Après administration
de spésolimab par voie sous-cutanée dans l'essai Effisayil 2, la présence d'AAM n'a pas eu d'incidence manifeste sur l'efficacité ou la sécurité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Spevigo dans la population pédiatrique de moins de 12 ans dans le traitement du psoriasis pustuleux généralisé (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.