Sotorasib 120 mg comprimé
Posologie
Le traitement par LUMYKRAS doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
La présence d'une mutation <i>KRAS G12C </i>doit être confirmée à l'aide d'une méthode de test validée avant d'instaurer le traitement par LUMYKRAS.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée est de 960 mg de sotorasib (huit comprimés de 120 mg ou quatre comprimés de 240 mg) une fois par jour, à la même heure chaque jour.
<i>Durée du traitement </i>
Il est recommandé de poursuivre le traitement par LUMYKRAS jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
<i>Oubli de dose ou vomissements </i>
Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose oubliée comme à l'accoutumée. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le traitement doit être poursuivi le lendemain conformément à la prescription.
En cas de vomissements après la prise de LUMYKRAS, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le jour même, mais poursuivre le traitement le lendemain conformément à la prescription.
<i>Modifications de la dose </i>
La dose doit être modifiée en fonction de la toxicité de LUMYKRAS. Les règles de réduction de la dose décrites dans la rubrique 4.2 sont fondées sur les données cliniques. Les données pharmacocinétiques (PK) suggèrent une exposition similaire avec des doses plus faibles de sotorasib (voir rubrique 5.2). Les niveaux de réduction de la dose sont résumés dans le tableau 1. Les modifications de la dose en cas d'effets indésirables sont présentées dans le tableau 2.
Un maximum de deux réductions de la dose est recommandé pour la gestion d'un effet indésirable (voir tableau 1). Le traitement par LUMYKRAS doit être arrêté si deux réductions de la dose n'ont pas été suffisantes pour gérer un effet indésirable et si les patients ne tolèrent pas la dose minimale de 240 mg une fois par jour.
<b>Tableau 1. Niveaux recommandés de réduction de la dose de sotorasib </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Niveau de réduction de la dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de départ</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">960 mg (huit comprimés de 120 mg ou quatre <br/>comprimés de 240 mg) une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">480 mg (quatre comprimés de 120 mg ou deux <br/>comprimés de 240 mg) une fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">240 mg (deux comprimés de 120 mg ou un <br/>comprimé de 240 mg) une fois par jour</td> </tr> </table><b>Tableau 2. Modifications recommandées de la dose de sotorasib </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Gravité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hépatotoxicité <br/>(augmentation des <br/>transaminases)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ASAT ou ALAT > 3 × et <br/>jusqu'à 5 × LSN (ou > 3 × et <br/>jusqu'à 5 × valeur de <br/>référence si celle-ci était <br/>anormale) avec symptômes <br/>ou <br/>ASAT ou ALAT > 5 × LSN <br/>(ou > 5 × valeur de référence <br/>si celle-ci était anormale), en <br/>l'absence d'autres causes.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le traitement <br/>• Surveiller étroitement la <br/>fonction hépatique jusqu'au <br/>retour à un niveau ≤ 3 × LSN <br/>ou ≤ 3 × valeur de référence <br/>si celle-ci était anormale <br/>• Après retour à la normale, <br/>reprendre le traitement au <br/>niveau suivant de réduction <br/>de la dose <br/>• Envisager l'instauration <br/>d'une corticothérapie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ASAT ou ALAT > 3 × LSN <br/>et bilirubine totale > 2 × LSN <br/>ou <br/>ASAT ou ALAT > 3 × LSN <br/>et INR > 1,5 × LSN (pour les <br/>patients non traités par <br/>anticoagulants), en l'absence <br/>d'autres causes.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le <br/>traitement si aucune autre <br/>cause n'est identifiée. <br/>• Si une autre cause est <br/>identifiée, ne pas reprendre le <br/>traitement avant que les taux <br/>d'ASAT/ALAT/bilirubine <br/>soient revenus aux valeurs de <br/>référence.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie interstitielle <br/>(PI)/pneumopathie <br/>inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous grades</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement en <br/>cas de suspicion de <br/>PI/pneumopathie <br/>inflammatoire <br/>• Arrêter définitivement le <br/>traitement en cas de <br/>confirmation de la <br/>PI/pneumopathie <br/>inflammatoire et si aucune <br/>autre cause n'est identifiée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausées, vomissements ou <br/>diarrhées persistant malgré <br/>des soins de support (dont <br/>traitement antiémétique ou <br/>antidiarrhéique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade ≥ 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement <br/>jusqu'au retour à un niveau <br/>≤ grade 1 ou au grade de <br/>référence <br/>• Après retour à la normale, <br/>reprendre le traitement au <br/>niveau suivant de réduction <br/>de la dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autre toxicité <br/>médicamenteuse</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade ≥ 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement <br/>jusqu'au retour à un niveau <br/>≤ grade 1 ou au grade de <br/>référence <br/>• Après retour à la normale, <br/>reprendre le traitement au <br/>niveau suivant de réduction <br/>de la dose</td> </tr> </table>ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale •<sup>a </sup>Grades tels que définis par les critères de terminologie commune pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0 ; INR = International Normalised Ratio (rapport normalisé international)
<u>Populations particulières </u>
<i>Personnes âgées </i>
Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité de LUMYKRAS chez les patients âgés de 75 ans et plus n'indiquent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 4.8 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
L'utilisation de LUMYKRAS n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, CLcr ≥ 60 mL/min). LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (CLcr < 60 mL/min). Par conséquent, le traitement devrait être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de LUMYKRAS dans la population pédiatrique pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
<u>Mode d'administration </u>
LUMYKRAS doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Il n'existe pas de données validant la prise de comprimés de LUMYKRAS mâchés, écrasés ou fractionnés, toutefois, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau (voir ci-dessous). Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
<i>Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés </i>
Les patients doivent disperser les comprimés dans 120 mL d'eau non gazeuse à température ambiante, sans les écraser au préalable. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Les patients doivent mélanger la solution jusqu'à dispersion des comprimés en petites particules (les comprimés ne se dissolvent pas complètement) et la boire immédiatement. L'aspect du mélange peut aller du jaune pâle au jaune vif. Le récipient doit être rincé en y versant de nouveau 120 mL d'eau, à boire immédiatement. En cas d'ingestion non immédiate, les patients doivent mélanger la solution à nouveau pour s'assurer que les comprimés sont dispersés. Si elle n'est pas bue dans les 2 heures, la dispersion doit être jetée.
Si une administration par sonde naso-gastrique (NG) ou par sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (PEG) est nécessaire, suivre la procédure ci-dessus relative à la dispersion initiale et au rinçage des résidus des comprimés de 120 mg ou 240 mg. La suspension dispersée et son eau de rinçage doivent être administrées conformément aux instructions du fabricant de la sonde NG ou PEG, en procédant aux rinçages appropriés de la sonde. Conserver la dispersion à température ambiante et l'administrer dans les 2 heures suivant sa préparation.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par LUMYKRAS. Les patientes en âge de procréer qui prennent LUMYKRAS doivent utiliser des méthodes très efficaces de contraception pendant toute la durée du traitement et pendant au moins
jusqu'à 7 jours après la dernière dose de LUMYKRAS. LUMYKRAS peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes qui utilisent une méthode de contraception hormonale doivent la compléter avec une méthode de contraception de type barrière.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LUMYKRAS n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de grossesse sous traitement par LUMYKRAS, ou si la patiente débute une grossesse au cours de la prise de LUMYKRAS, elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sotorasib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. LUMYKRAS ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'effet du sotorasib sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le sotorasib est un inhibiteur sélectif de la protéine KRASG12C (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten, Kirsten Rat Sarcoma) en se fixant de manière irréversible sur la cystéine unique de KRASG12C par liaison covalente. L'inactivation de KRASG12C par le sotorasib bloque la signalisation des cellules tumorales et leur survie, inhibe la croissance cellulaire et favorise l'apoptose sélective des tumeurs présentant la mutation KRASG12C, protéine oncogénique.
Efficacité et sécurité cliniques
LUMYKRAS pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC précédemment traité et présentant la mutation KRAS G12C
Étude CodeBreaK 100 phase 2 partie A
Les données d'efficacité de LUMYKRAS sont issues d'une étude multicentrique ouverte à bras unique (CodeBreaK 100 phase 2 partie A) conduite chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, présentant la mutation KRAS G12C, qui avaient une progression de la maladie après un traitement antérieur. Les principaux critères d'éligibilité comprenaient la progression au
cours d'un traitement par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou d'une chimiothérapie à base de platine et à la suite d'une thérapie ciblée si des mutations exploitables aux propriétés oncogéniques ont été identifiées, un score d'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (score ECOG PS) de 0 ou 1, et au moins une lésion jugée mesurable d'après les critères RECIST version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Tous les patients devaient présenter un CBNPC présentant la mutation KRAS G12C, identifié de manière prospective dans des échantillons tumoraux à l'aide d'un test validé (kit therascreen® KRAS RGQ PCR de Qiagen) effectué dans un laboratoire central. Les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique ou des métastases cérébrales actives étaient exclus de l'étude.
Au total, 126 patients ont participé à l'étude et ont été traités avec une dose quotidienne de 960 mg de LUMYKRAS en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Parmi eux, 124 patients présentaient lors de l'inclusion au moins une lésion mesurable, telle qu'évaluée par un examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) d'après les critères RECIST v1.1, et ont été inclus dans l'analyse des critères d'efficacité liés à la réponse. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (intervalle : 0 à 15), avec 48 % de patients traités pendant ≥ 6 mois et 33 % de patients traités pendant ≥ 9 mois.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RP, telle qu'évaluée par un BICR selon les critères RECIST 1.1. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse (DR), le taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une RC, une RP ou une stabilisation de la maladie, le délai de réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
Les données démographiques et les caractéristiques de la pathologie à l'inclusion dans l'étude étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : 37 à 80) ; 50 % de femmes ; 82 % de caucasiens, 15 % d'origine asiatique, 2 % de Noirs ; 70 % des patients avaient un score ECOG PS de 1 ; maladie de stade IV pour 96 % des sujets ; histologie non épidermoïde pour 99 % des sujets ; 81 % d'anciens fumeurs, 12 % de fumeurs, 5 % de sujets n'ayant jamais fumé.
Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur pour un CBNPC métastatique ; 43 % avaient reçu 1 seule ligne de traitement antérieur, 35 % avaient reçu 2 lignes de traitement antérieur, 22 % avaient reçu 3 lignes de traitement antérieur ; 91 % avaient reçu une immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, 90 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 81 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les sites de métastases extra-thoraciques identifiées étaient : les os (48 %), le cerveau (21 %) et le foie (21 %).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude CodeBreaK 100 pour les patients atteints d'un CBNPC présentant la mutation KRAS G12C (CodeBreaK 100 phase 2 partie A)
| Paramètres d'efficacité | LUMYKRAS N = 124 |
| TRO, en % (IC à 95 %)a,c Réponse complète (RC), en % Réponse partielle (RP), en % |
37,1 (28,6 ; 46,2) 2,4 34,7 |
| DRa,d Nombre de répondeurs Médianeb, en mois (intervalle) Censuré, % Patients traités pendant ≥ 6 mois, en % |
46 11,1 (6,9 ; 15,0) 39,0 63,0 |
DR = durée de la réponse ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective
a Critère d'évaluation de l'efficacité lié à la réponse
b Estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier
c Selon les données recueillies au 1er décembre 2020
d Selon les données recueillies au 20 juin 2021
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LUMYKRAS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)
augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)
constipation
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur abdominale
dyspnée
fatigue
nausée
toux
vomissement
Source : ANSM
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