Sorafénib (tosilate) 200 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01EX02.

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois anti-prolifératives et anti-angiogéniques.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d'un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagnée d'une diminution de l'angiogenèse tumorale. Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß sont des récepteurs tyrosine kinase.

Efficacité clinique

La tolérance et l'efficacité cliniques du sorafénib ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), des patients atteints de carcinome rénal (CR) avancé et des patients atteints de carcinome thyroïdien différencié (CTD).

Carcinome hépatocellulaire

L'étude 3 (étude 100554) était une étude internationale multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 602 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le groupe sorafénib et le groupe placebo selon le statut ECOG (statut 0 : 54 % versus 54 % ; statut 1 : 38 % versus 39 % ; statut 2 : 8 % versus 7 %), le stade TNM (stade I : < 1 % versus < 1 % ; stade II : 10,4 % versus 8,3 % ; stade III : 37,8 % versus 43,6 % ; stade IV : 50,8 % versus 46,9 %) et le stade BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (stade B : 18,1 % versus 16,8 % ; stade C : 81,6 % versus 83,2 % ; stade D : < 1 % versus 0 %).

L'étude a été arrêtée après qu'une analyse intermédiaire prévue de la survie globale a montré que le seuil d'efficacité pré-spécifié avait été franchi. Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif du sorafénib par rapport au placebo concernant la survie globale (HR : 0,69, p = 0,00058, voir tableau 2).

Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique de score Child-Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child-Pugh C a participé à l'étude.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité à partir de l'étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre d'efficacité </td> <td> Sorafénib (N = 299) </td> <td> Placebo (N = 303) </td> <td> Valeur de P </td> <td> HR (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie globale [médiane, semaines (IC à 95 %)] </td> <td> 46,3 (40,9 - 57,9) </td> <td> 34,4 (29,4 - 39,4) </td> <td> 0,00058\* </td> <td> 0,69 (0,55 - 0,87) </td> </tr> <tr> <td> Temps jusqu'à progression (TTP) [médiane, semaines (IC à 95 %)]\*\* </td> <td> 24,0 (18,0 - 30,0) </td> <td> 12,3 (11,7 - 17,1) </td> <td> 0,000007 </td> <td> 0,58 (0,45 - 0,74) </td> </tr> </tbody></table>

IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (sorafénib versus placebo)

* statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuil d'arrêt préspécifié de 0,0077 selon O'Brien Fleming

** revue radiologique indépendante

Une deuxième étude internationale, multicentrique, de phase III, randomisée en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 4, 11849) a évalué le bénéfice clinique du sorafénib chez 226 patients présentant un carcinome hépatocellulaire avancé. Cette étude, menée en Chine, Corée et Taïwan a confirmé les résultats de l'étude 3 concernant le rapport bénéfice/risque favorable du sorafénib (HR (survie globale) : 0,68, p = 0,01414).

En ce qui concerne les facteurs de stratification pré-spécifiés (statut ECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ou d'extension tumorale extra-hépatique) pour les études 3 et 4, le HR a systématiquement été en faveur du sorafénib comparé au placebo. Des analyses exploratoires par sous-groupes ont suggéré un effet du traitement moins prononcé chez les patients présentant à l'inclusion des métastases à distance.

Carcinome rénal

La tolérance et l'efficacité du sorafénib dans le traitement du carcinome rénal (CR) avancé ont été étudiées au cours de deux études cliniques :

L'étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 903 patients. Seuls les patients présentant un carcinome rénal à cellule claire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression.

Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 et la moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selon la classification du MSKCC.

La survie sans progression a été évaluée sur la base d'une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST. L'analyse de la survie sans progression a été conduite après 342 événements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sans progression chez les patients randomisés pour recevoir du sorafénib était de 167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,55 ; p < 0,000001). L'âge, le groupe de pronostic MSKCC, l'indice de performance ECOG et le traitement préalable n'ont pas affecté l'importance de l'effet du traitement.

Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survie globale a été conduite après 367 décès sur 903 patients. La valeur nominale alpha de cette analyse était de 0,0094. La médiane de survie était de 19,3 mois dans le groupe sorafénib comparativement à 15,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,77 ; IC à 95 % : 0,63 - 0,95 ; p = 0,015). Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo vers le groupe sorafénib.

L'étude 2 était une étude de phase II d'arrêt chez des patients atteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal. Les patients stabilisés sous traitement par sorafénib ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par sorafénib. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe sorafénib (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Carcinome thyroïdien différencié (CTD)

L'étude 5 (étude 14295) était un essai international de phase III, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 417 patients atteints de CTD localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif. La survie sans progression (SSP), évaluée sur la base d'une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST, constituait le principal critère d'évaluation de l'étude. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse tumorale et la durée de réponse. À la suite de la progression de la maladie, les patients étaient autorisés à recevoir du sorafénib en ouvert.

Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie dans les 14 mois précédant leur inclusion et être atteints d'un CTD réfractaire à l'iode radioactif (IRA). Le CTD réfractaire à l'IRA était défini comme suit : présence d'une lésion sans capture de l'iode sur une scintigraphie à l'IRA, ou patients ayant reçu une dose d'IRA correspondant à une activité cumulée ≥ 22,2 GBq, ou survenue d'une progression de la maladie après un traitement par IRA dans les 16 mois précédant l'inclusion ou après deux traitements par IRA à 16 mois d'intervalle.

Les caractéristiques démographiques initiales et autres caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Des métastases étaient présentes dans les poumons chez 86 % des patients, dans les ganglions lymphatiques chez 51 % d'entre eux et dans les os chez 27 % d'entre eux. Le niveau médian d'activité cumulée d'iode radioactif reçue avant l'inclusion était d'environ 14,8 GBq. La majorité des cas était des carcinomes papillaires (56,8 %), suivis de carcinomes folliculaires (25,4 %) et de carcinomes peu différenciés (9,6 %).

La durée médiane de survie sans progression (SSP) a été de 10,8 mois dans le groupe sorafénib contre 5,8 mois dans le groupe placebo (HR = 0,587 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,454 ; 0,758 ; p unilatéral < 0,0001). L'effet du sorafénib sur la SSP a été le même quel que soit la région géographique, l'âge (supérieur ou inférieur à 60 ans), le sexe, le sous-type histologique et la présence ou l'absence de métastases osseuses.

Dans une analyse de la survie globale réalisée 9 mois après le gel de base pour l'analyse finale de la SSP, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie globale (HR = 0,884 ; IC à 95 % : 0,633 ; 1,236 ; p unilatéral = 0,236). La SG médiane n'a pas été atteinte dans le groupe sorafénib et était de 36,5 mois dans le groupe placebo. Au total, 157 (75 %) des patients randomisés sous placebo et 61 (30 %) des patients randomisés sous sorafénib ont reçu un traitement en ouvert par sorafénib.

La durée médiane du traitement, au cours de la période en double aveugle, a été de 46 semaines (intervalle : 0,3-135) chez les patients traités par sorafénib et de 28 semaines (intervalle : 1,7-132) chez les patients ayant reçu le placebo.

Aucune réponse complète (RC) selon les critères RECIST n'a été observée. Le taux de réponse global (RC + réponses partielles [RP]) établi après évaluation radiologique indépendante a été plus élevé dans le groupe sorafénib (24 patients, 12,2 %) que dans le groupe placebo (1 patient, 0,5 %) (p unilatéral < 0,0001). La durée médiane de réponse a été de 309 jours (IC à 95 % : 226 ; 505 jours) chez les patients traités par sorafénib ayant présenté une RP.

Une analyse de sous-groupe post hoc en fonction de la taille tumorale maximale a montré un effet du traitement sur la SSP en faveur du sorafénib par rapport au placebo chez les patients dont la taille tumorale maximale était de 1,5 cm ou plus [HR : 0,54 (IC à 95 % : 0,41 ; 0,71)], tandis qu'un effet numériquement plus faible a été décrit chez les patients dont la taille tumorale maximale était inférieure à 1,5 cm [HR : 0,87 (IC à 95 % 0,40 ; 1,89)].

Une analyse de sous-groupe post hoc en fonction de la présence de symptômes avant l'initiation du traitement a montré un effet du traitement sur la SSP en faveur du sorafénib par rapport au placebo à la fois chez les patients symptomatiques et asymptomatiques. Le HR de la SSP était de 0,39 (IC à 95 % : 0,21 ; 0,72) chez les patients symptomatiques et de 0,60 (IC à 95 % : 0,45 ; 0,81) chez les patients asymptomatiques.

Allongement du QT

Dans une étude clinique de pharmacologie, des mesures de l'espace QT/QTc ont été enregistrées chez 31 patients avant (mesures de référence) et après traitement. Après un cycle thérapeutique de 28 jours, au moment de la concentration maximale en sorafénib, l'espace QTcB a été allongé de 4 ± 19 ms et l'espace QTcF de 9 ± 18 ms, par rapport aux mesures de référence (avant traitement). Aucun patient n'a présenté un espace QTcB ou QTcF > 500 ms lors de la surveillance de l'ECG après le traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome rénal ou du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein et de la tumeur rhabdoïde du rein), dans le carcinome du foie et le carcinome des voies biliaires intra-hépatique (à l'exclusion des hépatoblastomes) et dans le carcinome thyroïdien différencié (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).