Sonidégib (phosphate) 200 mg gélule
Posologie
Odomzo doit être uniquement prescrit par ou sous la surveillance d'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'indication autorisée.
Posologie
La dose recommandée est de 200 mg de sonidégib par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'il entraîne une toxicité non acceptable.
<i>Modifications de posologie en cas d'élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et d'effets indésirables </i><i>d'ordre musculaire </i>
Une interruption temporaire du traitement par Odomzo et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en cas d'élévation de la CPK et d'effets indésirables d'ordre musculaire.
Le tableau 1 résume les recommandations relatives à l'interruption du traitement par Odomzo et/ou à la réduction de la posologie dans la prise en charge des élévations symptomatiques de la CPK et des effets indésirables d'ordre musculaire (tels que myalgie, myopathie et/ou spasme).
<b>Tableau 1 Modifications de posologie et prise en charge recommandées lors d'élévation </b><b>symptomatique de la CPK et d'effets indésirables d'ordre musculaire </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité de l'élévation de la CPK</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandations relatives aux modifications </b><br/><b>de posologie* et à la prise en charge</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 <br/>[Élévation de la CPK > LSN - 2,5 x LSN]</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Poursuivre le traitement à la même dose et <br/>surveiller le taux de CPK toutes les <br/>semaines jusqu'à son retour à sa valeur <br/>initiale, puis tous les mois. Surveiller <br/>l'évolution des symptômes musculaires <br/>jusqu'à leur disparition. <br/>• Contrôler la fonction rénale (créatinine <br/>sérique) régulièrement et s'assurer que le <br/>patient est bien hydraté.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 <b>sans </b>insuffisance rénale <br/>(Cr sérique ≤ LSN) <br/>[Élévation de la CPK > 2,5 x LSN - 5 x LSN]</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement et surveiller le <br/>taux de CPK toutes les semaines jusqu'à <br/>son retour à sa valeur initiale. <br/>• Surveiller l'évolution des symptômes <br/>musculaires jusqu'à leur disparition. Une <br/>fois les symptômes disparus, reprendre le <br/>traitement à la même dose <br/>qu'antérieurement et mesurer le taux de <br/>CPK tous les mois par la suite. <br/>• Contrôler la fonction rénale (créatinine <br/>sérique) régulièrement et s'assurer que le <br/>patient est bien hydraté. <br/>• Si les symptômes réapparaissent, <br/>interrompre le traitement jusqu'à leur <br/>disparition. Réintroduire sonidégib à la <br/>dose de 200 mg tous les deux jours et <br/>suivre les mêmes recommandations de <br/>surveillance. Si les symptômes persistent <br/>malgré la prise du médicament un jour sur <br/>deux, envisager l'arrêt du traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 <b>sans </b>insuffisance rénale <br/>(Cr sérique ≤ LSN) <br/>[Grade 3 (élévation de la <br/>CPK > 5 x LSN - 10 x LSN)] <br/>[Grade 4 (élévation de la CPK > 10 x LSN)]</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement et surveiller le <br/>taux de CPK toutes les semaines jusqu'à <br/>son retour à sa valeur initiale. Surveiller <br/>l'évolution des symptômes musculaires <br/>jusqu'à leur disparition. <br/>• Contrôler la fonction rénale (créatinine <br/>sérique) régulièrement et s'assurer que le <br/>patient est bien hydraté. <br/>• Si la fonction rénale n'est <b>pas altérée </b>et <br/>que le taux de CPK redescend à sa valeur <br/>initiale, envisager la reprise du traitement à <br/>la dose de 200 mg tous les deux jours. Le <br/>taux de CPK doit être mesuré toutes les <br/>semaines pendant les 2 mois qui suivent la <br/>reprise du traitement par sonidégib, puis <br/>tous les mois.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2, 3 ou 4 <b>avec </b>insuffisance rénale <br/>(Cr sérique > LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Si la fonction rénale <b>est altérée</b>, <br/>interrompre le traitement et s'assurer que le <br/>patient est bien hydraté, puis évaluer les <br/>autres causes secondaires de l'insuffisance <br/>rénale. <br/>• Surveiller les taux de CPK et de créatinine <br/>sérique toutes les semaines jusqu'au retour <br/>à leur valeur initiale. Surveiller l'évolution <br/>des symptômes musculaires jusqu'à leur <br/>disparition. <br/>• Si les taux de CPK et de créatinine sérique <br/>retrouvent leurs valeurs initiales, envisager <br/>la reprise du traitement à la dose de <br/>200 mg tous les deux jours et mesurer le <br/>taux de CPK toutes les semaines pendant <br/>2 mois, puis tous les mois ; sinon, arrêter le <br/>traitement définitivement.</td> </tr> </table>- Les recommandations ci-dessus relatives aux modifications de posologie reposent sur les
critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03, mis au point par le National Cancer Institute (États-Unis). Les critères CTCAE constituent une classification standardisée des événements indésirables utilisée pour l'évaluation des médicaments anticancéreux.
Cr : créatinine ; LSN : limite supérieure de la normale
<i>Autres modifications de posologie </i>
La prise en charge d'effets indésirables sévères ou non tolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement (avec ou sans diminution de dose ultérieure) ou son arrêt.
Lorsque l'interruption du traitement est nécessaire, il doit être envisagé, après la résolution de l'effet indésirable à un grade ≤ 1, de reprendre Odomzo à la même dose.
Lorsqu'une diminution de la posologie est nécessaire, la dose doit être diminuée à 200 mg tous les deux jours. Si le même effet indésirable survient après avoir réduit la fréquence de prise à un jour sur deux et ne présente aucune amélioration, il convient d'envisager l'arrêt du traitement par Odomzo.
En raison de la longue demi-vie de sonidégib, le plein effet d'une interruption de traitement ou d'un ajustement de la posologie sur plusieurs effets indésirables n'est attendu généralement qu'après quelques semaines (voir rubrique 5.2).
<i>Durée du traitement </i>
Dans les études cliniques, le traitement par Odomzo a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu'à 3 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle.
Le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d'un patient à l'autre.
<i>Populations particulières </i>
<i>Patients présentant une insuffisance rénale </i>
Sonidégib n'a pas fait l'objet d'une étude pharmacocinétique spécifique chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Sur la base des données disponibles, l'élimination de sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu'une insuffisance rénale légère ou modérée n'avait pas d'effet significatif sur la clairance apparente (CL/F) de sonidégib, ce qui laisse penser qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Aucune donnée d'efficacité ou de sécurité n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
<i>Patients présentant une insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>
Les données de sécurité et d'efficacité chez les patients âgés de 65 ans ou plus laissent penser qu'une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Odomzo chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d'un carcinome basocellulaire n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Odomzo doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Elles ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Les gélules ne doivent pas être ouvertes en raison du risque de tératogénicité (voir rubrique 5.3).
Odomzo doit être pris au moins deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant afin de prévenir l'augmentation du risque d'effets indésirables causée par une exposition plus élevée au sonidégib lorsqu'il est administré avec un repas (voir rubrique 5.2). En cas de vomissements au cours du traitement, aucune nouvelle prise n'est autorisée avant la prochaine dose prévue.
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible, à moins que plus de six heures se soient écoulées depuis l'heure à laquelle elle aurait dû être prise ; dans ce cas, le patient doit attendre et prendre la prochaine dose prévue.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Femme en âge de procréer
Respecter le Programme de Prévention de la Grossesse d'OdomzoGrossesse
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Compte tenu du risque de mort embryofœtale ou d'anomalies congénitales sévères causé par sonidégib, les femmes traitées avec Odomzo ne doivent pas être enceintes ou débuter une grossesse au cours du traitement et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubrique 4.4).
Odomzo est contre-indiqué chez les femmes en âge d'avoir des enfants qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse d'Odomzo (voir rubrique 4.3).
En cas de grossesse ou d'absence de menstruations
Si la patiente débute une grossesse, n'a pas eu ses menstruations ou suspecte pour quelques raisons que ce soit qu'elle pourrait être enceinte, elle doit prévenir son médecin traitant immédiatement.
Une absence persistante de menstruations pendant le traitement par Odomzo doit être considérée comme une grossesse jusqu'à évaluation et confirmation médicales.
Contraception chez les hommes et les femmes
Femmes en âge d'avoir des enfants
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent être capables de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elles doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode hautement efficace et une méthode barrière de contraception, et ce, pendant toute la durée du traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la dernière dose. Les femmes en âge d'avoir des enfants dont les règles sont irrégulières ou absentes doivent suivre toutes les recommandations relatives aux mesures de contraception efficaces.
Hommes
Il n'a pas été déterminé si le sonidégib est présent dans le sperme. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant ou donner leur sperme au cours de leur traitement par Odomzo et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Afin d'éviter une exposition potentielle du fœtus durant la grossesse, les patients de sexe masculin, même ceux ayant subi une vasectomie, doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide si possible) lors de leurs rapports sexuels avec leur partenaire durant toute la durée du traitement par Odomzo et pendant les 6 mois qui suivent la dernière prise.
Les méthodes hautement efficaces recommandées sont les suivantes
• Stérilisation tubaire
• Vasectomie
• Dispositif intra-utérin (DIU)
Les méthodes barrière de contraception recommandées sont les suivantes
• Tout préservatif masculin (avec spermicide, si possible)
• Diaphragme (avec spermicide, si possible)
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sonidégib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets tératogènes et fœtotoxiques (voir rubrique 5.3). Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si sonidégib est excrété dans le lait maternel. Étant donné le risque d'effets indésirables graves, tel que des anomalies sévères du développement lié au sonidégib chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter au cours de leur traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Les données provenant d'études chez les rats et les chiens montrent que la fertilité chez le mâle ou la femelle peut être compromise de manière irréversible par la prise d'un traitement avec Odomzo (voir rubrique 5.3). De plus, des aménorrhées ont été observées dans des études cliniques chez des femmes en âge d'avoir des enfants (voir rubrique 4.8). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge d'avoir des enfants avant de démarrer le traitement par Odomzo.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Sonidégib est un inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog biodisponible oralement. Il se lie au récepteur Smoothened (Smo), une molécule analogue aux récepteurs couplés aux protéines G qui régule positivement la voie Hedgehog (Hh), et active finalement et libère les facteurs de transcription GLI (Glioma-Associated Oncogene) qui induisent la transcription des gènes cibles de Hh impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie. Une signalisation aberrante de la voie Hedgehog a été liée à la pathogenèse de plusieurs types de cancer, dont le carcinome basocellulaire (CBC). Sonidégib se liant à la molécule Smo, inhibe la signalisation Hh, ce qui bloque par conséquent la transduction du signal.
Effets pharmacodynamiques
L'analyse de la relation concentration plasmatique de sonidégib-intervalle QTc a montré que la borne supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l'augmentation de l'intervalle QTc à Cmax, à l'état d'équilibre, était inférieure à 5 ms pour des doses quotidiennes de 800 mg, qui représentent une
exposition plasmatique 2,3 fois supérieure par rapport à la dose recommandée de 200 mg. Par conséquent, des doses thérapeutiques d'Odomzo ne devraient pas provoquer d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures à celles atteintes avec les doses thérapeutiques n'étaient pas associées à des arythmies ou des torsades de pointes menaçant le pronostic vital.
La réponse tumorale ne dépendait pas de la dose ou de la concentration plasmatique d'Odomzo pour des doses allant de 200 mg à 800 mg.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle et portant sur deux paliers de dose (200 mg ou 800 mg une fois par jour) d'Odomzo a été menée chez 230 patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé (CBCla) (n = 194) ou d'un carcinome basocellulaire métastatique (CBCm) (n = 36). Parmi les
230 patients, 16 avaient un diagnostic de syndrome de Gorlin (15 CBCla et 1 CBCm). Les patients adultes (âgés d'au moins 18 ans) atteints d'un CBCla ou d'un CBCm et non-candidats à la radiothérapie, la chirurgie ou d'autres traitements locaux ont été randomisés pour recevoir Odomzo à raison d'une dose quotidienne de 200 mg ou 800 mg jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité non acceptable.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) modifiés chez les patients atteints d'un CBCla et RECIST 1.1 chez les patients atteints d'un CBCm déterminé par revue centralisée. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le délai d'obtention de la réponse tumorale et la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST modifiés chez les patients atteints d'un CBCla et RECIST 1.1 chez les patients atteints d'un CBCm déterminé par revue centralisée.
Pour les patients atteints d'un CBCla, la réponse globale composite évaluée par le comité de revue indépendant (CRI) intégrait les examens IRM, les photographies cliniques numériques et les données histopathologiques, évalués de manière centralisée selon les critères RECIST modifiés. Pour le CBCla, des échantillons multiples ont été prélevés par ponction-biopsie chaque fois qu'une évaluation de la réponse était confuse du fait de la présence d'une ulcération, d'un kyste ou d'une cicatrice/fibrose au niveau de la lésion. La réponse tumorale observée à l'IRM a été évaluée selon les critères RECIST 1.1. La réponse observée sur les photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) adaptée [réponse partielle (RP) : diminution d'au moins 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires (SPD) d'une lésion ; réponse complète (RC) : disparition de toutes les lésions ; progression de la maladie : augmentation d'au moins 25 % de la SPD des lésions]. Pour une réponse composite complète, toutes les modalités utilisées pour l'évaluation devaient démontrer l'absence de tumeur.
Parmi les 230 patients randomisés, 79 ont été affectés au groupe traité par Odomzo 200 mg. Sur ces
79 patients, 66 (83,5 %) étaient atteints d'un CBCla (37 [46,8 %] d'histologie agressive et 29 [36,7 %] d'histologie non agressive) et 13 (16,5 %) étaient atteints d'un CBCm. L'âge médian de l'ensemble des patients traités par Odomzo 200 mg était de 67 ans (59,5 % étaient âgés de plus de 65 ans), 60,8 % étaient des hommes et 89,9 % étaient caucasiens.
La majorité des patients (CBCla 74 %, CBCm 92 %) avait déjà fait l'objet d'autres traitements, dont la chirurgie (CBCla 73 %, CBCm 85 %), la radiothérapie (CBCla 18 %, CBCm 54 %) et des traitements antinéoplasiques (CBCla 23 %, CBCm 23 %).
Le tableau 4 présente les principaux résultats relatifs à l'efficacité selon la revue centralisée et l'évaluation de l'investigateur local.
Tableau 4 Vue d'ensemble de l'efficacité selon la revue centralisée et l'évaluation de l'investigateur local par population FASa
Odomzo 200 mg
Revue centralisée Investigateur local
CBCla CBCla
N = 66 N = 66
Taux de réponse objective, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2)
IC à 95 % (43,3-68,3) (58,7-81,7)
Meilleure réponse globale, n (%)
Réponse complète 3 (4,5) b 6 (9,1)
Réponse partielle 34 (51,5) 41 (62,1) Stabilisation de la maladie 23 (34,8) 13 (19,7)
Progression de la maladie 1 (1,5) 1 (1,5)
Inconnue 5 (7,6) 5 (7,6)
Délai d'obtention de la réponse tumorale
(mois)
Médiane 4,0 2,5
IC à 95 % (3,8-5,6) (1,9-3,7)
Durée de la réponse
Nombre d'événements* 11 22
Nombre censuré 26 25
Médiane (mois) 26,1 15,7
IC à 95 % (NE) (12,0-20,2)
Probabilité de survie sans événement (%), (IC à
95 %)
6 mois 86,4 (67,7-94,7) 89,8 (74,8-96,1)
9 mois 74,9 (54,4-87,2) 80,7 (63,5-90,4)
12 mois 64,9 (42,3-80,4) 71,4 (53,1-83,6)
Survie sans progression
Nombre d'événements* 16 28
Nombre censuré 50 38
Médiane (mois) 22,1 19,4
IC à 95 % (NE) (16,6-23,6)
survie sans progression (%), (IC à 95 %)
6 mois 94,8 (84,6-98,3) 94,7 (84,5-98,3)
12 mois 82,0 (66,7-90,7) 75,5 (60,7-85,4)
a La population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés (population en intention de traiter).
b L'utilisation uniquement de résultats histopathologiques négatifs pour définir la RC parmi les patients qui ont eu au moins une RP à partir d'autres modalités (IRM ou photographies) a entraîné un taux de RC de 21,2 %.
*Le terme « événement » désigne une progression de la maladie ou un décès toutes causes confondues.
FAS : Full Analysis Set (échantillon complet d'analyse)
IC : intervalle de confiance
NE : non estimable
La figure 1 montre la meilleure évolution de la taille des lésions cibles pour chaque patient atteint d'un CBCla à la dose de 200 mg, selon la revue centralisée.
Figure 1 Meilleure évolution, par rapport à la valeur de référence, des lésions cibles des patients atteints d'un CBCla selon la revue centralisée par population FAS
40
20
0
-20
-40
-60
-80
| Répondeur (réponse complète/réponse partielle) Stabilisation de la maladie Progression de la maladie Inconnue |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-100
Les résultats de l'auto-évaluation des patients ont été évalués en tant que critère d'évaluation exploratoire à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30) et de son module complémentaire spécifique aux cancers de la tête et du cou (H&N35).
Chez la majorité des patients, les symptômes liés à la maladie, le fonctionnement et l'état de santé se sont maintenus et/ou se sont améliorés. Le délai d'apparition d'une détérioration dans les échelles prédéfinies d'auto-évaluation des patients (correspondant à des aggravations de plus de 10 points sans amélioration ultérieure) reflétait essentiellement la survie sans progression estimée.
Dans l'étude pivot, 29,1 % des patients ont dû interrompre l'étude en raison d'effets indésirables, qui étaient principalement légers ou modérés (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Odomzo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome basocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'innocuité et l'efficacité du sonidégib ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques menées chez 62 patients pédiatriques au total. L'étude CLDE225X2104 était une étude de phase I/II du sonidégib menée chez des patients pédiatriques atteints d'un médulloblastome récidivant ou réfractaire ou d'autres tumeurs potentiellement dépendantes de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) et chez des patients adultes atteints d'un médulloblastome récidivant ou réfractaire. L'étude CLDE225C2301 était une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras menée sur l'efficacité et l'innocuité du sonidégib par voie orale chez des patients présentant une rechute de médulloblastome activé par Hh. Les résultats indiquent un manque d'efficacité significatif malgré la stratégie d'enrichissement axée sur le médulloblastome activé par Hh.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
aménorrhée
augmentation d'amylase
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
augmentation de la créatininémie
augmentation de la glycémie
augmentation de la lipase
augmentation des ALAT
contraction musculaire involontaire
céphalée
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution de l'hémoglobine
diminution du nombre de lymphocytes
douleur
douleur abdominale
douleur musculosquelettique
dysgueusie
fatigue
myalgie
nausée
perte de poids
prurit
vomissement
Source : ANSM
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