Somatrogon 60 mg/1,2 ml (50 mg/ml) solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique :Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, somatropine et agonistes de la somatropine, Code ATC: H01AC08.
Mécanisme d’action
Le somatrogon est une glycoprotéine composée de la séquence d’acides aminés de la hGH avec une copie du peptide C-terminal (CTP) de la chaîne bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à l’extrémité N-terminale et deux copies du CTP (en tandem) à l’extrémité C-terminale. Les domaines de glycosylation et de CTP rallongent la demi-vie du somatrogon, ce qui permet une administration hebdomadaire.
Somatrogon se lie au récepteur de la HC et déclenche une cascade de transduction du signal qui aboutit à des modifications de la croissance et du métabolisme. Conformément à la signalisation de la HC, la liaison du somatrogon entraîne l’activation de la voie de signalisation STAT5b et augmente la concentration sérique d’IGF-1. On a constaté que l’IGF-1 augmentait de façon dose-dépendante pendant le traitement par somatrogon, ce qui explique en partie l’effet clinique. Par conséquent, la HC et l’IGF-1 stimulent les changements métaboliques, la croissance linéaire et améliorent la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques atteints de DHC.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques, le somatrogon augmente l’IGF-1. Les évaluations pharmacodynamiques réalisées environ 96 heures après l’administration de la dose,visant à évaluer le score moyen de déviation standard (SDS) de l’IGF-1 sur l’espacement des doses, ont montré une normalisation des valeurs d’IGF-1 chez les patients traités après un mois de traitement.
Métabolisme de l’eau et des minéraux Le somatrogon induit la rétention du phosphore.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l’efficacité de somatrogon dans le traitement des enfants et des adolescents âgés de 3 ans et plus atteints de DHC ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées en ouvert. Les deux études comprenaient une période d’étude principale de 12 mois qui comparait le somatrogon administré une fois par semaine à la somatropine administrée une fois par jour, suivie d’une période OLE à bras unique pendant laquelle tous les patients recevaient le somatrogon une fois par semaine. Le critère principal d’efficacité pour les deux études était la vitesse de croissance (VC) annualisée après 12 mois de traitement. D’autres critères reflétant la croissance de rattrapage, tels que la variation du SDS de la taille par rapport à l’inclusion et le SDS de la taille, ont également été évalués dans les deux études.
L’étude pivot de non-infériorité multicentrique de phase 3 a évalué la sécurité et l’efficacité d’une dose de 0,66 mg/kg/semaine de somatrogon par rapport à une dose de 0,034 mg/kg/jour de somatropine chez 224 patients pédiatriques pré-pubères atteints de DHC. L’âge moyen dans les groupes de traitement était de 7,7 ans (3,01 min, 11,96 max), 40,2 % des patients étaient âgés de > 3 ans à ≤ 7 ans, 59,8 % étaient âgés de > 7 ans. 71,9 % des patients étaient de sexe masculin et 28,1 % de sexe féminin. Dans cette étude, 74,6 % des patients étaient blancs, 20,1 % étaient asiatiques ; 0,9 % étaient noirs. Les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées dans les deux groupes de traitement. Environ 68 % des patients présentaient des taux plasmatiques maximaux de HC ≤ 7 ng/ml, et la taille moyenne était inférieure à -2 SDS. Le traitement hebdomadaire de somatrogon a permis de conclure à une non-infériorité fondée sur la VC à 12 mois par rapport à la somatropine administrée une fois par jour (voir tableau 2). Le traitement hebdomadaire de somatrogon a également permis de démontrer une augmentation des valeurs du SDS de l’IGF-1, passant d’une moyenne de -1,95 au début de l’étude, à une moyenne de + 0,65 à 12 mois.
Tableau 2. Efficacité du somatrogon par rapport à la somatropine chez les patients pédiatriques atteints de DHC à 12 mois Groupe de traitement Paramètre du traitement Somatrogon Somatropine Différence de LSM (N = 109) (N = 115) (IC à 95 %) Estimation de la Estimation de la LSM LSM Vitesse de croissance 10,10 9,78 0,33 (-0,24 ; 0,89) (cm/an)
SDS de la taille -1,94 -1,99 0,05 (-0,06 ; 0,16)
Variation de la taille en 0,92 0,87 0,05 (-0,06 ; 0,16) SDS par rapport à l’inclusion Abréviations : IC = intervalle de confiance ; DHC = déficit en hormone de croissance ; LSM = moyenne des moindres carrés ; N = nombre de patients randomisés et traités.
Dans l’étude pivot d’extension en ouvert de phase 3, 91 patients ont reçu 0,66 mg/kg/semaine de somatrogon pendant au moins 2 ans et ont fourni des données sur leur taille. Un gain progressif du SDS de la taille par rapport à l’inclusion a été observé à 2 ans [changement cumulatif du SDS de la taille (moyenne (SD)) = 1,38 (0,78), médiane = 1,19 (intervalle : 0,2, 4,9)].
Dans l’étude de phase 2, multicentrique, de sécurité et de détermination de la dose, 31 patients ont reçu jusqu’à 0,66 mg/kg/semaine de somatrogon pendant une durée maximale de 7,7 ans. Lors de la dernière évaluation, le SDS de la taille [moyenne (SD)] était de -0,39 (0,95) et le changement cumulatif du SDS de la taille [moyenne (SD)] par rapport à l’inclusion était de 3,37 (1,27).
Fardeau lié au traitement Dans une étude de phase 3 randomisée, en ouvert, en cross-over, menée auprès de 87 patients pédiatriques atteints de DHC, l’impact de somatrogon administré une fois par semaine (0,66 mg/kg/semaine) sur le fardeau lié au traitement a été comparé à celui de la somatropine administrée quotidiennement. Somatrogon a démontré une amélioration (réduction) significative du fardeau lié au traitement pour le patient, une amélioration (réduction) du fardeau lié au traitement pour le soignant, une plus grande commodité pour le patient, une plus grande intention d’observance et une préférence accrue du patient.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ngenla dans tous les sous-groupes des patients pédiatriques traités à long-terme et présentant des troubles de la croissance dus à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).