Solriamfétol (chlorhydrate) 75 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, sympathomimétiques d'action centrale, Code ATC : N06BA14
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le solriamfetol améliore l'éveil chez les patients présentant une somnolence diurne excessive associée à la narcolepsie ou au syndrome d'apnées-hypopnées obstructives du sommeil n'est pas totalement connu. Cependant, l'efficacité du solriamfetol pourrait être liée à son effet d'inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) (IRDN).
Effets pharmacodynamiques
Données in vitro
Dans les essais de liaison d'un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 µM et 14,2 µM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 µM et 10 µM), mais pas d'affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI₅₀ lors de mesures répétées = 2,9 µM et 6,4 µM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI₅₀ = 4,4 µM) par ces cellules, mais pas celle de la sérotonine.
Données in vivo chez l'animal
Aux doses administrées par voie parentérale entraînant des effets éveillants évidents chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal et n'a pas présenté de liaison notable avec les transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d'autoradiographie chez le rat.
Efficacité et sécurité cliniques
Narcolepsie
L'étude 1, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, d'une durée de 12 semaines, visait à évaluer l'efficacité du solriamfetol chez des patients adultes atteints de narcolepsie (avec ou sans cataplexie).
Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une somnolence diurne excessive (score ≥ 10 sur l'échelle de somnolence d'Epworth ESS - Epworth Sleepiness Scale) et des difficultés pour maintenir l'état d'éveil (latence moyenne d'endormissement < 25 minutes, objectivée par le score moyen des quatre premiers essais du Test de Maintien de l'Éveil (TME) de 40 minutes).
Les critères d'efficacité étaient la variation entre l'inclusion et la semaine 12 de la capacité à rester éveillé, mesurée par la latence moyenne d'endormissement au TME, la somnolence diurne excessive mesurée à l'aide de l'échelle ESS et l'amélioration de l'état général perçue par le patient selon l'échelle PGIc (Patient Global Impression of Change). L'échelle ESS est une échelle d'auto-évaluation par le patient de la probabilité de s'endormir au cours de 8 situations habituelles de la vie quotidienne. L'échelle PGIc est une échelle en 7 points allant de « très forte amélioration » à « très forte aggravation » sur laquelle le patient évalue le changement de son état clinique.
Les patients atteints de narcolepsie étaient caractérisés par une altération du niveau d'éveil et une somnolence diurne excessive, objectivées respectivement par le score de latence moyenne d'endormissement TME et le score ESS lors de l'inclusion (tableau 1). La majorité des patients avait utilisé antérieurement des psychostimulants. Une cataplexie était présente chez environ la moitié des patients ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables chez les patients avec ou sans cataplexie.
Dans cette étude, des patients atteints de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol 75 mg, 150 mg ou 300 mg (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME et ESS (co-critères principaux) et du score PGIc (critère secondaire d'intérêt) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc (tableau 1). Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l'étude (figure 1). En général, aux mêmes doses, l'amplitude de l'effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères à l'inclusion que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de solriamfetol présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d'éveil pendant toute la journée par rapport au placebo pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l'administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l'échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version) ont été observées. Les doses supérieures à 150 mg par jour n'apportent pas une augmentation de l'efficacité suffisante par rapport aux effets indésirables liés à la dose.
Le sommeil nocturne mesuré par polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation du solriamfetol.
Tableau 1. Vue d'ensemble des résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les patients atteints de narcolepsie dans l'étude 1

	Groupes de traitement (N)	Score initial moyen (ET)	Variation moyenne par rapport au score initial	Différence avec le placebo (IC à 95 %)	Valeur P
TME (min)	Étude 1 Placebo (58) Sunosi 75 mg (59) Sunosi 150 mg (55)	6,15 (5,68) 7,50 (5,39) 7,85 (5,74)	Moyenne des MC (ES) 2,12 (1,29) 4,74 (1,34) 9,77 (1,33)	- 2,62 (-1,04 ; 6,28) 7,65 (3,99 ; 11,31)	- 0,1595 < 0,0001
ESS	Étude 1 Placebo (58) Sunosi 75 mg (59) Sunosi 150 mg (55)	17,3 (2,86) 17,3 (3,53) 17,0 (3,55)	Moyenne des MC (ES) -1,6 (0,65) -3,8 (0,67) -5,4 (0,66)	- -2,2 (-4,0 ; -0,3) -3,8 (-5,6 ; -2,0)	- 0,0211 < 0,0001
		Pourcentage de patients présentant une amélioration*		Différence en pourcentage avec le placebo (IC à 95 %)	Valeur P
PGIc	Étude 1 Placebo (58) Sunosi 75 mg (59) Sunosi 150 mg (55)	39,7 % 67,8 % 78,2 %		- 28,1 (10,8 ; 45,5) 38,5 (21,9 ; 55,2)	- 0,0023† < 0,0001

ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; différence avec le placebo = différence de la moyenne des MC de la variation par rapport au score initial entre le médicament actif et le placebo. Les résultats du TME sont calculés à partir des quatre premiers essais du test et une variation positive par rapport au score initial représente une amélioration de la latence d'endormissement. Sur l'échelle ESS, une variation négative par rapport au score initial représente une amélioration de la somnolence diurne excessive. * Le pourcentage de patients présentant une amélioration du score PGIc inclut ceux qui rapportaient une très forte amélioration, une forte amélioration et une amélioration minime.
† valeur p nominale.
Figure 1 : Co-critères d'efficacité principaux chez les patients atteints de narcolepsie dans
l'étude 1
TME : variation par rapport au score initial, par ESS : variation par rapport au score initial, par visite visite d'étude (semaine) d'étude (semaine)
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Inclusion 1 4 12 Inclusion 1 4 8 12
Semaine Semaine
Placebo
Différence avec le placebo statistiquement significative (** p < 0,001, *p < 0,05).
SAHOS
L'étude 2, une étude de 12 semaines randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, a évalué l'efficacité du solriamfetol chez des patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères principaux et les critères secondaires d'intérêt de cette étude étaient les mêmes que dans l'étude 1. L'étude 2 était une étude randomisée de sevrage de 6 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité du solriamfetol chez des patients adultes présentant un SAHOS. Les mesures de l'efficacité pendant la période de sevrage randomisée étaient la variation des scores TME et ESS du début à la fin de la période de sevrage randomisée et l'aggravation de l'état clinique général évalué à l'aide de l'échelle PGIc.
Pour être inclus dans ces deux études, les patients devaient présenter à l'inclusion une somnolence diurne excessive (score ESS ≥ 10) et des difficultés à maintenir le niveau d'éveil (latence moyenne d'endormissement < 30 minutes objectivée par le score moyen des quatre premiers essais du TME). Les patients étaient éligibles si : 1) ils utilisaient un traitement primaire du SAHOS (quel que soit le niveau d'observance), 2) ils avaient déjà utilisé un traitement primaire pendant au moins un mois avec au moins un ajustement documenté du traitement, ou 3) ils avaient des antécédents d'intervention chirurgicale visant à traiter l'obstruction sous-jacente. Les patients étaient incités à poursuivre leur traitement primaire du SAHOS au même niveau d'utilisation pendant toute l'étude. Les patients n'étaient exclus sur la base de leur utilisation d'un traitement primaire que s'ils avaient refusé d'essayer un traitement primaire tel que PPC, orthèse ou intervention chirurgicale pour traiter l'obstruction sous-jacente.
Dans l'étude 2, les patients atteints d'un SAHOS présentaient une altération du niveau d'éveil et une somnolence diurne excessive (SDE), objectivées respectivement par le score de latence moyenne d'endormissement TME et le score ESS lors de l'inclusion (tableau 2). Environ 71 % des patients adhéraient au traitement (par exemple ≥ 4 heures par nuit pendant ≥ 70 % des nuits) ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables entre les patients, quelle que soit l'observance du traitement primaire du SAHOS. À l'inclusion, un traitement primaire du SAHOS était utilisé par environ 73 % des patients ; 92 % d'entre eux utilisaient la pression positive continue.
Les patients ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des scores TME et ESS (co-critères principaux) ainsi que du score PGIc (critère secondaire d'intérêt) par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 2). Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives selon les scores TME et ESS. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l'étude (figure 2). À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir les doses de 75 mg et 150 mg de Sunosi présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d'éveil pendant toute la journée par rapport aux patients recevant le placebo pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l'administration. Il a été observé des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l'échelle FOSQ-10. Les doses supérieures à 150 mg par jour n'apportent pas une augmentation de l'efficacité suffisante par rapport aux effets indésirables liés à la dose.
Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n'a pas été affecté par l'utilisation du solriamfetol dans l'étude 2. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de l'utilisation par les patients de leur traitement primaire du SAHOS pendant la période d'étude de 12 semaines, quel que soit le groupe. L'observance ou la non-observance du traitement primaire du SAHOS n'a pas mis en évidence de différence d'efficacité.
Dans l'étude 3, les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient similaires à celles de la population de l'étude 2. Le traitement était instauré à la dose de 75 mg une fois par jour, qui pouvait être augmentée en doublant la dose à intervalles d'au moins 3 jours jusqu'à 150 mg ou 300 mg en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Les patients pouvaient également diminuer leur posologie à 75 mg ou 150 mg. L'analyse du recueil des posologies a mis en évidence des augmentations de la dose chez la majorité des patients à 150 mg (32 %) et à 300 mg (54 %). Pendant la période de retrait randomisée après 4 semaines de traitement en ouvert, les patients traités par solriamfetol restaient améliorés tandis que les patients recevant le placebo s'aggravaient (différence de la moyenne des moindres carrés de 11,2 minutes pour le score TME et de -4,6 pour le score ESS ; p < 0,0001 pour les deux résultats). Le nombre de patients rapportant une aggravation sur l'échelle PGIc a été plus faible chez les patients traités par solriamfetol (différence relative de -30 % ; p = 0,0005).
Tableau 2. Vue d'ensemble des résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les patients présentant un SAHOS dans l'étude 2

	Groupe de traitement (N)	Score moyen à l'inclusion (ET)	Variation moyenne par rapport à l'inclusion	Différence avec le placebo (IC à 95 %)	Valeur P
TME (min)	Placebo (114) Sunosi 37,5 mg (56) Sunosi 75 mg (58) Sunosi 150 mg (116)	12,58 (7,14) 13,6 (8,15) 12,44 (6,91) 12,54 (7,18)	Moyenne des MC (ES) 0,21 (1,0) 4,74 (1,42) 9,08 (1,36) 10,96 (0,97)	- 4,53 (1,16 ; 7,90) 8,87 (5,59 ; 12,14) 10,74 (8,05 ; 13,44)	- < 0,0086 < 0,0001 < 0,0001
ESS	Placebo (114) Sunosi 37,5 mg (56) Sunosi 75 mg (58) Sunosi 150 mg (116)	15,6 (3,32) 15,1 (3,53) 15,0 (3,51) 15,1 (3,37)	Moyenne des MC (ES) -3,3 (0,45) -5,1 (0,64) -5,0 (0,62) -7,7 (0,44)	- -1,9 (-3,4 ; -0,3) -1,7 (-3,2 ; -0,2) -4,5 (-5,7 ; -3,2)	- 0,0161 0,0233 < 0,0001
		Pourcentage de patients présentant une amélioration*		Différence en pourcentage avec le placebo (IC à 95 %)	Valeur P
PGIc	Placebo (114) Sunosi 37,5 mg (56) Sunosi 75 mg (58) Sunosi 150 mg (116)	49,1 % 55,4 % 72,4 % 89,7 %		- 6,2 (-9,69 ; 22,16) 23,3 (8,58 ; 38,01) 40,5 (29,81 ; 51,25)	- 0,4447 0,0035 < 0,0001

ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; différence avec le placebo = différence de la moyenne des MC de la variation par rapport au score initial entre le médicament actif et le placebo. Les résultats du TME sont calculés à partir des quatre premiers essais du test et une variation positive par rapport à l'inclusion représente une amélioration de la latence d'endormissement. Sur l'échelle ESS, une variation négative par rapport au score initial représente une amélioration de la somnolence diurne excessive. * Le pourcentage de patients présentant une amélioration du score PGIc inclut ceux qui rapportaient une très forte amélioration, une forte amélioration et une amélioration minime.
Figure 2 : Co-critères d'efficacité principaux chez les patients présentant un SAHOS dans l'étude 2
TME : variation par rapport au score initial, par ESS : variation par rapport au score initial, par visite d'étude (semaine) visite d'étude (semaine)
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Inclusion 1 4 12 Inclusion 1 4 8 12
Semaine Semaine
Placebo
Différence avec le placebo statistiquement significative (** p < 0,001, * p < 0,05).
Efficacité à long terme dans la narcolepsie et le SAHOS
L'étude 4 était une étude de sécurité à long terme et de maintien de l'efficacité à 1 an du traitement par solriamfetol, incluant une période de sevrage randomisée contrôlée contre placebo de 2 semaines après au moins 6 mois de traitement par solriamfetol, chez des patients adultes atteints de narcolepsie ou de SAHOS qui avaient terminé une étude antérieure.
Les mesures de l'efficacité pendant la période de sevrage randomisée étaient la variation du score ESS entre l'inclusion et la fin de la période de sevrage randomisée, et l'aggravation de l'état clinique général évalué par le score PGIc. La dose initiale et le schéma de titration étaient identiques à ceux de l'étude 3.
Pendant la période de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert, les patients traités par solriamfetol restaient améliorés tandis que les patients recevant le placebo s'aggravaient (différence de la moyenne des MC de -3,7 pour le score ESS ; p < 0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par solriamfetol (différence relative de -36,2 % ; p < 0,0001). Ces résultats montrent le maintien de l'efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par solriamfetol et une inversion du bénéfice à l'arrêt du traitement.
Chez les patients qui utilisaient un traitement primaire du SAHOS au début de l'étude, l'utilisation de celui-ci n'a pas été modifiée au cours de l'étude à long terme.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sunosi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de 6 ans à
moins de 18 ans dans le traitement symptomatique de la somnolence diurne excessive dans la narcolepsie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).