Sofosbuvir 400 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviral à action directe ; Code ATC : J05AP08
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50 % (CI₅₀) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Activité antivirale
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE₅₀) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 μM, respectivement, et les valeurs de CE₅₀ du sofosbuvir contre des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 μM. La CE₅₀
moyenne (± ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 μM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 μM pour le génotype 3a (n = 106). Dans ces tests, l'activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3.
La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.
Dans les études cliniques - Adultes
Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1 000 UI/mL. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la NS5B a été détectée chez un seul sujet recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l'inclusion, < 1 % du VHC de ce sujet portait la mutation S282T et,
4 semaines post-traitement, 99 % de ses virus portaient la mutation S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE₅₀ d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les
8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines post-traitement.
Dans les études de phase 3 deux substitutions NS5B, L159F et V321A, ont été détectées dans des échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de génotype 3. Aucune variation de la sensibilité au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des sujets présentant ces substitutions n'a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été détectées sous traitement par méthode sensible de séquençage (deep-sequencing) chez un sujet en attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur la réponse au traitement
Population adulte
Les séquences de NS5B à l'inclusion ont été obtenues pour 1 292 patients dans les études de phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun sujet pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur la réponse au traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'inclusion et la réponse au traitement.
Population pédiatrique
La présence de VAR de la NS5B n'a eu aucune incidence sur la réponse au traitement. Tous les patients présentant des RAV des inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B à l'inclusion ont obtenu une RVS après le traitement par le sofosbuvir.
Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d'autres analogues des nucléosides. Le sofosbuvir s'est montré totalement actif contre les substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1 568 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron
alfa 2a et la ribavirine, et les quatre autres études ont été conduites chez des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron, une chez des patients ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron, et une chez tout type de patients, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1 000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 μg par semaine. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par les taux plasmatiques d'ARN du VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse).
Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6
Patients adultes naïfs de tout traitement - NEUTRINO (étude 110)
NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.
L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites : 19-70) ; 64 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient blancs, 17 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites : 18-56 kg/m²) ; 78 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/mL à l'inclusion ; 17 % avaient une cirrhose ; 89 % étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11 % par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 7 : Taux de réponse : étude NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)
RVS12 globale	91 % (296/327)
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/327
Rechutea	9 % (28/326)
Autresb	1 % (3/327)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 12 semaines (n = 327)
Génotype
Génotype 1	90 % (262/292)
Génotype 4, 5 ou 6	97 % (34/35)
Cirrhose
Non	93 % (253/273)
Oui	80 % (43/54)
Origine ethnique
Noirs	87 % (47/54)
Non-Noirs	91 % (249/273)

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l'allèle C/C IL28B à l'inclusion [94/95 (99 %)] et les patients non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87 %)].
27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul sujet infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans cette étude.
Études cliniques chez des patients présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3
Adultes naïfs de tout traitement - FISSION (étude 1231)
FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de
12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000-1 200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 6 log₁₀ UI/mL versus ≥ 6 log₁₀ UI/mL). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.
L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites : 19-77) ; 66 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 14 % hispaniques ou latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites : 17-52 kg/m²) ; 57 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/mL à l'inclusion ; 20 % avaient une cirrhose ; 72 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 9 : Taux de réponse : étude FISSION

	SOF+RBV 12 semaines (n = 256)a	PEG+RBV 24 semaines (n = 243)
RVS12 globale	67 % (171/256)	67 % (162/243)
Génotype 2	95 % (69/73)	78 % (52/67)
Génotype 3	56 % (102/183)	63 % (110/176)
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	< 1 % (1/256)	7 % (18/243)
Rechuteb	30 % (76/252)	21 % (46/217)
Autresc	3 % (8/256)	7 % (17/243)

a. L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3 % (intervalle de confiance à 95 % : -7,5 % à 8,0 %), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.
Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l'inclusion sont présentés, par génotype du VHC, dans le tableau 10.
Tableau 10 : Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

	Génotype 2		Génotype 3
	SOF+RBV 12 semaines (n = 73)a	PEG+RBV 24 semaines (n = 67)	SOF+RBV 12 semaines (n = 183)	PEG+RBV 24 semaines (n = 176)
Cirrhose
Non	97 % (59/61)	81 % (44/54)	61 % (89/145)	71 % (99/139)
Oui	83 % (10/12)	62 % (8/13)	34 % (13/38)	30 % (11/37)

a. L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
Adultes intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron - POSITRON (étude 107)
POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron. Les patients étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).
L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites : 21-75) ; 54 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, 11 % étaient hispaniques ou latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites : 18-53 kg/m²) ; 70 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/mL à l'inclusion ; 16 % avaient une cirrhose ; 49 % étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9 %, 44 % et 47 %. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3 %). Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.
Tableau 11 : Taux de réponse : étude POSITRON

	SOF+RBV 12 semaines (n = 207)	Placebo 12 semaines (n = 71)
RVS12 globale	78 % (161/207)	0/71
Génotype 2	93 % (101/109)	0/34
Génotype 3	61 % (60/98)	0/37
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/207	97 % (69/71)
Rechutea	20 % (42/205)	0/0
Autresb	2 % (4/207)	3 % (2/71)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0.001).
Le tableau 12 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du statut par rapport à l'interféron.
Tableau 12 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude
POSITRON

	SOF+RBV 12 semaines
	Génotype 2 (n = 109)	Génotype 3 (n = 98)
Cirrhose
Non	92 % (85/92)	68 % (57/84)
Oui	94 % (16/17)	21 % (3/14)
Classification interféron
Inéligible	88 % (36/41)	70 % (33/47)
Intolérant	100 % (9/9)	50 % (4/8)
Refusant l'interféron	95 % (56/59)	53 % (23/43)

Adultes préalablement traités - FUSION (étude 108)
FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des patients qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non-réponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).
L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites : 24-70) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 87 % étaient blancs, 3 % noirs, 9 % hispaniques ou latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites : 19-44 kg/m²) ; 73 % avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/mL à l'inclusion ; 34 % avaient une cirrhose ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75 % avaient rechuté. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.
Tableau 13 : Taux de réponse : étude FUSION

	SOF+RBV 12 semaines (n = 103)a	SOF+RBV 16 semaines (n = 98)a
RVS12 globale	50 % (51/103)	71 % (70/98)
Génotype 2	82 % (32/39)	89 % (31/35)
Génotype 3	30 % (19/64)	62 % (39/63)
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/103	0/98
Rechuteb	48 % (49/103)	29 % (28/98)
Autresc	3 % (3/103)	0/98

a. L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
Le tableau 14 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 14 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

	Génotype 2		Génotype 3
	SOF+RBV 12 semaines (n = 39)	SOF+RBV 16 semaines (n = 35)	SOF+RBV 12 semaines (n = 64)	SOF+RBV 16 semaines (n = 63)
Cirrhose
Non	90 % (26/29)	92 % (24/26)	37 % (14/38)	63 % (25/40)
Oui	60 % (6/10)	78 % (7/9)	19 % (5/26)	61 % (14/23)
Réponse à un précédent traitement du VHC
Rechute	86 % (25/29)	89 % (24/27)	31 % (15/49)	65 % (30/46)
Non-réponse	70 % (7/10)	88 % (7/8)	27 % (4/15)	53 % (9/17)

Adultes naïfs de tout traitement et préalablement traités - VALENCE (étude 133)
VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d'une infection à VHC de génotype 2 ou 3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L'étude était conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines. Cependant, sur la base de nouvelles données, l'aveugle de l'étude a été levé et tous les patients infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à 24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.
L'âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites : 19-74) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; l'indice de masse corporelle médian était de 25 kg/m² (limites : 17-44 kg/m²) ; le taux moyen d'ARN du VHC était de 6,4 log₁₀ UI/mL à l'inclusion ; 21 % avaient une cirrhose ; 78 % étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 65 % avaient rechuté. Le tableau 15 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 24 semaines.
Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu'aucun n'a obtenu une RVS12.
Tableau 15 : Taux de réponse : étude VALENCE

	Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73)	Génotype 3 SOF+RBV 12 semaines (n = 11)	Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250)
RVS12 globale	93 % (68/73)	27 % (3/11)	84 % (210/250)
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0 % (0/73)	0 % (0/11)	0,4 % (1/250)
Rechutea	7 % (5/73)	55 % (6/11)	14 % (34/249)
Autresb	0 % (0/73)	18 % (2/11)	2 % (5/250)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
Le tableau 16 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et d'une exposition à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 16 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude
VALENCE

	Génotype 2 SOF+RBV 12 semaines (n = 73)	Génotype 3 SOF+RBV 24 semaines (n = 250)
Sujets naïfs de tout traitement	97 % (31/32)	93 % (98/105)
Non cirrhotiques	97 % (29/30)	93 % (86/92)
Cirrhotiques	100 % (2/2)	92 % (12/13)
Sujets préalablement traités	90 % (37/41)	77 % (112/145)
Non cirrhotiques	91 % (30/33)	85 % (85/100)
Cirrhotiques	88 % (7/8)	60 % (27/45)

Concordance entre la RVS12 et la RVS24
La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l'interféron pégylé démontre une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 %.
Efficacité et sécurité cliniques dans les populations particulières
Patients adultes co-infectés VHC/VIH – PHOTON-1 (étude 123)
Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement préalable. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de
24 semaines chez les patients pré-traités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou
1 200 mg pour ceux pesant ≥ 75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm³, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+
> 200 cellules/mm³. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour
210 patients.
Le tableau 17 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 17 : Taux de réponse : étude PHOTON-1

	Génotype 2/3 Naïfs de tout traitement SOF+RBV 12 semaines (n = 68)	Génotype 2/3 Pré-traités SOF+RBV 24 semaines (n = 28)	Génotype 1 Naïfs de tout traitement SOF+RBV 24 semaines (n = 114)
RVS12 globale	75 % (51/68)	93 % (26/28)	76 % (87/114)
Réponse pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	1 % (1/68)	0/28	1 % (1/114)
Rechutea	18 % (12/67)	7 % (2/28)	22 % (25/113)
Autresb	6 % (4/68)	0/28	1 % (1/114)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autres » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique
(p. ex. perdus de vue).
Le tableau 18 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.
Tableau 18 : Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude
PHOTON-1

	VHC de génotype 2		VHC de génotype 3
	SOF+RBV 12 semaines NT (n = 26)	SOF+RBV 24 semaines PT (n = 15)	SOF+RBV 12 semaines NT (n = 42)	SOF+RBV 24 semaines PT (n = 13)
Global	88 % (23/26)	93 % (14/15)	67 % (28/42)	92 % (12/13)
Absence de cirrhose	88 % (22/25)	92 % (12/13)	67 % (24/36)	100 % (8/8)
Cirrhose	100 % (1/1)	100 % (2/2)	67 % (4/6)	80 % (4/5)

NT = naïfs de tout traitement ; PT = pré-traités.
Patients adultes en attente de transplantation hépatique – Étude 2025
Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu'ils ne reçoivent une transplantation hépatique au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant la transplantation pour prévenir une réinfection par le VHC après la transplantation. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse virologique post-transplantation (RVpT, définie par un taux d'ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et
1 000-1 200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée jusqu'à 48 semaines par la suite, ou jusqu'à la transplantation hépatique, selon l'évènement qui s'est produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine ; la majorité des patients étaient porteurs d'un VHC de génotype 1, 44 avaient un score de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d'une durée allant jusqu'à 48 semaines ;
41 avaient un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ, sont indiqués dans le tableau 19. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif de la RVpT chez les patients dont le taux d'ARN du VHC était < LIQ au moment de la transplantation.
Tableau 19 : Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

	Semaine 12 post– transplantation (RVpT)b
Réponse virologique chez les patients évaluablesa	23/37 (62 %)

a. Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.
b. RVpT : réponse virologique post–transplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).
Chez les patients qui ont arrêté le traitement à 24 semaines, conformément au protocole, le taux de rechute était de 11/15.
Transplantés hépatiques adultes - Étude 0126
Le sofosbuvir a été étudié au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 24 semaines par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu une transplantation hépatique. Les patients éligibles devaient être âgés de
≥ 18 ans et avoir reçu une transplantation hépatique 6 à 150 mois avant le screening. Les patients présentaient un taux d'ARN du VHC ≥ 10⁴ UI/mL lors de la sélection et une infection chronique par le VHC documentée avant la transplantation. La dose initiale de ribavirine était de 400 mg administrée en doses quotidiennes fractionnées. Chez les patients dont les taux d'hémoglobine se sont maintenus à ≥ 12 g/dL, la dose de ribavirine a été augmentée aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines au maximum jusqu'à atteindre la dose appropriée en fonction de leur poids (1 000 mg par jour chez les patients pesant < 75 kg, 1 200 mg par jour chez les patients pesant ≥ 75 kg). La dose médiane de ribavirine était de 600 mg - 800 mg par jour entre les semaines 4 et 24.
Quarante patients (33 présentant une infection à VHC de génotype 1, 6 présentant une infection à VHC de génotype 3 et 1 présentant une infection à VHC de génotype 4) ont été recrutés, dont 35 chez lesquels un traitement antérieur à base d'interféron avait échoué et 16 qui présentaient une cirrhose. Au total, 28 des 40 patients (70 %) ont obtenu une RVS12 ; 22/33 (73 %) des patients infectés par un VHC de génotype 1, 6/6 (100 %) des patients infectés par un VHC de génotype 3 et 0/1 (0 %) des patients infectés par un VHC de génotype 4. Tous les patients ayant obtenu une RVS12 ont également obtenu une RVS24 et une RVS48.
Résumé des résultats en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement : comparaison des études
Les tableaux suivants (tableaux 20 à 23) présentent les données issues des études de phase 2 et 3 en fonction des schémas thérapeutiques de manière à aider les cliniciens à déterminer le traitement le plus adapté à chaque patient.
Tableau 20 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 1

Population de patients (numéro/nom de l'étude)	Traitement/Durée	Sous-groupe	Taux de RVS12 % (n/N)
Naïfs de tout traitementa (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Global	90 % (262/292)
		Génotype 1a	92 % (206/225)
		Génotype 1b	83 % (55/66)
		Absence de cirrhose	93 % (253/273)
		Cirrhose	80 % (43/54)
Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 semaines	Global	76 % (87/114)
		Génotype 1a	82 % (74/90)
		Génotype 1b	54 % (13/24)
		Absence de cirrhose	77 % (84/109)
		Cirrhose	60 % (3/5)
Naïfs de tout traitement (QUANTUMb et 11-1-0258b)	SOF+RBV 24 semaines	Globalc	65 % (104/159)
		Génotype 1ac	69 % (84/121)
		Génotype 1bc	53 % (20/38)
		Absence de cirrhosec	68 % (100/148)
		Cirrhosec	36 % (4/11)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
a. L'association du sofosbuvir, du peginterféron alfa et de la ribavirine n'a pas été étudiée spécifiquement chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1 et préalablement traités. Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine au-delà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p. ex. répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine, fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype IL28B non CC).
b. Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS.
c. Données récapitulatives issues des deux études.
Tableau 21 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 2

Population de patients (numéro/nom de l'étude)	Traitement/Durée	Sous-groupe	Taux de RVS12 % (n/N)
Naïfs de tout traitement (FISSION)	SOF+RBV 12 semaines	Global	95 % (69/73)
		Absence de cirrhose	97 % (59/61)
		Cirrhose	83 % (10/12)
Intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron (POSITRON)	SOF+RBV 12 semaines	Global	93 % (101/109)
		Absence de cirrhose	92 % (85/92)
		Cirrhose	94 % (16/17)
Préalablement traités (FUSION)	SOF+RBV 12 semaines	Global	82 % (32/39)
		Absence de cirrhose	90 % (26/29)
		Cirrhose	60 % (6/10)
Naïfs de tout traitement (VALENCE)	SOF+RBV 12 semaines	Global	97 % (31/32)
		Absence de cirrhose	97 % (29/30)
		Cirrhose	100 % (2/2)
Préalablement traités (VALENCE)	SOF+RBV 12 semaines	Global	90 % (37/41)
		Absence de cirrhose	91 % (30/33)
		Cirrhose	88 % (7/8)
Préalablement traités (FUSION)	SOF+RBV 16 semaines	Global	89 % (31/35)
		Absence de cirrhose	92 % (24/26)
		Cirrhose	78 % (7/9)
Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 semaines	Global	88 % (23/26)
		Absence de cirrhose	88 % (22/25)
		Cirrhose	100 % (1/1)
Préalablement traités et co-infectés par le VIH(PHOTON-1)	SOF+RBV 24 semaines	Globala	93 % (14/15)
		Absence de cirrhosea	92 % (12/13)
		Cirrhosea	100 % (2/2)
Naïfs de tout traitement (ELECTRONb et PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Globalc	96 % (25/26)
Préalablement traités (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Global	96 % (22/23)
		Absence de cirrhose	100 % (9/9)
		Cirrhose	93 % (13/14)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
a. Ces données sont préliminaires.
b. Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines.
c. Aucun des patients n'était cirrhotique dans ces deux études.
Tableau 22 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 3

Population de patients (numéro/nom de l'étude)	Traitement/Durée	Sous-groupe	Taux de RVS12 % (n/N)
Naïfs de tout traitement (FISSION)	SOF+RBV 12 semaines	Global	56 % (102/183)
		Absence de cirrhose	61 % (89/145)
		Cirrhose	34 % (13/38)
Intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron (POSITRON)	SOF+RBV 12 semaines	Global	61 % (60/98)
		Absence de cirrhose	68 % (57/84)
		Cirrhose	21 % (3/14)
Préalablement traités (FUSION)	SOF+RBV 12 semaines	Global	30 % (19/64)
		Absence de cirrhose	37 % (14/38)
		Cirrhose	19 % (5/26)
Préalablement traités (FUSION)	SOF+RBV 16 semaines	Global	62 % (39/63)
		Absence de cirrhose	63 % (25/40)
		Cirrhose	61 % (14/23)
Naïfs de tout traitement (VALENCE)	SOF+RBV 24 semaines	Global	93 % (98/105)
		Absence de cirrhose	94 % (86/92)
		Cirrhose	92 % (12/13)
Préalablement traités (VALENCE)	SOF+RBV 24 semaines	Global	77 % (112/145)
		Absence de cirrhose	85 % (85/100)
		Cirrhose	60 % (27/45)
Naïfs de tout traitement et co-infectés par le VIH (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 semaines	Global	67 % (28/42)
		Absence de cirrhose	67 % (24/36)
		Cirrhose	67 % (4/6)
Préalablement traités et co-infectés par le VIH(PHOTON-1)	SOF+RBV 24 semaines	Globala	92 % (12/13)
		Absence de cirrhosea	100 % (8/8)
		Cirrhosea	80 % (4/5)
Naïfs de tout traitement (ELECTRONb et PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Globalc	97 % (38/39)
Préalablement traités (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Global	83 % (20/24)
		Absence de cirrhose	83 % (10/12)
		Cirrhose	83 % (10/12)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
a. Ces données sont préliminaires.
b. Il s'agit d'études exploratoires ou de phase 2. Les résultats doivent être interprétés avec précaution car le nombre de sujets est limité et les caractéristiques des patients peuvent avoir une incidence sur les taux de RVS. Dans l'étude ELECTRON (N = 11), la durée du traitement par peginterféron alfa, en association avec le sofosbuvir + la ribavirine, a été comprise entre 4 et 12 semaines.
c. Aucun des patients n'était cirrhotique dans ces deux études.
Tableau 23 : Réponses aux traitements en fonction du schéma thérapeutique et de la durée du traitement – comparaison des études sur l'infection à VHC de génotype 4, 5 et 6

Population de patients (numéro/nom de l'étude)	Traitement/Durée	Sous-groupe	Taux de RVS12 % (n/N)
Naïfs de tout traitement (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 semaines	Global	97 % (34/35)
		Absence de cirrhose	100 % (33/33)
		Cirrhose	50 % (1/2)

n = nombre de patients présentant une réponse RVS12 ; N = nombre total de patients par groupe.
Patients présentant une insuffisance rénale
L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. À la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients présentant une IRT était de 40 % et 60 % respectivement. La sécurité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1 et présentant
une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse ont également été étudiées dans
l'étude 0154. À l'inclusion, deux patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de
24,9 mL/min (limites : 9,0 à 39,6). Une RVS12 a été obtenue chez 100 % (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.
L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93 % (42/45), 100 % (31/31) et 79 % (15/19) respectivement. Parmi les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ou n'a rechuté.
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par sofosbuvir en association avec le velpatasvir et a rechuté.
Population pédiatrique
L'efficacité du sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus, a été évaluée dans un essai clinique en ouvert de phase 2, qui incluait 106 patients présentant une infection chronique par un VHC de génotype 2 (n = 31) ou de génotype 3 (n = 75). Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 dans l'essai ont été traités par le sofosbuvir avec ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement.
Patients âgés de 12 à < 18 ans :
Le sofosbuvir a été évalué chez 52 patients âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 39). L'âge médian était de 15 ans (limites : 12 à 17) ; 40 % des patients étaient de sexe féminin, 90 % étaient blancs, 4 % noirs et 2 % asiatiques ; 4 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 60,4 kg (limites :29,6 à 75,6 kg) ; 17 % avaient été préalablement traités ; 65 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à 800 000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (69 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux global de RVS12 était de 98 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 97 % [38/39] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 3 a obtenu une RVS4 mais n'est pas revenu pour la visite RVS12.
Patients âgés de 6 à < 12 ans :
Le sofosbuvir a été évalué chez 41 patients âgés de 6 à < 12 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 13) ou de génotype 3 (n = 28). L'âge médian était de 9 ans (limites : 6 à 11) ; 73 % des patients étaient de sexe féminin, 71 % étaient blancs et 20 % asiatiques ; 15 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 33,7 kg (limites : 15,1 à 80,0 kg) ; 98 % étaient naifs de traitement ; 46 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à
800 000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS12 était de 100 % (de 100 % [13/13] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [28/28] chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement.
Patients âgés de 3 à < 6 ans :
Le sofosbuvir a été évalué chez 13 patients âgés de 3 à < 6 ans présentant une infection par un VHC de génotype 2 (n = 5) ou de génotype 3 (n = 8). L'âge médian était de 4 ans (limites : 3 à 5) ; 77 % des patients étaient de sexe féminin, 69 % étaient blancs, 8 % noirs et 8 % asiatiques ; 8 % étaient hispaniques ou latino-américains ; le poids moyen était de 16,8 kg (limites : 13,0 à 19,2 kg) ; 100 % étaient naifs de traitement ; 23 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion égaux ou supérieurs à
800 000 UI/mL ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (85 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux global de RVS12 était de 92 % (de 80 % [4/5] chez les patients infectés par le génotype 2 et de 100 % [8/8]) chez les patients infectés par le génotype 3). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique ou de rechute sous traitement. Un patient infecté par le VHC de génotype 2 a arrêté prématurément le traitement à l'étude au bout de trois jours en raison du goût anormal du médicament et n'est pas revenu pour la semaine 12 post-traitement.