Sofosbuvir 200 mg + velpatasvir 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviral à action directe, code ATC : J05AP55
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du velpatasvir consiste à cibler
la NS5A.
Activité antivirale
Les valeurs de concentration efficace 50 (CE₅₀) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire sont présentées en détail dans le Tableau 6. Les valeurs CE₅₀ du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 7.
Tableau 6 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

Génotype du réplicon	CE50 du sofosbuvir, nMa	CE50 du velpatasvir, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005-0,016c
2b	15b	0,002-0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	ND	0,004
5a	15b	0,021-0,054d
6a	14b	0,006-0,009
6e	ND	0,130d

ND = non disponible
a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.
b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.
c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.
d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.
Tableau 7 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires contenant de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats cliniques

Génotype du réplicon	Réplicons contenant de la NS5B provenant d'isolats cliniques		Réplicons contenant de la NS5A provenant d'isolats cliniques
	Nombre d'isolats cliniques	CE50 médiane du sofosbuvir, nM (plage)	Nombre d'isolats cliniques	CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage)
1a	67	62 (29-128)	23	0,019 (0,011-0,078)
1b	29	102 (45-170)	34	0,012 (0,005-0,500)
2a	15	29 (14-81)	8	0,011 (0,006-0,364)
2b	ND	ND	16	0,002 (0,0003-0,007)
3a	106	81 (24-181)	38	0,005 (0,002-1,871)
4a	ND	ND	5	0,002 (0,001-0,004)
4d	ND	ND	10	0,007 (0,004-0,011)
4r	ND	ND	7	0,003 (0,002-0,006)
5a	ND	ND	42	0,005 (0,001-0,019)
6a	ND	ND	26	0,007 (0,0005-0,113)
6e	ND	ND	15	0,024 (0,005-0,433)

ND = non disponible
La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 l'activité anti-VHC du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
L'évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n'a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d'ARN du VHC dans les cellules réplicons.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1 à 6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante à partir des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a été réduite par rapport à sa
capacité à inhiber la polymérase de type sauvage NS5B recombinante, comme indiqué par une augmentation de 8,5 à 24 fois dans la concentration inhibitrice 50 (CI₅₀).
La sélection in vitro des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir a été réalisée en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants associés à la résistance NS5A ont été associés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93. Les variants associés à la résistance (VAR) sélectionnés dans 2 ou plusieurs génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune substitution individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.
Dans les études cliniques
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Dans une analyse poolée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines des trois études de phase 3, 12 patients (2 avec le génotype 1 et 10 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Un autre patient avec une infection par un VHC de génotype 3 à l'inclusion a été réinfecté par le génotype 1a du VHC au moment de l'échec virologique et a été exclu de l'analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 n'a présenté d'échec virologique.
Parmi les 2 patients de génotype 1 en échec virologique, un patient présentait un virus avec un VAR de la NS5A Y93N et l'autre patient présentait un virus avec des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H au moment de l'échec virologique. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion. Aucune VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5B n'a été observée au moment de l'échec chez les 2 patients.
Parmi les 10 patients de génotype 3 en échec virologique, la substitution Y93H a été observée chez les 10 patients en échec (6 avaient la substitution Y93H en post-traitement et 4 patients la substitution Y93H à l'inclusion et en post-traitement). Aucun VAR de l'IN de la NS5B n'a été observé au moment de l'échec chez les 10 patients.
Études chez les patients avec une cirrhose décompensée
Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 avec le génotype 1 et 2 avec le génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Aucun patient présentant une infection par le VHC, de génotype 2 ou 4, du groupe traité pendant 12 semaines par Epclusa + RBV n'a connu d'échec virologique.
Le patient en échec virologique avec le VHC de génotype 1 ne présentait pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B au moment de l'échec.
Parmi les 2 patients de génotype 3 en échec virologique, un patient présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l'échec. Un autre patient présentait le virus avec la substitution Y93H à l'inclusion et au moment de l'échec virologique et il a également développé de bas niveaux (< 5 %) de VAR de l'IN de la NS5B N142T et E237G au moment de l'échec. Les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance du traitement.
Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5 %) ainsi que la substitution L159F.
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement
Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1 035 patients traités par sofosbuvir/velpatasvir dans les trois études cliniques de phase 3, 1 023 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12), ni présenté d'échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l'analyse poolée des études de phase 3, le virus de 380/1 023 (37 %) patients présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 % et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par un VHC du génotype 1 (23 %), du génotype 3 (16 %) et du génotype 5 (18 %).
Les VAR observés à l'inclusion n'ont eu aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé dans le Tableau 8. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l'inclusion avaient un taux de RVS12 plus faible comparés aux patients sans la substitution Y93H après le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé dans le Tableau 9. Dans l'étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l'inclusion, chez 9 % des patients traités par Epclusa.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients avec ou sans le VAR de la NS5A à l'inclusion par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

	Epclusa pendant 12 semaines
	Génotype 1	Génotype 3	Génotypes 2, 4, 5 et 6	Total
Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion	97 % (73/75)	88 % (38/43)	100 % (262/262)	98 % (373/380)
Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion	100 % (251/251)	97 % (225/231)	100 % (161/161)	99 % (637/643)

Tableau 9 : RVS12 chez les patients avec ou sans la substitution Y93H à l'inclusion, seuil de détection 1 % (ensemble de population pour l'analyse de la résistance) ASTRAL 3

	Epclusa pendant 12 semaines
	Tous les sujets (n = 274)	Cirrhotiques (n = 80)	Non cirrhotiques (n = 197)
Global IC à 95 %	95,3 % (263/274) 92,9 % à 98,0 %	91,3 % (73/80) 82,8 % à 96,4 %	97,9 % (190/194) 92,8 % à 98,6 %
RVS avec la substitution Y93H IC à 95 %	84,0 % (21/25) 63,9 % à 95,5 %	50,0 % (2/4) 6,8 % à 93,2 %	90,5 % (19/21) 69,6 % à 98,8 %
RVS sans la substitution Y93H IC à 95 %	96,4 % (242/249) 94,3 % à 98,9 %	93,4 % (71/76) 85,3 % à 97,8 %	98,8 % (171/173) 95,9 % à 99,9 %

Le VAR de l'IN de la NS5B S282T n'a été détecté dans la séquence de la NS5B à l'inclusion chez aucun patient des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.
Études chez les patients avec une cirrhose décompensée (score de CPT B)
Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement pour les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l'analyse des VAR de la NS5A ; 2 patients ont été exclus car ils n'avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue RVS12, ni présenté d'échec virologique. Parmi les patients traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) des patients présentaient un virus avec des VAR
de la NS5A à l'inclusion : 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) et 50 % (1/2) pour les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, respectivement.
La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, dans le groupe Epclusa + RBV pendant 12 semaines pour cette étude est présentée dans le Tableau 10.
Tableau 10 : RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l'inclusion, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

	Epclusa + RBV 12 semaines
	Génotype 1	Génotype 3	Génotype 2 ou 4	Total
Avec n'importe quel VAR de la NS5A à l'inclusion	100 % (19/19)	50 % (1/2)	100 % (4/4)	96 % (24/25)
Sans aucun VAR de la NS5A à l'inclusion	98 % (46/47)	91 % (10/11)	100 % (2/2)	98 % (58/60)

L'unique patient de génotype 3 qui présentait des VAR de la NS5A à l'inclusion et qui n'a pas réussi à obtenir une RVS12 présentait une substitution Y93H de la NS5A à l'inclusion ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.
Trois patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient les VAR de l'IN de la NS5B (N142T et L159F) à l'inclusion et les trois patients ont obtenu une RVS12.
Population pédiatrique
La présence de VAR de la NS5A et de la NS5B n'a pas eu d'incidence sur la réponse au traitement ; tous les patients qui présentaient des VAR de la NS5A (n = 29) ou des VAR de l'IN de la NS5B
(n = 6) à l'inclusion ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par Epclusa.
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir sont restées sensibles au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité d'Epclusa n'a pas été évaluée chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, une étude de phase 3 chez les patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec une cirrhose décompensée, une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1 et une étude de phase 2 chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, comme résumé dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Études réalisées avec Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Étude	Population	Groupes d'étude (Nombre de patients traités)
ASTRAL-1	Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée	Epclusa pendant 12 semaines (624) Placebo pendant 12 semaines (116)
ASTRAL-2	Génotype 2 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée	Epclusa pendant 12 semaines (134) SOF+RBV 12 semaines (132)
ASTRAL-3	Génotype 3 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée	Epclusa pendant 12 semaines (277) SOF+RBV 24 semaines (275)
ASTRAL-4	Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6 NT et PT ayant une cirrhose décompensée avec un score de CPT B	Epclusa pendant 12 semaines (90) Epclusa + RBV pendant 12 semaines (87) Epclusa pendant 24 semaines (90)
ASTRAL-5	Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6 NT et PT sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, présentant une co-infection VHC/VIH-1	Epclusa pendant 12 semaines (106)
GS-US-342-4062	NT et PT avec ou sans cirrhose, présentant une IRT nécessitant une dialyse	Epclusa pendant 12 semaines (59)

NT = patients naïfs de tout traitement ; PT = patients préalablement traités (y compris ceux chez lesquels un traitement à base de peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans un inhibiteur de protéase du VHC a échoué)
La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000 mg administrés quotidiennement en deux doses pour les patients < 75 kg et 1 200 mg pour ceux ≥ 75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu'elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de ribavirine ont été effectués conformément aux informations de prescription de la ribavirine. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.
Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée
Patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 – (étude 1138) ASTRAL-1
ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant
12 semaines de traitement avec Epclusa par rapport à 12 semaines sous placebo chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés dans un rapport de 5:1 entre le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence ou l'absence de cirrhose.
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Epclusa et le groupe placebo. Parmi les 740 patients traités, l'âge médian était de 56 ans (bornes : 18-82) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs ; 21 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m² ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53 %, 17 %, 19 %, 5 % et 7 %, respectivement ; 69 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 74 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 19 % présentaient une cirrhose compensée ; et 32 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 12 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS12.
Tableau 12 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-1 par génotype du VHC.

	Epclusa 12 semaines (n = 624)
	Total (tous les GT) (n = 624)	GT-1			GT-2 (n = 104)	GT-4 (n = 116)	GT-5 (n = 35)	GT-6 (n = 41)
		GT-1a (n = 210)	GT-1b (n = 118)	Total (n = 328)
RVS12	99 % (618/624)	98 % (206/210)	99 % (117/118)	98 % (323/328)	100 % (104/104)	100 % (116/116)	97 % (34/35)	100 % (41/41)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Rechutea	< 1 % (2/623)	< 1 % (1/209)	1 % (1/118)	1 % (2/327)	0/104	0/116	0/35	0/41
Autresb	1 % (4/624)	1 % (3/210)	0/118	1 % (3/328)	0/104	0/116	3 % (1/35)	0/41

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Patients adultes infectés par un VHC de génotype 2 – (étude 1139) ASTRAL-2
ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 266 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (bornes : 23-81) ; 59 % des patients étaient de sexe masculin ; 88 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ; 33 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m² ; 62 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 80 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 14 % présentaient une cirrhose compensée et 15 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 13 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-2.
Tableau 13 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)

	Epclusa 12 semaines (n = 134)	SOF+RBV 12 semaines (n = 132)
RVS12	99 % (133/134)	94 % (124/132)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/134	0/132
Rechutea	0/133	5 % (6/132)
Autresb	1 % (1/134)	2 % (2/132)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p = 0,018) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 12 semaines (différence de traitement + 5,2 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 0,2 % à + 10,3 %).
Patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 – (étude 1140) ASTRAL-3
ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et l'exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 552 patients traités, l'âge médian était de 52 ans (bornes : 19-76) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 89 % étaient caucasiens, 9 % étaient asiatiques ; 1 % étaient noirs ; 20 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m² ; 61 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 70 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/mL ; 30 % présentaient une cirrhose compensée et 26 % étaient des patients préalablement traités.
Le Tableau 14 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-3.
Tableau 14 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

	Epclusa 12 semaines (n = 277)	SOF+RBV 24 semaines (n = 275)
RVS12	95 % (264/277)	80 % (221/275)
Résultat pour les patients sans RVS12
Échec virologique sous traitement	0/277	< 1 % (1/275)
Rechutea	4 % (11/276)	14 % (38/272)
Autresb	1 % (2/277)	5 % (15/275)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 24 semaines (différence de traitement + 14,8 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 9,6 % à + 20,0 %).
Les RVS12 pour une sélection de sous-groupes sont présentées dans le Tableau 15.
Tableau 15 : RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

	Epclusa 12 semaines		SOF+RBV 24 semainesa
RVS12	Sujets naïfs de tout traitement (n = 206)	Préalablement traités (n = 71)	Sujets naïfs de tout traitement (n = 201)	Préalablement traités (n = 69)
Sans cirrhose	98 % (160/163)	91 % (31/34)	90 % (141/156)	71 % (22/31)
Avec cirrhose	93 % (40/43)	89 % (33/37)	73 % (33/45)	58 % (22/38)

a. Cinq patients du groupe SOF+RBV 24 semaines, dont le statut cirrhotique n'était pas connu, ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée – (étude 1137) ASTRAL-4
ASTRAL-4 était une étude randomisée, en ouvert chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, un traitement avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement avec Epclusa pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.
La population et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Sur les 267 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (bornes : 40-73) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs ; 42 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m². Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, ou 6 étaient de 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, et < 1 % (1 patient) respectivement. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n'a été inclus. 76 % des patients avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 56 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion d'au moins
800 000 UI/mL ; 55 % étaient des patients préalablement traités ; 90 % et 95 % des patients présentaient une cirrhose avec un score de CPT B et un score MELD (modèle d'insuffisance rénale terminale) ≤ 15 à l'inclusion respectivement.
Le Tableau 16 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.
Tableau 16 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

	Epclusa 12 semaines (n = 90)	Epclusa + RBV 12 semaines (n = 87)	Epclusa 24 semaines (n = 90)
RVS12 globale	83 % (75/90)	94 % (82/87)	86 % (77/90)
Génotype 1	88 % (60/68)	96 % (65/68)	92 % (65/71)
Génotype 1a	88 % (44/50)	94 % (51/54)	93 % (51/55)
Génotype 1b	89 % (16/18)	100 % (14/14)	88 % (14/16)
Génotype 3	50 % (7/14)	85 % (11/13)	50 % (6/12)
Génotypes 2, 4 et 6	100 % (8/8)a	100 % (6/6)b	86 % (6/7)c

a. n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4
b. n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4
c. n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.
Le Tableau 17 présente le résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l'étude ASTRAL-4.
Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n'a connu d'échec virologique.
Tableau 17 : Résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l'étude ASTRAL-4.

	Epclusa 12 semaines	Epclusa + RBV 12 semaines	Epclusa 24 semaines
Échec virologique (rechute et échec pendant le traitement)
Génotype 1a	7 % (5/68)	1 % (1/68)	4 % (3/71)
Génotype 1a	6 % (3/50)	2 % (1/54)	4 % (2/55)
Génotype 1b	11 % (2/18)	0 % (0/14)	6 % (1/16)
Génotype 3	43 % (6/14)	15 % (2b/13)	42 % (5c/12)
Autred	5 % (4/82)	2 % (2/81)	5 % (4/83)

a. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n'a connu d'échec virologique pendant le traitement.
b. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.
c. Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.
d. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique.
Les changements des paramètres observés dans le système de scores de CPT chez les patients ayant obtenu une RVS12 dans l'étude ASTRAL-4 (ensemble des 3 traitements) sont présentés dans le Tableau 18.
Tableau 18 : Changements des paramètres des scores de CPT entre l'inclusion et la 12^e et la 24^e semaine post-traitement chez les patients ayant obtenu une RVS12, ASTRAL-4

	Albumine	Bilirubine	INR	Ascites	Encéphalopat hie
12e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score (amélioration)	34,5 % (79/229)	17,9 % (41/229)	2,2 % (5/229)	7,9 % (18/229)	5,2 % (12/229)
Aucun changement	60,3 % (138/229)	76,4 % (175/229)	96,5 % (221/229)	89,1 % (204/229)	91,3 % (209/229)
Augmentation du score (aggravation)	5,2 % (12/229)	5,7 % (13/229)	1,3 % (3/229)	3,1 % (7/229)	3,5 % (8/229)
Pas d'évaluation	7	7	7	7	7
24e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)
Diminution du score (amélioration)	39,4 % (84/213)	16,4 % (35/213)	2,3 % (5/213)	15,0 % (32/213)	9,4 % (20/213)
Pas de changement	54,0 % (115/213)	80,8 % (172/213)	94,8 % (202/213)	81,2 % (173/213)	88,3 % (188/213)
Augmentation du score (aggravation)	6,6 % (14/213)	2,8 % (6/213)	2,8 % (6/213)	3,8 % (8/213)	2,3 % (5/213)
Pas d'évaluation	23	23	23	23	23

Remarque : La fréquence des ascites à l'inclusion était : 20 % aucune ascite, 77 % ascites légères/modérées, 3 % ascites sévères
La fréquence d'encéphalopathies à l'inclusion était : 38 % aucune encéphalopathie, 62 % encéphalopathies de grade 1 à 2.
Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 – ASTRAL-5 (étude 1202)
Lors de l'étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n'a été inclus). Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir ou l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat.
Sur les 106 patients traités, l'âge médian était de 57 ans (bornes : 25-72) ; 86 % des patients étaient de sexe masculin ; 51 % étaient caucasiens, 45 % étaient noirs ; 22 % avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion d'au moins 30 kg/m² ; 19 patients (18 %) présentaient une cirrhose compensée et 29 % étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lymphocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/µL (bornes : 183−1 513 lymphocytes/μL).
Le Tableau 19 présente la RVS12 pour l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.
Tableau 19 : RVS12 dans l'étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

	Epclusa 12 semaines (n = 106)
	Total (tous les GT) (n = 106)	GT-1			GT-2 (n = 11)	GT-3 (n = 12)	GT-4 (n = 5)
		GT-1a (n = 66)	GT-1b (n = 12)	Total (n = 78)
RVS12	95 % (101/106)	95 % (63/66)	92 % (11/12)	95 % (74/78)	100 % (11/11)	92 % (11/12)	100 % (5/5)
Résultat pour les patients sans RVS
Échec virologique sous traitement	0/106	0/66	0/12	0/78	0/11	0/12	0/5
Rechutea	2 % (2/103)	3 % (2/65)	0/11	3 % (2/76)	0/11	0/11	0/5
Autreb	3 % (3/106)	2 % (1/66)	8 % (1/12)	3 % (2/78)	0/11	8 % (1/12)	0/5

GT = génotype
a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. « Autre » désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n'a présenté de rebond de la charge virale du VIH-1 pendant l'étude et les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.
Études cliniques chez les patients présentant une insuffisance rénale (étude 4062)
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui a évalué 12 semaines de traitement par Epclusa chez 59 patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé étaient 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, et 9 %, respectivement. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient une cirrhose, 22 % étaient des patients préalablement traités, 32 % avaient eu une transplantation rénale, 92 % étaient sous hémodialyse, et 8 % étaient sous dialyse péritonéale ; la durée moyenne de dialyse était de 7,3 ans (bornes : 0-40 ans). Le taux global de RVS était de 95 % (56/59) ; parmi les trois patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un a terminé le traitement par Epclusa et a rechuté et deux ne répondaient pas aux critères d'échec virologique.
Population pédiatrique
L'efficacité de 12 semaines de traitement par l'association sofosbuvir/velpatasvir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 3 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique en ouvert de phase 2 chez 214 patients présentant une infection par le VHC.
Patients âgés de 12 à < 18 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 102 patients âgés de 12 à < 18 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. Un total de 80 patients (78 %) étaient naïfs de tout traitement et 22 patients (22 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 15 ans (bornes : 12-17) ; 51 % des patients étaient de sexe féminin ; 73 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs et 11 % étaient asiatiques ; 14 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 22,7 kg/m² (bornes : 12,9-48,9 kg/m²) ; le poids moyen était de 61 kg (bornes : 22-147 kg) ; 58 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de sujets infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6 étaient de 74 %, 6 %, 12 %, 2 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (89 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 95 % (97/102), 93 % (71/76) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et de 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 (6/6), de génotype 3 (12/12), de génotype 4 (2/2) et de génotype 6 (6/6). Un patient qui avait arrêté le traitement
prématurément a présenté une récidive ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Patients âgés de 6 à < 12 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 71 patients âgés de 6 à < 12 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. Un total de 67 patients (94 %) étaient naïfs de tout traitement et
4 patients (6 %) avaient été préalablement traités. L'âge médian était de 8 ans (bornes : 6-11) ; 54 % des patients étaient de sexe feminin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs et 1 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,4 kg/m² (bornes : 12,8-30,9 kg/m²) ; le poids moyen était de 30 kg (bornes : 18-78 kg) ; 48 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 76 %, 3 %, 15 % et 6 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (94 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 93 % (66/71), 93 % (50/54) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 91 % (10/11) chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 (2/2) et de génotype 4 (4/4). Un patient a connu un échec virologique sous traitement ; les quatre autres patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Patients âgés de 3 à < 6 ans :
L'association sofosbuvir/velpatasvir a été évaluée chez 41 patients naïfs de traitement âgés de 3 à
< 6 ans infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4. L'âge médian était de 4 ans (bornes : 3-5) ; 59 % des patients étaient de sexe féminin ; 78 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs et 10 % étaient hispaniques/latino-américains ; l'indice de masse corporelle moyen était de 17,0 kg/m² (bornes : 13,9-22,0 kg/m²) ; le poids moyen était de 19 kg (bornes : 13-35 kg) ; 49 % avaient des taux d'ARN du VHC à l'inclusion supérieurs ou égaux à 800 000 UI/mL ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 78 %, 15 %, 5 % et 2 %, respectivement ; aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (98 %) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS était globalement de 83 % (34/41), 88 % (28/32) chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 50 % (3/6) chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 (2/2) et de génotype 4 (1/1). Aucun patient n'a connu d'échec virologique sous traitement ni de rechute. Les sept patients n'ayant pas obtenu de RVS12 ne répondaient pas aux critères d'échec virologique (par ex., perdus de vue).
Personnes âgées
Les études cliniques portant sur Epclusa ont inclus 156 patients âgés de 65 ans et plus (12 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.