Skyrizi 360 mg, solution injectable en cartouche

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines ; Code ATC : L04AC18
Mécanisme d’action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23 (IL-23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23. L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et
inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.
Dans une étude de phase II menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/Th17 dans le tissu intestinal a été diminuée après administration de doses répétées de risankizumab. Des réductions des taux de calprotectine fécale (CPF), de protéine C réactive (CRP) sérique et d’IL-22 ont également été observées après l’administration de doses répétées dans les études de phase III d’induction menées chez des patients atteints de la maladie de Crohn. Les diminutions des taux de CPF, de CRP et d’IL-22 sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 de l’étude d’entretien.
Efficacité clinique
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 419 patients atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients inclus étaient âgés de 16 ans et plus, avaient un score CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) de 220 à 450, une fréquence des selles (FS) quotidienne moyenne ≥ 4 et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2 et un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de sténose et avec confirmation par revue centralisée.
Le programme comportait deux études d’induction par voie intraveineuse d’une durée de 12 semaines (ADVANCE et MOTIVATE), qui comprenaient une période d’extension de 12 semaines pour les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique en termes de FS et/ou SDA (diminution ≥ 30 % de la FS et/ou diminution ≥ 30 % du SDA, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion). Les études ADVANCE et MOTIVATE ont été suivies d’une étude d’entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY) avec répartition aléatoire d’une durée de 52 semaines dans laquelle ont été inclus des patients qui avaient présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA au traitement d’induction par voie intraveineuse, ce qui représente au moins 64 semaines de traitement.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les patients ont été randomisés pour recevoir le risankizumab à la dose de 600 mg (dose recommandée) ou de 1 200 mg ou le placebo aux semaines 0, 4 et 8.
Dans l’étude ADVANCE, 58 % des patients (491/850) avaient présenté une absence de réponse ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs agents biologiques (en échec de biothérapies antérieures) et 42 % (359/850) une absence de réponse ou une intolérance aux traitements conventionnels mais pas aux biothérapies (sans échec de biothérapies antérieures). Dans l’étude
ADVANCE, chez les patients sans échec de biothérapies antérieures, 314/359 (87 %) étaient naïfs de biothérapie et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, mais sans jamais présenter d’échec ou d’intolérance. Tous les patients de l’étude MOTIVATE étaient en échec de biothérapies antérieures.
Dans les deux études, les co-critères principaux de rémission clinique à la semaine 12 et de réponse endoscopique à la semaine 12 ont été atteints chez un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo. L’amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et la rémission clinique étaient significatives dès la semaine 4 chez les patients traités par risankizumab et se sont poursuivies jusqu’à la semaine 12 (Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d’efficacité dans les études ADVANCE et MOTIVATE
ADVANCE MOTIVATE Placebo IV Risankizumab Différence Placebo IV Risankizumab Différence (N = 175) 600 mg IV entre les (N = 187) 600 mg IV entre les % (N = 336) traitementsd % (N = 191) traitementsd % (IC à 95 %) % (IC à 95 %) Co-critères d’évaluation principaux Rémission 22 % 15 % clinique à la 22 % 43 % [14 % ; 19 % 35 % [6 % ; semaine 12e 30 %]a 24 %]b Réponse 28 % 18 % endoscopique 12 % 40 % [21 % ; 11 % 29 % [10 % ; à la 35 %]a 25 %]a semaine 12f Critères d’évaluation additionnels Amélioration de la réponse 14 % clinique en 15 % 31 % 46 % 32 % 45 % [4 % ; termes de [6 % ; 23 %]b 23 %]c FS/SDA à la semaine 4g Amélioration de la réponse 21 % 23 % clinique en 42 % 63 % [12 % ; 39 % 62 % [13 % ;, termes de 30 %]a 33 %]a FS/SDA à la semaine 12g Score CDAI 10 % 8% < 150 à la 10 % 18 % 11 % 21 % [2 % ; [1 % ; 14 %]c semaine 4 17 %]c Score CDAI 21 % 22 % < 150 à la 25 % 45 % [12 % ; 20 % 42 [13 % ; semaine 12 29 %]a 31 %]a
Cicatrisation 9% (N = 173) (N = 336) 14 % (N = 186) (N = 190) muqueuse à la [4 % ; 8% 21 % [8 % ; 19 %]a 4% 14% semaine 12h 15 %]b Rémission 15 % endoscopique 15 % 9% 24 % 4% 19 % [9 % ; à la [9 % ; 21 %]a i 21 %]a semaine 12 a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p < 0,001). b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01). c Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo. d Différence ajustée entre les traitements. e Rémission clinique définie sur la base de la FS et du SDA : fréquence des selles quotidienne moyenne ≤ 2,8 et sans aggravation par rapport à l’inclusion et score de douleurs abdominales quotidiennes moyen ≤ 1 et sans aggravation par rapport à l’inclusion. f Réponse endoscopique : diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion ou diminution d’au moins 2 points chez les patients ayant un score initial de 4 et présentant une atteinte iléale isolée. g Amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA : diminution ≥ 60 % de la fréquence des selles quotidienne moyenne et/ou diminution ≥ 35 % du score de douleurs abdominales quotidiennes moyen, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion, et/ou rémission clinique. h Cicatrisation muqueuse : sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion. i Rémission endoscopique : score SES-CD ≤ 4 avec une réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion et sans sous-score > 1 pour chacune des variables.
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution d’au moins 100 points du score CDAI initial était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001.
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu à la fois une amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et une réponse endoscopique était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Les résultats des co-critères principaux dans les sous-groupes (sans tenir compte de la multiplicité) de patients en échec ou non de biothérapies antérieures sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude AVANCE dans les sous- groupes de patients en échec ou non de biothérapies antérieures
ADVANCE Placebo IV Risankizumab 600 mg Différence entre les traitements (IC à 95 %) Rémission clinique sur la base de la FS/du SDA En échec de 8 % [7 % ; 29 %] biothérapies 23 % (N = 97) 41 % (N = 195) antérieures Sans échec de 27 % [15 % ; 39 %] biothérapies 21 % (N = 78) 48 % (N = 141) antérieures Réponse endoscopique En échec de 21 % [12 % ; 31 %] biothérapies 11 % (N = 97) 33 % (N = 195) antérieures Sans échec de 38 % [27 % ; 49 %] biothérapies 13 % (N = 78) 50 % (N = 141) antérieures
Dans l’étude ADVANCE, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 a été plus élevé chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (en échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 42 %, placebo = 26 % ; sans échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalisations liées à la maladie de Crohn
Les taux d’hospitalisations liées à la maladie de Crohn jusqu’à la semaine 12 étaient plus faibles chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
L’étude d’entretien FORTIFY a été menée chez 462 patients ayant présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA après 12 semaines de traitement d’induction par risankizumab par voie intraveineuse (IV) dans les études ADVANCE et MOTIVATE. Les patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le risankizumab en traitement d’entretien à la dose de 360 mg (dose recommandée) par voie sous-cutanée (SC) ou de 180 mg par voie SC toutes les 8 semaines, ou pour arrêter le traitement d’induction par risankizumab et recevoir le placebo par voie SC toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.
Les co-critères d’évaluation principaux étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les résultats des co-critères principaux étaient également évalués chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures (voir le Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 dans l’étude FORTIFY (64 semaines après l’instauration du traitement d’induction)
FORTIFY Induction par Induction par Différence entre les risankizumab IV/ risankizumab IV/ traitements (IC à placebo SCf risankizumab 95 %) (N = 164) 360 mg SC % (N = 141) % Co-critères d’évaluation principaux Rémission clinique 40 % 52 % 15 % [5 % ; 25 %]a,g En échec de biothérapies 34 % (N = 123) 48 % (N = 102) 14 % [1 % ; 27 %] antérieures Sans échec de biothérapies 56 % (N = 41) 62 % (N = 39) 5 % [-16 % ; 27 %] antérieures Réponse endoscopique 22 % 47 % 28 % [19 % ; 37 %]b,g En échec de biothérapies 20 % (N = 123) 44 % (N = 102) 23 % [11 % ; 35 %] antérieures Sans échec de biothérapies 27 % (N = 41) 54 % (N = 39) 27 % [6 % ; 48 %] antérieures Critères d’évaluation additionnels Amélioration de la réponse clinique en termes de 49 % 59 % 13 % [2 % ; 23 %]e,g FS/SDA Maintien de la rémission (N = 91) (N = 72) 21 % [6 % ; 35 %]d,g cliniqueh 51 % 69 % Rémission endoscopique 13 % 39 % 28 % [20 % ; 37 %]c,g (N = 162) (N = 141) Cicatrisation muqueuse 22 % [14 % ; 30 %]c,g 10 % 31 % a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01). b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p < 0,001). c Valeur p nominale < 0,001, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. d Valeur p nominale ≤ 0,01, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. e Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. f Le groupe de traitement d’induction seulement était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique au traitement d’induction par risankizumab et avaient été randomisés pour recevoir le placebo dans l’étude d’entretien (FORTIFY). g Différence ajustée entre les traitements. h Maintien de la rémission clinique : rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission clinique à la semaine 0.
Des taux de rémission profonde (rémission clinique et rémission endoscopique) plus élevés ont été observés à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab IV/risankizumab SC par rapport aux patients recevant le risankizumab IV/placebo SC (28 % versus 10 % respectivement, valeur p nominale < 0,001).
À la semaine 52, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 était plus élevé dans le groupe risankizumab IV/risankizumab SC que dans le groupe risankizumab IV/placebo SC (52 % versus 41 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01). Le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution ≥ 100 points du score CDAI initial était plus élevé dans le groupe risankizumab IV/risankizumab SC que dans le groupe risankizumab IV/placebo SC (62 % versus 48 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01).
Quatre-vingt onze patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique en termes de FS/SDA 12 semaines après le traitement d’induction par risankizumab dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont reçu une dose de 360 mg de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20. Parmi ces patients, 64 % (58/91) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 24 ; 33 d’entre eux ont été inclus dans l’étude FORTIFY et ont continué à recevoir le risankizumab à la dose de 360 mg par voie SC toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines. Parmi ces patients, 55 % (18/33) avaient obtenu une rémission clinique et 45 % (15/33) une réponse endoscopique à la semaine 52.
Pendant FORTIFY, 30 patients ont présenté une perte de réponse au traitement par risankizumab 360 mg par voie SC et ont reçu un traitement de rattrapage par risankizumab (dose unique de 1 200 mg par voie intraveineuse, suivie d’une dose de 360 mg par voie SC toutes les 8 semaines). Parmi ces patients, 57 % (17/30) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 52. En outre, 20 % (6/30) et 34 % (10/29) des patients respectivement avaient obtenu une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 52.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé était évaluée à l’aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et SF-36 (36-Item Short Form Health Survey). L’amélioration de la fatigue était évaluée à l’aide de l’échelle FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). La productivité au travail était évaluée à l’aide du questionnaire WPAI- CD (Work Productivity and Activity Impairment CD).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations cliniquement significatives du score IBDQ total, des scores de tous les domaines du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale), du score total des domaines de la santé physique et psychique du questionnaire SF-36, du score de l’échelle FACIT-Fatigue et du score WPAI-CD par rapport à l’inclusion. Pour le score WPAI-CD, des réductions plus importantes de l'incapacité au travail, de l'incapacité globale au travail et de l'incapacité à l'activité ont été démontrées dans l’étude ADVANCE ; et une réduction plus importante de l'incapacité à l'activité a été démontrée dans l’étude MOTIVATE. Ces améliorations ont été maintenues chez les sujets traités par risankizumab IV/ risankizumab SC dans l’étude FORTIFY jusqu'à la semaine 52.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le risankizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).