Skyrizi 360 mg, solution injectable en cartouche

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines ; Code ATC : L04AC18
Mécanisme d’action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23 (IL-23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23. L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.
Dans une étude de phase II menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/Th17 dans le tissu intestinal a été diminuée après administration de doses répétées de risankizumab. Des réductions des taux de calprotectine fécale (CPF), de protéine C réactive (CRP) sérique et d’IL-22 ont également été observées après l’administration de doses répétées dans les études de phase III d’induction menées chez des patients atteints de la maladie de Crohn. Les diminutions des taux de CPF, de CRP et d’IL-22 sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 de l’étude d’entretien.
Dans une étude de phase IIb/III menée chez des patients atteints de rectocolite hémorragique, il a été observé des réductions statistiquement et cliniquement significatives des taux des biomarqueurs inflammatoires, CPF et CRP, et du taux sérique du biomarqueur IL-22 associé à la voie de l’IL-23 à la semaine 12 de l’étude d’induction par rapport aux valeurs à l’inclusion. Les diminutions des taux de CPF, de CRP et d’IL-22 sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 de l’étude d’entretien.
Efficacité et sécurité cliniques
Maladie de Crohn
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 419 patients atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées en double
aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients inclus étaient âgés de 16 ans et plus, avaient un score CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) de 220 à 450, une fréquence des selles (FS) quotidienne moyenne ≥ 4 et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2 et un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de sténose et avec confirmation par revue centralisée.
Le programme comportait deux études d’induction par voie intraveineuse d’une durée de 12 semaines (ADVANCE et MOTIVATE), qui comprenaient une période d’extension de 12 semaines pour les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique en termes de FS et/ou SDA (diminution ≥ 30 % de la FS et/ou diminution ≥ 30 % du SDA, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion). Les études ADVANCE et MOTIVATE ont été suivies d’une étude d’entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY) avec répartition aléatoire d’une durée de 52 semaines dans laquelle ont été inclus des patients qui avaient présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA au traitement d’induction par voie intraveineuse, ce qui représente au moins 64 semaines de traitement.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les patients ont été randomisés pour recevoir le risankizumab à la dose de 600 mg (dose recommandée) ou de 1 200 mg ou le placebo aux semaines 0, 4 et 8.
Dans l’étude ADVANCE, 58 % des patients (491/850) avaient présenté une absence de réponse ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs agents biologiques (en échec de biothérapies antérieures) et 42 % (359/850) une absence de réponse ou une intolérance aux traitements conventionnels mais pas aux biothérapies (sans échec de biothérapies antérieures). Dans l’étude ADVANCE, chez les patients sans échec de biothérapies antérieures, 314/359 (87 %) étaient naïfs de biothérapie et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, mais sans jamais présenter d’échec ou d’intolérance. Tous les patients de l’étude MOTIVATE étaient en échec de biothérapies antérieures.
Dans les deux études, les co-critères principaux de rémission clinique à la semaine 12 et de réponse endoscopique à la semaine 12 ont été atteints chez un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo. L’amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et la rémission clinique étaient significatives dès la semaine 4 chez les patients traités par risankizumab et se sont poursuivies jusqu’à la semaine 12 (Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d’efficacité dans les études ADVANCE et MOTIVATE
ADVANCE MOTIVATE Placebo voie Risankizumab Différence Placebo voie Risankizumab Différence entre intraveineuse 600 mg voie entre les intraveineuse 600 mg voie les traitements d (N = 175) intraveineuse traitementsd (N = 187) intraveineuse (IC à 95 %) % (N = 336) (IC à 95 %) % (N = 191) % % Co-critères d’évaluation principaux Rémission 22 % 15 % clinique à la 22 % 43 % 19 % 35 % [14 % ; 30 %]a [6 % ; 24 %]b semaine 12e Réponse 28 % 18 % endoscopique à 12 % 40 % 11 % 29 % f [21 % ; 35 %]a [10 % ; 25 %]a la semaine 12
Critères d’évaluation additionnels Amélioration de la réponse clinique en 15 % 14 % 31 % 46 % 32 % 45 % termes de [6 % ; 23 %]b [4 % ; 23 %]c FS/SDA à la semaine 4g Amélioration de la réponse clinique en 21 % 23 % 42 % 63 % 39 % 62 % termes de [12 % ; 30 %]a [13 % ; 33 %]a FS/SDA à la semaine 12g Score CDAI 8% 10 % < 150 à la 10 % 18 % 11 % 21 % [1 % ; 14 %]c [2 % ; 17 %]c semaine 4 Score CDAI 21 % 22 % < 150 à la 25 % 45 % 20 % 42 % [12 % ; 29 %]a [13 % ; 31 %]a semaine 12 Cicatrisation (N = 173) (N = 336) 14 % (N = 186) (N = 190) 9% muqueuse à la a 8 % 21 % [8 % ; 19 %] 4 % 14% [4 % ; 15 %]b semaine 12h Rémission 15 % 15 % endoscopique à 9% 24 % a 4% 19 % [9 % ; 21 %] [9 % ; 21 %]a la semaine 12i a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p < 0,001). b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01). c Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo. d Différence ajustée entre les traitements. e Rémission clinique définie sur la base de la FS et du SDA : fréquence des selles quotidienne moyenne ≤ 2,8 et sans aggravation par rapport à l’inclusion et score de douleurs abdominales quotidiennes moyen ≤ 1 et sans aggravation par rapport à l’inclusion. f Réponse endoscopique : diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion ou diminution d’au moins 2 points chez les patients ayant un score initial de 4 et présentant une atteinte iléale isolée. g Amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA : diminution ≥ 60 % de la fréquence des selles quotidienne moyenne et/ou diminution ≥ 35 % du score de douleurs abdominales quotidiennes moyen, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion, et/ou rémission clinique. h Cicatrisation muqueuse : sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion. i Rémission endoscopique : score SES-CD ≤ 4 avec une réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion et sans sous-score > 1 pour chacune des variables.
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution d’au moins 100 points du score CDAI initial était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001.
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu à la fois une amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et une réponse endoscopique était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Les résultats des co-critères principaux dans les sous-groupes (sans tenir compte de la multiplicité) de patients en échec ou non de biothérapies antérieures sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude AVANCE dans les sous-groupes de patients en échec ou non de biothérapies antérieures
ADVANCE Placebo voie Risankizumab 600 mg Différence entre les intraveineuse traitements (IC à 95 %) Rémission clinique sur la base de la FS/du SDA En échec de 18 % [7 % ; 29 %] 23 % (N = 97) 41 % (N = 195) biothérapies antérieures Sans échec de 27 % [15 % ; 39 %] 21 % (N = 78) 48 % (N = 141) biothérapies antérieures Réponse endoscopique En échec de 21 % [12 % ; 31 %] 11 % (N = 97) 33 % (N = 195) biothérapies antérieures Sans échec de 38 % [27 % ; 49 %] 13 % (N = 78) 50 % (N = 141) biothérapies antérieures
Dans l’étude ADVANCE, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 a été plus élevé chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (en échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 42 %, placebo = 26 % ; sans échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalisations liées à la maladie de Crohn
Les taux d’hospitalisations liées à la maladie de Crohn jusqu’à la semaine 12 étaient plus faibles chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
L’étude d’entretien FORTIFY a été menée chez 462 patients ayant présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA après 12 semaines de traitement d’induction par risankizumab par voie intraveineuse dans les études ADVANCE et MOTIVATE. Les patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le risankizumab en traitement d’entretien à la dose de 360 mg (dose recommandée) par voie sous-cutanée ou de 180 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, ou pour arrêter le traitement d’induction par risankizumab et recevoir le placebo par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.
Les co-critères d’évaluation principaux étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les résultats des co-critères principaux étaient également évalués chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures (voir le Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 dans l’étude FORTIFY (64 semaines après l’instauration du traitement d’induction)
FORTIFY Induction par Induction par Différence entre les risankizumab voie risankizumab voie traitements (IC à intraveineuse/ placebo intraveineuse/ 95 %) voie sous-cutanéef risankizumab (N = 164) 360 mg voie sous- % cutanéef (N = 141) % Co-critères d’évaluation principaux Rémission clinique 40 % 52 % 15 % [5 % ; 25 %]a,g En échec de biothérapies 34 % (N = 123) 48 % (N = 102) 14 % [1 % ; 27 %] antérieures Sans échec de biothérapies 56 % (N = 41) 62 % (N = 39) 5 % [-16 % ; 27 %] antérieures Réponse endoscopique 22 % 47 % 28 % [19 % ; 37 %]b,g En échec de biothérapies 20 % (N = 123) 44 % (N = 102) 23 % [11 % ; 35 %] antérieures Sans échec de biothérapies 27 % (N = 41) 54 % (N = 39) 27 % [6 % ; 48 %] antérieures Critères d’évaluation additionnels Amélioration de la réponse clinique en termes de 49 % 59 % 13 % [2 % ; 23 %]e,g FS/SDA Maintien de la rémission (N = 91) (N = 72) h 21 % [6 % ; 35 %]d,g clinique 51 % 69 % Rémission endoscopique 13 % 39 % 28 % [20 % ; 37 %]c,g (N = 162) (N = 141) Cicatrisation muqueuse 22 % [14 % ; 30 %]c,g 10 % 31 % a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01). b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p < 0,001). c Valeur p nominale < 0,001, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. d Valeur p nominale ≤ 0,01, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. e Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale. f Le groupe de traitement d’induction seulement était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique au traitement d’induction par risankizumab et avaient été randomisés pour recevoir le placebo dans l’étude d’entretien (FORTIFY). g Différence ajustée entre les traitements. h Maintien de la rémission clinique : rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission clinique à la semaine 0.
Des taux de rémission profonde (rémission clinique et rémission endoscopique) plus élevés ont été observés à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée par rapport aux patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous-cutanée (28 % versus 10 % respectivement, valeur p nominale < 0,001).
À la semaine 52, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 était plus élevé dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous-cutanée (52 % versus 41 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01). Le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution ≥ 100 points du score CDAI initial était plus élevé dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous- cutanée (62 % versus 48 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01).
Quatre-vingt onze patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique en termes de FS/SDA 12 semaines après le traitement d’induction par risankizumab dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont reçu une dose de 360 mg de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20. Parmi ces patients, 64 % (58/91) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 24 ; 33 d’entre eux ont été inclus dans l’étude FORTIFY et ont continué à recevoir le risankizumab à la dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines. Parmi ces patients, 55 % (18/33) avaient obtenu une rémission clinique et 45 % (15/33) une réponse endoscopique à la semaine 52.
Pendant FORTIFY, 30 patients ont présenté une perte de réponse au traitement par risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée et ont reçu un traitement de rattrapage par risankizumab (dose unique de 1 200 mg par voie intraveineuse, suivie d’une dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines). Parmi ces patients, 57 % (17/30) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 52. En outre, 20 % (6/30) et 34 % (10/29) des patients respectivement avaient obtenu une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 52.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé était évaluée à l’aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et SF-36 (36-Item Short Form Health Survey). L’amélioration de la fatigue était évaluée à l’aide de l’échelle FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). La productivité au travail était évaluée à l’aide du questionnaire WPAI-CD (Work Productivity and Activity Impairment CD).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations cliniquement significatives du score IBDQ total, des scores de tous les domaines du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale), du score total des domaines de la santé physique et psychique du questionnaire SF-36, du score de l’échelle FACIT-Fatigue et du score WPAI-CD par rapport à l’inclusion. Pour le score WPAI-CD, des réductions plus importantes de l'incapacité au travail, de l'incapacité globale au travail et de l'incapacité à l'activité ont été démontrées dans l’étude ADVANCE ; et une réduction plus importante de l'incapacité à l'activité a été démontrée dans l’étude MOTIVATE. Ces améliorations ont été maintenues chez les sujets traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous- cutanée dans l’étude FORTIFY jusqu'à la semaine 52.
Rectocolite hémorragique
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère dans deux études cliniques multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients inclus étaient âgés de 18 à 80 ans, avaient un score Mayo adapté (aMS – adapted Mayo score) de 5 à 9 (selon le système de cotation Mayo, en excluant l’évaluation globale du médecin) avec un sous-score endoscopique (ES – endoscopic subscore) de 2 ou 3 à l’endoscopie réalisée à l’inclusion dans l’étude, confirmés par relecture centralisée.
L’étude d’induction par voie intraveineuse de 12 semaines (INSPIRE) comprenait une période d’extension de 12 semaines pour les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique [définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % du score aMS par rapport à l’inclusion et comme une diminution ≥ 1 point du sous-score de saignement rectal (RBS – rectal bleeding subscore) ou comme un score RBS absolu ≤ 1] à la semaine 12. L’étude INSPIRE a été suivie d’une étude d’entretien par voie sous-cutanée randomisée (COMMAND) de 52 semaines dans laquelle ont été inclus des patients qui avaient présenté une réponse clinique au traitement d’induction de 12 semaines par risankizumab par voie intraveineuse, ce qui représente au moins 64 semaines de traitement.
INSPIRE
Dans l’étude INSPIRE, 975 patients ont été randomisés et ont reçu le risankizumab à la dose de 1 200 mg ou le placebo aux semaines 0, 4 et 8.
Dans l’étude INSPIRE, 52 % des patients (503/975) étaient en échec (réponse inadéquate ou intolérance) d’un ou plusieurs traitements par des agents biologiques, des inhibiteurs de JAK et/ou des modulateurs des récepteurs de la S1P. Sur ces 503 patients, 488 (97 %) étaient en échec de biothérapies et 90 (18 %) en échec d’inhibiteurs de JAK.
L’utilisation de corticoïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent), d’immunomodulateurs et d’aminosalicylés à dose stable était autorisée chez les patients inclus. Lors de l’inclusion dans l’étude INSPIRE, 36 % des patients recevaient des corticoïdes, 17 % des immunomodulateurs et 73 % des aminosalicylés. L’activité de la maladie était modérée (score aMS ≤ 7) chez 58 % des patients et sévère (score aMS > 7) chez 42 % des patients.
Dans l’étude INSPIRE, le critère d’évaluation principal, la rémission clinique selon le score aMS [définie comme un sous-score de fréquence des selles (FS) ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, un sous-score RBS de 0 et un sous-score ES ≤ 1 sans friabilité], a été atteint à la semaine 12 chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (Tableau 5). Les résultats du critère principal et des principaux critères secondaires sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5. Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude INSPIRE
Placebo voie Risankizumab Différence entre intraveineuse 1 200 mg voie les traitements Critère d’évaluation (N = 325) intraveineuse (IC à 95 %) % (N = 650) % Activité de la maladie et symptômes de la RCH 14 %f Rémission clinique a,b 6% 20 % [10 % ; 18 %] En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur 7% 4 % (N = 170) 11 % (N = 333) de JAK [3 % ; 12 %] Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un 21 % 8 % (N = 155) 30 % (N = 317) inhibiteur de JAK [15 % ; 28 %] 29 %f Réponse cliniquec 36 % 64 % [22 % ; 35 %] En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur 24 % 31 % (N = 170) 55 % (N = 333) de JAK [15 % ; 33 %] Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un 33 % 41 % (N = 155) 74 % (N = 317) inhibiteur de JAK [24 % ; 42 %] Résultats endoscopiques et histologiques d Cicatrisation de la muqueuse 12 % 37 % 24 %f
Placebo voie Risankizumab Différence entre intraveineuse 1 200 mg voie les traitements Critère d’évaluation (N = 325) intraveineuse (IC à 95 %) % (N = 650) % [19 % ; 29 %] En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur 16 % 10 % (N = 170) 26 % (N = 333) de JAK [9 % ; 22 %] Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un 33 % 14 % (N = 155) 48 % (N = 317) inhibiteur de JAK [26 % ; 41 %] Cicatrisation histo-endoscopique de la 17 %f 8% 24 % muqueusee [12 % ; 21 %] En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur 9% 7 % (N = 170) 16 % (N = 333) de JAK [3 % ; 14 %] Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un 25 % 8 % (N = 155) 33 % (N = 317) inhibiteur de JAK [18 % ; 32 %] a Critère d’évaluation principal. b Rémission clinique selon le score aMS : sous-score FS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤ 1 sans friabilité. c Réponse clinique selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et diminution ≥ 1 point du sous-score RBS par rapport à l’inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1. d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité. e Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, l’absence de destruction des cryptes, d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire). f p < 0,00001, différence entre les traitements ajustée (IC à 95 %).
Activité clinique et symptômes de la maladie
Le score Mayo partiel adapté (paMS – partial adapted Mayo score) est composé des sous-scores FS et RBS. La réponse clinique selon le score paMS est définie comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et une diminution ≥ 1 point du sous-score RBS ou un sous-score RBS absolu ≤ 1. Les résultats en termes de réponse clinique selon le score paMS au cours du temps dans l’étude INSPIRE sont présentés dans la Figure 1. L’efficacité est apparue rapidement, avec un pourcentage de patients présentant une réponse clinique dès la semaine 4 plus élevé dans le groupe traité par risankizumab que dans le groupe recevant le placebo (52 % versus 31 % respectivement, p < 0,00001).
Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique selon le score paMS au cours du temps dans l’étude d’induction INSPIRE Taux de réponse (%) et IC à 95 %
Semaines Placebo par voie intraveineuse (N = 325) Risankizumab 1 200 mg par voie intraveineuse (N = 650)
À la semaine 12, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo ne présentaient pas de douleurs abdominales (36 % versus 26 % respectivement, p < 0,01) ni de besoins impérieux (44 % versus 28 % respectivement, p < 0,00001).
Autres symptômes de la RCH
À la semaine 12, le nombre d’épisodes d’incontinence fécale était réduit chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (variation par rapport à l’inclusion : groupe risankizumab = -3,8, groupe placebo = -2,2, p = 0,00003).
À la semaine 12, le pourcentage de patients n’ayant pas de selles nocturnes était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (67 % versus 43 % respectivement, p < 0,00001).
À la semaine 12, le pourcentage de patients ne présentant pas de ténesme était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (49 % versus 30 % respectivement, p < 0,00001).
À la semaine 12, le nombre de jours par semaine avec réveils nocturnes en raison des symptômes de la RCH était réduit chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (variation par rapport à l’inclusion : groupe risankizumab = -2,5, groupe placebo = -1,5, p < 0,00001).
Hospitalisations liées à la RCH
Le taux d’hospitalisations liées à la RCH jusqu’à la semaine 12 était significativement plus faible chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (1 % versus 6 % respectivement, p < 0,00001).
Prolongation du traitement chez les non-répondeurs à la semaine 12
Au total, 141 patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique à la semaine 12 du traitement d’induction par risankizumab dans l’étude INSPIRE ont reçu une dose de 180 mg ou de 360 mg de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20. Sur les 71 patients ayant reçu la dose de 180 mg et les 70 patients ayant reçu la dose de 360 mg par voie sous-cutanée, 56 % et 57 % respectivement avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 24.
COMMAND
L’étude d’entretien COMMAND a été menée chez 548 patients ayant présenté une réponse clinique après 12 semaines de traitement d’induction par risankizumab par voie intraveineuse dans l’étude INSPIRE. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par risankizumab à la dose de 180 mg par voie sous-cutanée ou de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, ou pour arrêter le traitement d’induction par risankizumab et recevoir le placebo par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.
Dans l’étude COMMAND, 75 % des patients (411/548) étaient en échec (réponse inadéquate ou intolérance) d’un ou plusieurs traitements par des agents biologiques, des inhibiteurs de JAK et/ou des modulateurs des récepteurs de la S1P avant l’inclusion dans l’étude d’induction. Sur ces 411 patients, 407 (99 %) étaient en échec de biothérapies et 78 (19 %) en échec d’inhibiteurs de JAK.
Chez les 548 patients inclus dans l’étude COMMAND, le critère d’évaluation principal, la rémission clinique selon le score aMS, a été atteint à la semaine 52 chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée ou risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients recevant le placebo (voir le Tableau 6). Les résultats du critère principal et des principaux critères secondaires sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d’efficacité dans l’étude COMMAND à la semaine 52 (64 semaines après l’instauration du traitement d’induction)
Induction par Induction par Induction par Différence entre les risankizumab risankizumab risankizumab traitements voie voie voie (IC à 97,5 %)++ intraveineuse/ intraveineuse/ intraveineuse/Induction par Induction par placebo voie risankizumab risankizumab risankizumab risankizumab Critère d’évaluation sous-cutanée+ 180 mg voie 360 mg voie voie voie (N = 183) % sous-cutanée sous-cutanée intraveineuse/ intraveineuse/ (N = 179) % (N = 186) % risankizumab risankizumab 180 mg voie 360 mg voie sous-cutanée sous-cutanée Activité de la maladie et symptômes de la RCH 16 %h 14 %h Rémission clinique a,b 25 % 40 % 38 % [6 % ; 27 %] [4 % ; 24 %] En échec d’une 37 % 13 % 6% biothérapie et/ou d’un 23 % (N = 138) 29 % (N = 139) (N = 134) [1 % ; 26 %] [-6 % ; 18 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 20 % 31 % biothérapie et/ou d’un 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 62 % (N = 47) [-3 % ; 43 %] [8 % ; 53 %] inhibiteur de JAK Maintien de la 29 %h 13 %k 40 % (N = 53) 70 % (N = 44) 50 % (N = 40) rémission cliniquec [7 % ; 51 %] [-11 % ; 36 %] En échec d’une 28 % 7% biothérapie et/ou d’un 37 % (N = 35) 65 % (N = 26) 44 % (N = 25) [0 % ; 56 %] [-22 % ; 36 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 33 % 16 % biothérapie et/ou d’un 44 % (N = 18) 77 % (N = 18) 60 % (N = 15) [-2 % ; 67 %] [-23 % ; 54 %] inhibiteur de JAK Rémission clinique 16 % h 14 % h 25 % 40 % 37 % sans corticothérapied [6 % ; 26 %] [3 % ; 24 %]
Induction par Induction par Induction par Différence entre les risankizumab risankizumab risankizumab traitements voie voie voie (IC à 97,5 %)++ intraveineuse/ intraveineuse/ intraveineuse/ Induction par Induction par placebo voie risankizumab risankizumab risankizumab risankizumab Critère d’évaluation sous-cutanée+ 180 mg voie 360 mg voie voie voie (N = 183) % sous-cutanée sous-cutanée intraveineuse/ intraveineuse/ (N = 179) % (N = 186) % risankizumab risankizumab 180 mg voie 360 mg voie sous-cutanée sous-cutanée En échec d’une 36 % 13 % 6% biothérapie et/ou d’un 23 % (N = 138) 29 % (N = 139) (N = 134) [0 % ; 25 %] [-6 % ; 18 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 20 % 28 % biothérapie et/ou d’un 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 60 % (N = 47) [-3 % ; 43 %] [6 % ; 51 %] inhibiteur de JAK 17 %i 11 %j Réponse cliniquee 52 % 68 % 62 % [6 % ; 28 %] [0 % ; 23 %] En échec d’une 63 % 18 % 11 % biothérapie et/ou d’un 46 % (N = 138) 57 % (N = 139) (N = 134) [4 % ; 31 %] [-2 % ; 25 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 11 % 8% biothérapie et/ou d’un 71 % (N = 45) 82 % (N = 45) 79 % (N = 47) [-9 % ; 31 %] [-13 % ; 28 %] inhibiteur de JAK Résultats endoscopiques et histologiques Cicatrisation de la 20 % h 17 % h f 32 % 51 % 48 % muqueuse [9 % ; 31 %] [7 % ; 28 %] En échec d’une 48 % 17 % 8% biothérapie et/ou d’un 30 % (N = 138) 39 % (N = 139) (N = 134) [4% ; 30 %] [-4 % ; 21 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 24 % 41 % biothérapie et/ou d’un 36 % (N = 45) 60 % (N = 45) 76 % (N = 47) [1 % ; 47 %] [19 % ; 62 %] inhibiteur de JAK Cicatrisation 20 %h 20 % h histo-endoscopique de 23 % 43 % 42 % [10 % ; 31 %] [10 % ; 30 %] la muqueuseg En échec d’une 39 % 17 % 11 % biothérapie et/ou d’un 22 % (N = 138) 33 % (N = 139) (N = 134) [5 % ; 29 %] [-1 % ; 23 %] inhibiteur de JAK Sans échec d’une 26 % 40 % biothérapie et/ou d’un 29 % (N = 45) 55 % (N = 45) 69 % (N = 47) [3 % ; 49 %] [19 % ; 62 %] inhibiteur de JAK + Le groupe de traitement d’induction seulement était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique au traitement d’induction par risankizumab et avaient été randomisés pour recevoir le placebo dans l’étude d’entretien (COMMAND). ++ Différence ajustée pour la différence globale entre les traitements. a Critère d’évaluation principal. b Rémission clinique selon le score aMS : sous-score FS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤ 1 sans friabilité. c Rémission clinique selon le score aMS à la semaine 52 chez les patients qui avaient obtenu une rémission clinique à la fin du traitement d’induction. d Rémission clinique selon le score aMS à la semaine 52 sans corticothérapie pendant ≥ 90 jours.
Induction par Induction par Induction par Différence entre les risankizumab risankizumab risankizumab traitements voie voie voie (IC à 97,5 %)++ intraveineuse/ intraveineuse/ intraveineuse/ Induction par Induction par placebo voie risankizumab risankizumab risankizumab risankizumab Critère d’évaluation sous-cutanée+ 180 mg voie 360 mg voie voie voie (N = 183) % sous-cutanée sous-cutanée intraveineuse/ intraveineuse/ (N = 179) % (N = 186) % risankizumab risankizumab 180 mg voie 360 mg voie sous-cutanée sous-cutanée e Réponse clinique selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et diminution ≥ 1 point du sous-score RBS par rapport à l’inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1. f Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité. g Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, l’absence de destruction des cryptes, d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire). h Valeur statistiquement significative dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01). i Valeur p nominale ≤ 0,01, comparaison risankizumab versus placebo. j Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo. k p = 0,2234.
Activité clinique et symptômes de la maladie
À la semaine 52, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée que de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo ne présentaient pas de douleurs abdominales (47 % versus 30 % respectivement, p < 0,001) ni de besoins impérieux(54 % versus 31 % respectivement, p < 0,00001). À la semaine 52, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo ne présentaient pas de besoins impérieux (49 % versus 31 % respectivement, p < 0,001), et le pourcentage de patients ne présentant pas de douleurs abdominales était numériquement plus élevé que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo (38 % versus 30 % respectivement, p = 0,0895).
Autres symptômes de la RCH
À la semaine 52, le pourcentage de patients n’ayant pas de selles nocturnes était plus élevé chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (42 % et 43 % versus 30 %, p < 0,01 et p < 0,001 respectivement).
À la semaine 52, le pourcentage de patients ne présentant pas de ténesme était plus élevé chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (37 % et 37 % versus 23 % respectivement, p < 0,01).
Hospitalisations liées à la RCH
L’incidence des hospitalisations liées à la RCH jusqu’à la semaine 52 était numériquement plus faible chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous- cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (0,6 pour 100 patients-année et
1,2 pour 100 patients-année versus 3,1 pour 100 patients-année, p = 0,0949 et p = 0,2531 respectivement).
Résultats endoscopiques et histologiques
La rémission endoscopique (normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse) était définie comme un sous-score ES de 0. À la semaine 12 de l’étude INSPIRE, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission endoscopique était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (11 % versus 3 % respectivement, p < 0,00001). À la semaine 52 de l’étude COMMAND, les taux de rémission endoscopique étaient significativement plus élevés chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (23 % et 24 % versus 15 % respectivement, p < 0,05).
La cicatrisation profonde de la muqueuse était définie comme un sous-score ES de 0 et un score Geboes < 2,0 (indiquant l’absence d’infiltration de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l’absence d’augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire). À la semaine 12 de l’étude INSPIRE, le pourcentage de patients ayant obtenu une cicatrisation profonde de la muqueuse était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (6 % versus 1 % respectivement, p < 0,00001). À la semaine 52 de l’étude COMMAND, les taux de cicatrisation profonde de la muqueuse étaient numériquement plus élevés chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (13 % et 16 % versus 10 %, p = 0,2062 et p = 0,0618 respectivement).
Dans l’étude COMMAND, chez les patients qui avaient obtenu une cicatrisation de la muqueuse (sous-score ES ≤ 1 sans friabilité) à la fin du traitement d’induction, celle-ci était maintenue à la semaine 52 chez un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (74 % et 54 % versus 47 %, p < 0,01 et p = 0,5629 respectivement).
Traitement de secours
Pendant l’étude COMMAND, les patients qui présentaient une perte de réponse au traitement par risankizumab par voie sous-cutanée ont reçu un traitement de secours par risankizumab (une dose unique d’induction par voie intraveineuse, suivie d’une dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines). Parmi ces patients, 85 % (17/20) du groupe risankizumab 180 mg par voie sous- cutanée et 74 % (26/35) du groupe risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée présentaient une réponse clinique à la semaine 52. De plus, 24 % (6/25) et 35 % (13/37) respectivement des patients des groupes risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée avaient obtenu une rémission clinique selon le score aMS, et 38 % (10/26) et 45 % (17/38) présentaient une amélioration endoscopique à la semaine 52.
Répondeurs à la semaine 24
Au total, 100 patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique après 12 semaines de traitement d’induction et qui avaient reçu une dose de 180 mg (N = 56) ou de 360 mg (N = 44) de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20 présentaient une réponse clinique à la semaine 24 et ont continué à recevoir le risankizumab 180 mg ou 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines dans l’étude COMMAND. Parmi ces patients, 46 % et 45 % respectivement des patients des groupes risankizumab 180 mg et risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée avaient obtenu une réponse clinique selon le score aMS à la semaine 52 et 18 % et 23 %
respectivement avaient obtenu une rémission clinique selon le score aMS.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations cliniquement significatives du score IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) par rapport à l’inclusion. Les variations du score IBDQ total à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 42,6 points chez les patients traités par risankizumab versus 24,3 points chez les patients recevant le placebo. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 52,6, 50,3 et 35,0 points chez les patients des groupes risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée, risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/placebo.
À la semaine 12, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score de l’échelle FACIT-F. Les variations du score FACIT-F à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 7,9 points chez les patients traités par risankizumab versus 3,3 points chez les patients recevant le placebo. Les variations du score FACIT-F à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 10,9, 10,3 et 7,0 points chez les patients des groupes risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée, risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/placebo.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Skyrizi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).