Skyrizi 150 mg, solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Ce médicament est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles Skyrizi est indiqué.
Posologie
La dose recommandée est de 150 mg administrée en injection sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines (soit sous la forme de deux injections de 75 mg en seringues préremplies ou d’une injection de 150 mg en un stylo prérempli ou seringue préremplie).
Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients n’ayant pas répondu après 16 semaines de traitement. Chez certains patients atteints de psoriasis en plaques ayant obtenu une réponse initiale partielle, une amélioration ultérieure peut être observée en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.
Oubli de dose
Si l’administration d’une dose a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible. L’administration doit ensuite reprendre selon le schéma habituel prévu.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Les données chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du risankizumab. Ces affections ne sont généralement pas susceptibles d’avoir un impact significatif sur le profil pharmacocinétique des anticorps monoclonaux, aucune adaptation de la dose n’est jugée nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du risankizumab chez les enfants et adolescents âgés de 5 à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée du risankizumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication du psoriasis en plaques modéré à sévère ou chez les enfants âgés de moins de 5 ans dans l’indication du rhumatisme psoriasique.
Patients en surpoids
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Skyrizi est administré par injection sous-cutanée.
L’injection doit être administrée dans la cuisse ou l’abdomen. Les patients ne doivent pas s’injecter dans des zones où la peau est sensible, présente une ecchymose, un érythème, une induration ou des lésions psoriasiques.
Les patients peuvent s’injecter eux-mêmes Skyrizi après avoir été formés à la technique d’injection sous-cutanée. Les patients doivent être informés de la nécessité de lire les « Instructions d’utilisation » figurant dans la notice avant l’administration.
Seul un professionnel de santé ou un aidant peut administrer Skyrizi dans la partie supérieure externe du bras.
Skyrizi 75 mg, solution injectable en seringue préremplie
Le contenu des deux seringues préremplies doit être injecté afin d’administrer la dose complète de 150 mg. Les deux injections doivent être pratiquées dans des zones anatomiques différentes.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 21 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du risankizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du risankizumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le risankizumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel durant les premiers jours qui suivent l’accouchement, l’excrétion diminuant jusqu’à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité durant cette courte période ne peut être exclu. Une décision doit être prise d’interrompre le traitement / de s’abstenir de traiter par le risankizumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par risankizumab pour la femme.
Fertilité
L’effet du risankizumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 21 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du risankizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du risankizumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le risankizumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel durant les premiers jours qui suivent l’accouchement, l’excrétion diminuant jusqu’à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité durant cette courte période ne peut être exclu. Une décision doit être prise d’interrompre le traitement / de s’abstenir de traiter par le risankizumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par risankizumab pour la femme.
Fertilité
L’effet du risankizumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines, Code ATC :
L04AC18
Mécanisme d’action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23 (IL- 23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23.L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, une réduction statistiquement et cliniquement significative par rapport à l’inclusion a été observée à la semaine 24 pour les biomarqueurs associés à l’IL-23 et l’IL-17, notamment l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL-22
plasmatiques, à la suite d’un traitement par risankizumab 150 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines.
Efficacité clinique et tolérance
Psoriasis en plaques
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 2 109 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours de quatre études multicentriques randomisées en double aveugle (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT). Les patients inclus étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient un psoriasis en plaques avec une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 10 %, un score sPGA (Static Physician Global Assessment) ≥ 3 dans l’évaluation globale du psoriasis (épaisseur/induration des plaques, érythèmes et desquamation) sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 et étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
Globalement, les patients présentaient à l’inclusion un score PASI médian de 17,8, une SCA médiane de 20,0 % et un score DLQI de 13,0. Le score sPGA initial était sévère chez 19,3 % des patients et modéré chez 80,7 % des patients. Au total, 9,8 % des patients de l’étude présentaient des antécédents de rhumatisme psoriasique diagnostiqué.
Sur l’ensemble des études, 30,9 % des patients étaient naïfs de tout traitement systémique (incluant traitements non biologiques et biologiques), 38,1 % avaient déjà reçu une photothérapie ou une puvathérapie, 48,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique non biologique, 42,1 % avaient déjà reçu un traitement biologique et 23,7 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF- alpha pour le traitement du psoriasis. Les patients ayant terminé ces études et d’autres études de phase 2/3 ont eu la possibilité de participer à une étude d’extension en ouvert, l’étude LIMMITLESS.
ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2
Les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 ont inclus 997 patients (598 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg, 199 dans le groupe ustekinumab 45 mg ou 90 mg [en fonction du poids à l’inclusion] et 200 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, les deux co-critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu 1) une réponse PASI 90 et 2) un score sPGA « blanchi » ou « minime » (sPGA 0 ou 1) à la semaine 16, versus placebo. Les résultats pour les co-critères principaux ainsi que pour les autres critères sont présentés dans le Tableau 2 et la Figure 1.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risankizumab Ustekinumab Placebo Risankizumab Ustekinumab Placebo (N = 304) (N = 100) (N = 102) (N = 294) (N = 99) (N = 98) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) sPGA « blanchi « ou « minime » (0 ou 1)
Semaine 16a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)
Semaine 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA « blanchi » (0) Semaine 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Semaine 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Semaine 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Semaine 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Semaine 16a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Semaine 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Semaine 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Semaine 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- b DLQI 0 ou 1 Semaine 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Semaine 52 229 (75,3) 47 (47,0) - 208 (70,7) 44 (44,4) - PSS 0 (sans symptômes)c Semaine 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Semaine 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Toutes les comparaisons du risankizumab versus ustekinumab et placebo ont obtenu une valeur p < 0,001, excepté pour le score PASI 75 à la semaine 52 dans ULTIMMA-2 avec une valeur p = 0,001. a Co-critères principaux d’évaluation versus placebo. b Pas d’impact sur la qualité de vie liée à la santé. c Échelle des symptômes du psoriasis (PSS), 0 signifiant l’absence des symptômes de douleur, démangeaisons, rougeur et brûlure au cours des dernières 24h.
Figure 1 : Variation moyenne en pourcentage du score PASI au cours du temps par rapport à l’inclusion dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 Variation en pourcentage du score PASI par rapport à 0
-10
-20
-30 RZB -40 UST l’inclusion
-50 PBO -60
-70
-80
-90
-100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52
Semaines RZB : risankizumab UST : ustekinumab PBO : placebo p < 0,001 à chaque point de mesure
La prise en compte de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel ≤ 130 kg, du score PASI à l’inclusion, d’un rhumatisme psoriasique concomitant, de traitements systémiques non biologiques antérieurs, de traitements biologiques antérieurs et de précédents échecs d’une biothérapie n’a pas mis en évidence de différence dans la réponse à risankizumab selon les sous-groupes considérés.
Des améliorations du psoriasis ont été constatées, notamment au niveau du cuir chevelu, des ongles, de la paume de la main et de la plante des pieds à la semaine 16 et à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab.
Tableau 3 : Variations moyennes des scores NAPSI, PPASI, et PSSI par rapport à l’inclusion ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo NAPSI : N = 58 ; variation N = 56 ; N = 49 ; N = 178 ; N = 177 ; N = 235 ; 2,5 à la 2,1 (1,86) 3,0 (1,76) -9,0 (1,17) -7,5 (1,03) -7,5 (0,89) (1,70) semaine *** *** *** 16 (ES) PPASI : N = 34 ; N = 23 ; N = 26 ; variation N = 95 ; N = 113 ; -3,17 N = 86 ; -3,74 -0,27 à la -5,93 (0,324) -7,39 (0,654) (0,445) -7,24 (0,558) (1,025) (1,339) semaine *** ** *** 16 (ES) PSSI : N = 92 ; N = 83 ; N = 88 ; variation N = 267 ; -2,9 N = 252 ; -4,6 N = 357 ; -5,5 à la -17,6 (0,47) (0,69) -18,4 (0,52) (0,82) -20,1 (0,40) (0,77) semaine *** *** *** 16 (ES) NAPSI : variation N = 178 ; N = 183 ; à la - - - - -15,7 (0,94) -16,7 (0,85) semaine 52 (ES) PPASI : variation N = 95 ; N = 89 ; à la -6,16 (0,296) - - - - -8,35 (0,274) semaine 52 (ES) PSSI : variation N = 269 ; N = 259 ; à la - - - - -17,9 (0,34) -18,8 (0,24) semaine 52 (ES) Index de sévérité du psoriasis de l’ongle (NAPSI), Index de sévérité du psoriasis palmo-plantaire (PPASI), Index de sévérité du psoriasis du cuir chevelu (PSSI), et erreur standard (ES). ** P < 0,01 pour la comparaison avec le risankizumab. *** P < 0,001 pour la comparaison avec le risankizumab.
L’anxiété et la dépression mesurées à l’aide de l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) se sont améliorées dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 16.
Maintien de la réponse
Dans une analyse combinée des patients recevant le risankizumab dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 concernant les répondeurs PASI 100 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 79,8 % (206/258) des patients ayant poursuivi le traitement par risankizumab. Concernant les répondeurs PASI 90 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 88,4 % (398/450) d’entre eux.
Dans LIMMITLESS, les taux de réponse chez les patients qui ont terminé ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 et qui ont poursuivi le traitement par risankizumab se sont maintenus jusqu’à la semaine 160, avec 88% (460/525) ayant atteint un PASI 90 et 88% (462/525) ayant atteint une réponse sPGA blanchi ou presque blanchi.
Pour les patients initialement traités par ustekinumab puis passés sous risankizumab à partir de la semaine 52, les scores PASI 90 et la réponse sPGA blanchi ou presque blanchi ont augmenté de la semaine 52 à la semaine 76 et se sont ensuite maintenus jusqu’à la semaine 160.
Le profil de tolérance du risankizumab avec plus de 5 ans d’exposition était similaire à celui observé à 16 semaines.
IMMHANCE
L’étude IMMHANCE a inclus 507 patients (407 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg et 100 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients ayant été initialement randomisés dans le groupe risankizumab et ayant obtenu une réponse sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 ont été de nouveau randomisés pour recevoir le risankizumab toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 88 (avec un suivi de 16 semaines après l’administration de la dernière dose de risankizumab) ou pour arrêter le traitement.
À la semaine 16, le risankizumab s’est montré supérieur au placebo sur les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir un score sPGA « blanchi » ou « minime » (83,5 % dans le groupe risankizumab vs 7,0 % dans le groupe placebo) et un score PASI 90 (73,2 % dans le groupe risankizumab vs 2,0 % dans le groupe placebo).
Sur les 31 patients de l’étude IMMHANCE atteints d’une tuberculose (TB) latente et n’ayant pas reçu de traitement prophylactique durant l’étude, aucun n’a développé de TB active au cours de la période de suivi d’une durée moyenne de 55 semaines sous risankizumab.
Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 dans IMMHANCE, cette réponse était maintenue à la semaine 104 chez 81,1 % (90/111) des patients re- randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab comparé à 7,1 % (16/225) de ceux re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab. Parmi ces patients, 63,1 % (70/111) des patients re-randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab ont obtenu un score PGA « blanchi » à la semaine 104 comparé à 2,2 % (5/225) de ceux re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab.
Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 et dont le score est revenu à un niveau « modéré » ou « sévère » suite à l’arrêt du traitement par risankizumab, 83,7 % (128/153) ont de nouveau obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » après 16 semaines de retraitement. Une perte du score sPGA « blanchi » ou « minime » était observée dès 12 semaines après un oubli de dose. Parmi les patients re-randomisés pour arrêter le traitement, 80,9 % (182/225) ont rechuté, et le délai médian de rechute était de 295 jours. Aucune caractéristique permettant de prédire le délai jusqu’à la perte de réponse ou la propension à présenter de nouveau une réponse n’a été identifiée au niveau individuel.
IMMVENT
L’étude IMMVENT a inclus 605 patients (301 patients randomisés dans le groupe risankizumab et 304 dans le groupe adalimumab). Les patients randomisés dans le groupe risankizumab ont reçu 150 mg du traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe adalimumab ont reçu 80 mg à la semaine 0, 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg une semaine sur deux jusqu’à la semaine 15. À partir de la semaine 16, les patients sous adalimumab ont poursuivi ou changé de traitement selon la réponse obtenue : • réponse < PASI 50 : passage au traitement par risankizumab ; • réponse PASI 50 à < PASI 90 : re-randomisation pour poursuivre l’adalimumab ou passer à risankizumab ; • réponse PASI 90 : poursuite du traitement par adalimumab.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie à la semaine 16 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques dans l’étude IMMVENT Risankizumab Adalimumab (N = 301) (N = 304) n (%) n (%) sPGA « blanchi » ou « minime »a 252 (83,7) 183 (60,2) PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) a PASI 90 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) DLQI 0 ou 1b 198 (65,8) 148 (48,7) Toutes les comparaisons ont obtenu une valeur p < 0,001. a Co-critères principaux d’évaluation. b Pas d’impact sur la qualité de vie liée à la santé.
Chez les patients sous adalimumab ayant obtenu un score PASI 50 à < PASI 90 à la semaine 16 et ayant été re-randomisés, les écarts entre les taux des réponses PASI 90 pour ceux passant au risankizumab et ceux poursuivant l’adalimumab ont été observés 4 semaines après la re-randomisation (respectivement 49,1 % vs 26,8 %).
Les résultats à 28 semaines après re-randomisation sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 2.
Tableau 5 : Résultats d’efficacité à 28 semaines après re-randomisation dans IMMVENT Relais par Poursuite avec risankizumab adalimumab (N = 53) (N = 56) n (%) n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) p < 0,001 pour toutes les comparaisons.
Figure 2 : Évolution au cours du temps du score PASI 90 après re-randomisation dans IMMVENT Pourcentage de patients
Semaines après la re-randomisation ADA/ADA : patients randomisés dans le groupe adalimumab et poursuivant le traitement par adalimumab.
ADA/RZB : patients randomisés dans le groupe adalimumab et passant au traitement par risankizumab. p < 0,05 à la semaine 4, puis p < 0,001 à chaque temps d’évaluation à partir de la semaine 8.
Chez les 270 patients passés de l’adalimumab au risankizumab sans sevrage thérapeutique (wash-out), le profil de tolérance du risankizumab s’est avéré similaire à celui observé chez les patients ayant commencé le traitement par risankizumab après une période de sevrage thérapeutique de tous les traitements systémiques antérieurs.
Rhumatisme psoriasique
Il a été montré que le risankizumab améliore les signes et symptômes, la capacité fonctionnelle, la qualité de vie liée à la santé et la proportion de patients sans progression radiographique chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique (RP) actif.
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 407 patients atteints de RP actif au cours de 2 études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo (964 dans KEEPSAKE1 et 443 dans KEEPSAKE2).
Les patients inclus dans ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR), une durée médiane de RP de 4,9 ans à l’inclusion, ≥ 5 articulations douloureuses et ≥ 5 articulations gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou un psoriasis unguéal à l’inclusion. 55,9 % des patients présentaient un psoriasis en plaques actif avec une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 3 %. Des enthésites et des dactylites étaient présentes chez respectivement 63,4 % et 27,9 % des patients. Dans l’étude KEEPSAKE1, au cours de laquelle le psoriasis unguéal a été plus spécifiquement évalué, 67,3 % des patients présentaient un psoriasis unguéal.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de risankizumab ou un placebo aux semaines 0, 4 et 16. À partir de la semaine 28, tous les patients ont reçu du risankizumab toutes les 12 semaines.
Dans l’étude KEEPSAKE1, tous les patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et étaient naïfs de traitement biologique. Dans l’étude KEEPSAKE2, 53,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et 46,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement biologique.
Dans les deux études, 59,6 % des patients recevaient un traitement concomitant par méthotrexate (MTX), 11,6 % un traitement concomitant par DMARD non biologique autre que le MTX et 28,9 % le risankizumab en monothérapie.
Réponse clinique
Le traitement par risankizumab a entraîné une amélioration significative des indicateurs de l’activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24. Dans les deux études, le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 selon les critères de l’American College of Rheumatology à la semaine 24. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d’efficacité dans les études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Critère N = 481 N = 483 N = 219 N = 224 d’évaluation n (%) n (%) n (%) n (%) Réponse ACR20 Semaine 16 161 (33,4) 272 (56,3) a 55 (25,3) 108 (48,3) a Semaine 24 161 (33,5) 277 (57,3) a 58 (26,5) 115 (51,3) a Semaine 52* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Réponse ACR50 Semaine 24 54 (11,3) 162 (33,4) b 20 (9,3) 59 (26,3) b Semaine 52* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Réponse ACR70 Semaine 24 23 (4,7) 74 (15,3) b 13 (5,9) 27 (12,0) c Semaine 52* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Résolution des enthésites (LEI = 0) Semaine 24* 156/448 (34,8) d 215/444 (48,4) a, d - - Semaine 52* - 244/393 (62,1) d - - Résolution des dactylites (LDI = 0) Semaine 24* 104/204 (51,0) e 128/188 (68,1) a, e - - Semaine 52* - 143/171 (83,6) e - - Réponse MDA (activité minimale de la maladie) Semaine 24 49 (10,2) 121 (25,0) a 25 (11,4) 57 (25,6) a Semaine 52* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) *Patients pour lesquels les données sont disponibles, données présentées sous la forme n/N observé (%). a) Valeur p ≤ 0,001 avec contrôle de multiplicité, comparaison risankizumab versus placebo. b) Valeur p nominale ≤ 0,001, comparaison risankizumab versus placebo. c) Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo. d) Synthèse d’après des données poolées des études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 pour les patients avec une valeur LEI > 0 à l’inclusion. e) Synthèse d’après des données poolées des études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 pour les patients avec une valeur LDI > 0 à l’inclusion.
Réponse au cours du temps
Dans l’étude KEEPSAKE1, une réponse ACR20 plus importante a été observée dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo dès la semaine 4 (25,7 %) et la différence en fonction du traitement s’est maintenue dans le temps jusqu’à la semaine 24 (Figure 3).
Figure 3. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 dans l’étude KEEPSAKE1 jusqu’à la semaine 24 Taux de réponse ACR20 (%)
Inclusion Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Semaine 24 Visite ○ Placebo (N = 481) ──■── Risankizumab (N = 483)
Une réponse ACR20 plus importante avec le risankizumab versus placebo a été observée dès la semaine 4 chez 19,6 % des patients dans l’étude KEEPSAKE2.
Les réponses observées dans les groupes risankizumab étaient similaires indépendamment de l’utilisation de DMARD non biologiques, du nombre de DMARD non biologiques antérieurs, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et de l’IMC. Dans l’étude KEEPSAKE2, les réponses observées étaient indépendantes du traitement biologique antérieur.
Le profil de tolérance du risankizumab jusqu’à 52 semaines d’exposition était similaire à celui observé jusqu’à 24 semaines.
Dans les deux études, la proportion de patients ayant obtenu une réponse basée sur le score PsARC modifié à la semaine 24 était plus élevée chez les patients recevant le risankizumab que chez ceux recevant le placebo. En outre, à la semaine 24, les patients recevant le risankizumab avaient obtenu une amélioration plus importante du score de l’activité de la maladie (28 articulations) mesuré à l’aide de la CRP (DAS28-CRP) par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations des scores PsARC et DAS28-CRP ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration de chaque composante de l’ACR, de l’indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle (HAQ-DI), de l’évaluation de la douleur et de la protéine C réactive ultrasensible (hsCRP) par rapport au placebo.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative des manifestations cutanées du psoriasis chez les patients atteints de RP.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI) et du score d’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles et des mains sur une échelle de 5 points (PGA-F) chez les patients atteints de psoriasis unguéal à l’inclusion (67,3 %) dans l’étude KEEPSAKE1. Cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (voir Tableau 7).
Tableau 7. Résultats d’efficacité dans le psoriasis unguéal dans l’étude KEEPSAKE1 Placebo Risankizumab N = 338 N = 309 Variation du score mNAPSI par rapport à l’inclusion a Semaine 24 -5,57 -9,76 b Semaine 52 - -13,64 Variation du score PGA-F par rapport à l’inclusion a Semaine 24 -0,4 -0,8 b Semaine 52 - -1,2 c PGA-F blanchi/minimal et amélioration de grade ≥ 2 Semaine 24 n (%) 30 (15,9) 71 (37,8) d Semaine 52 n (%) - 105 (58,0) a) Synthèse pour les patients atteints de psoriasis unguéal à l’inclusion (placebo N = 338 ; risankizumab N = 309 ; à la semaine 52, pour mNAPSI, risankizumab N (observé) = 290, pour PGA-F, risankizumab N (observé) = 291). b) Valeur p ≤ 0,001 avec contrôle de multiplicité, comparaison risankizumab versus placebo. c) Synthèse pour les patients atteints de psoriasis unguéal et présentant un score d’évaluation globale PGA-F « léger », « modéré » ou « sévère » à l’inclusion (placebo N = 190 ; risankizumab N = 188, à la semaine 52 risankizumab N (observé) = 181). d) Valeur p nominale ≤ 0,001, comparaison risankizumab versus placebo.
Réponse radiographique
Dans l’étude KEEPSAKE1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée en termes de variation du score total de Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24, par rapport à l’inclusion. Le score mTSS a été modifié pour le RP en ajoutant les articulations interphalangiennes distales (IPD) de la main. À la semaine 24, la progression moyenne des lésions structurales avec le risankizumab (score mTSS moyen 0,23) par rapport au placebo (score mTSS moyen 0,32) n’était pas statistiquement significative. À la semaine 24, la proportion de patients ne présentant pas de progression radiographique (définie comme une modification du score mTSS par rapport à l’inclusion ≤ 0) était plus importante avec le risankizumab (92,4 %) par rapport au placebo (87,7 %). Cette réponse s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé
Dans les deux études, les patients traités par risankizumab ont montré une amélioration statistiquement significative de la capacité fonctionnelle par rapport à l’inclusion, évaluée par le score HAQ-DI à la semaine 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). À la semaine 24, une plus grande proportion de patients avaient obtenu une diminution cliniquement significative d’au moins 0,35 du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion, dans le groupe risankizumab par rapport au placebo. Les améliorations de la capacité fonctionnelle ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.
Dans les deux études, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations significatives des valeurs des composantes physiques du score SF-36 V2 et du score FACIT-fatigue à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo, avec des améliorations maintenues jusqu’à la semaine 52.
À l’inclusion, une atteinte axiale a été signalée chez 19,6 % (7,9 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE1 et 19,6 % (5 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE2. Les patients ayant une atteinte axiale cliniquement évaluée traités par risankizumab ont montré des améliorations par rapport à l’inclusion de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations ont été maintenues jusqu’à la semaine 52. En raison du faible nombre de patients étudiés, les preuves de l’efficacité du risankizumab chez les patients souffrant de RP avec atteinte axiale confirmée par radiographie ou IRM, sont insuffisantes.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Skyrizi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Mécanisme d’action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23 (IL- 23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23.L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, une réduction statistiquement et cliniquement significative par rapport à l’inclusion a été observée à la semaine 24 pour les biomarqueurs associés à l’IL-23 et l’IL-17, notamment l’IL-17A, l’IL-17F et l’IL-22
plasmatiques, à la suite d’un traitement par risankizumab 150 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines.
Efficacité clinique et tolérance
Psoriasis en plaques
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 2 109 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours de quatre études multicentriques randomisées en double aveugle (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT). Les patients inclus étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient un psoriasis en plaques avec une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 10 %, un score sPGA (Static Physician Global Assessment) ≥ 3 dans l’évaluation globale du psoriasis (épaisseur/induration des plaques, érythèmes et desquamation) sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 et étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie.
Globalement, les patients présentaient à l’inclusion un score PASI médian de 17,8, une SCA médiane de 20,0 % et un score DLQI de 13,0. Le score sPGA initial était sévère chez 19,3 % des patients et modéré chez 80,7 % des patients. Au total, 9,8 % des patients de l’étude présentaient des antécédents de rhumatisme psoriasique diagnostiqué.
Sur l’ensemble des études, 30,9 % des patients étaient naïfs de tout traitement systémique (incluant traitements non biologiques et biologiques), 38,1 % avaient déjà reçu une photothérapie ou une puvathérapie, 48,3 % avaient déjà reçu un traitement systémique non biologique, 42,1 % avaient déjà reçu un traitement biologique et 23,7 % avaient reçu au moins un agent anti-TNF- alpha pour le traitement du psoriasis. Les patients ayant terminé ces études et d’autres études de phase 2/3 ont eu la possibilité de participer à une étude d’extension en ouvert, l’étude LIMMITLESS.
ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2
Les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 ont inclus 997 patients (598 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg, 199 dans le groupe ustekinumab 45 mg ou 90 mg [en fonction du poids à l’inclusion] et 200 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, les deux co-critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients ayant obtenu 1) une réponse PASI 90 et 2) un score sPGA « blanchi » ou « minime » (sPGA 0 ou 1) à la semaine 16, versus placebo. Les résultats pour les co-critères principaux ainsi que pour les autres critères sont présentés dans le Tableau 2 et la Figure 1.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risankizumab Ustekinumab Placebo Risankizumab Ustekinumab Placebo (N = 304) (N = 100) (N = 102) (N = 294) (N = 99) (N = 98) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) sPGA « blanchi « ou « minime » (0 ou 1)
Semaine 16a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)
Semaine 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA « blanchi » (0) Semaine 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Semaine 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Semaine 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Semaine 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Semaine 16a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Semaine 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Semaine 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Semaine 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- b DLQI 0 ou 1 Semaine 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Semaine 52 229 (75,3) 47 (47,0) - 208 (70,7) 44 (44,4) - PSS 0 (sans symptômes)c Semaine 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Semaine 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Toutes les comparaisons du risankizumab versus ustekinumab et placebo ont obtenu une valeur p < 0,001, excepté pour le score PASI 75 à la semaine 52 dans ULTIMMA-2 avec une valeur p = 0,001. a Co-critères principaux d’évaluation versus placebo. b Pas d’impact sur la qualité de vie liée à la santé. c Échelle des symptômes du psoriasis (PSS), 0 signifiant l’absence des symptômes de douleur, démangeaisons, rougeur et brûlure au cours des dernières 24h.
Figure 1 : Variation moyenne en pourcentage du score PASI au cours du temps par rapport à l’inclusion dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 Variation en pourcentage du score PASI par rapport à 0
-10
-20
-30 RZB -40 UST l’inclusion
-50 PBO -60
-70
-80
-90
-100 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52
Semaines RZB : risankizumab UST : ustekinumab PBO : placebo p < 0,001 à chaque point de mesure
La prise en compte de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel ≤ 130 kg, du score PASI à l’inclusion, d’un rhumatisme psoriasique concomitant, de traitements systémiques non biologiques antérieurs, de traitements biologiques antérieurs et de précédents échecs d’une biothérapie n’a pas mis en évidence de différence dans la réponse à risankizumab selon les sous-groupes considérés.
Des améliorations du psoriasis ont été constatées, notamment au niveau du cuir chevelu, des ongles, de la paume de la main et de la plante des pieds à la semaine 16 et à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab.
Tableau 3 : Variations moyennes des scores NAPSI, PPASI, et PSSI par rapport à l’inclusion ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo NAPSI : N = 58 ; variation N = 56 ; N = 49 ; N = 178 ; N = 177 ; N = 235 ; 2,5 à la 2,1 (1,86) 3,0 (1,76) -9,0 (1,17) -7,5 (1,03) -7,5 (0,89) (1,70) semaine *** *** *** 16 (ES) PPASI : N = 34 ; N = 23 ; N = 26 ; variation N = 95 ; N = 113 ; -3,17 N = 86 ; -3,74 -0,27 à la -5,93 (0,324) -7,39 (0,654) (0,445) -7,24 (0,558) (1,025) (1,339) semaine *** ** *** 16 (ES) PSSI : N = 92 ; N = 83 ; N = 88 ; variation N = 267 ; -2,9 N = 252 ; -4,6 N = 357 ; -5,5 à la -17,6 (0,47) (0,69) -18,4 (0,52) (0,82) -20,1 (0,40) (0,77) semaine *** *** *** 16 (ES) NAPSI : variation N = 178 ; N = 183 ; à la - - - - -15,7 (0,94) -16,7 (0,85) semaine 52 (ES) PPASI : variation N = 95 ; N = 89 ; à la -6,16 (0,296) - - - - -8,35 (0,274) semaine 52 (ES) PSSI : variation N = 269 ; N = 259 ; à la - - - - -17,9 (0,34) -18,8 (0,24) semaine 52 (ES) Index de sévérité du psoriasis de l’ongle (NAPSI), Index de sévérité du psoriasis palmo-plantaire (PPASI), Index de sévérité du psoriasis du cuir chevelu (PSSI), et erreur standard (ES). ** P < 0,01 pour la comparaison avec le risankizumab. *** P < 0,001 pour la comparaison avec le risankizumab.
L’anxiété et la dépression mesurées à l’aide de l’échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) se sont améliorées dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 16.
Maintien de la réponse
Dans une analyse combinée des patients recevant le risankizumab dans ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 concernant les répondeurs PASI 100 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 79,8 % (206/258) des patients ayant poursuivi le traitement par risankizumab. Concernant les répondeurs PASI 90 à la semaine 16, la réponse était maintenue à la semaine 52 chez 88,4 % (398/450) d’entre eux.
Dans LIMMITLESS, les taux de réponse chez les patients qui ont terminé ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 et qui ont poursuivi le traitement par risankizumab se sont maintenus jusqu’à la semaine 160, avec 88% (460/525) ayant atteint un PASI 90 et 88% (462/525) ayant atteint une réponse sPGA blanchi ou presque blanchi.
Pour les patients initialement traités par ustekinumab puis passés sous risankizumab à partir de la semaine 52, les scores PASI 90 et la réponse sPGA blanchi ou presque blanchi ont augmenté de la semaine 52 à la semaine 76 et se sont ensuite maintenus jusqu’à la semaine 160.
Le profil de tolérance du risankizumab avec plus de 5 ans d’exposition était similaire à celui observé à 16 semaines.
IMMHANCE
L’étude IMMHANCE a inclus 507 patients (407 patients randomisés dans le groupe risankizumab 150 mg et 100 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu le traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients ayant été initialement randomisés dans le groupe risankizumab et ayant obtenu une réponse sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 ont été de nouveau randomisés pour recevoir le risankizumab toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 88 (avec un suivi de 16 semaines après l’administration de la dernière dose de risankizumab) ou pour arrêter le traitement.
À la semaine 16, le risankizumab s’est montré supérieur au placebo sur les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir un score sPGA « blanchi » ou « minime » (83,5 % dans le groupe risankizumab vs 7,0 % dans le groupe placebo) et un score PASI 90 (73,2 % dans le groupe risankizumab vs 2,0 % dans le groupe placebo).
Sur les 31 patients de l’étude IMMHANCE atteints d’une tuberculose (TB) latente et n’ayant pas reçu de traitement prophylactique durant l’étude, aucun n’a développé de TB active au cours de la période de suivi d’une durée moyenne de 55 semaines sous risankizumab.
Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 dans IMMHANCE, cette réponse était maintenue à la semaine 104 chez 81,1 % (90/111) des patients re- randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab comparé à 7,1 % (16/225) de ceux re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab. Parmi ces patients, 63,1 % (70/111) des patients re-randomisés pour poursuivre le traitement par risankizumab ont obtenu un score PGA « blanchi » à la semaine 104 comparé à 2,2 % (5/225) de ceux re-randomisés pour arrêter le traitement par risankizumab.
Parmi les patients ayant obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » à la semaine 28 et dont le score est revenu à un niveau « modéré » ou « sévère » suite à l’arrêt du traitement par risankizumab, 83,7 % (128/153) ont de nouveau obtenu un score sPGA « blanchi » ou « minime » après 16 semaines de retraitement. Une perte du score sPGA « blanchi » ou « minime » était observée dès 12 semaines après un oubli de dose. Parmi les patients re-randomisés pour arrêter le traitement, 80,9 % (182/225) ont rechuté, et le délai médian de rechute était de 295 jours. Aucune caractéristique permettant de prédire le délai jusqu’à la perte de réponse ou la propension à présenter de nouveau une réponse n’a été identifiée au niveau individuel.
IMMVENT
L’étude IMMVENT a inclus 605 patients (301 patients randomisés dans le groupe risankizumab et 304 dans le groupe adalimumab). Les patients randomisés dans le groupe risankizumab ont reçu 150 mg du traitement à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe adalimumab ont reçu 80 mg à la semaine 0, 40 mg à la semaine 1, puis 40 mg une semaine sur deux jusqu’à la semaine 15. À partir de la semaine 16, les patients sous adalimumab ont poursuivi ou changé de traitement selon la réponse obtenue : • réponse < PASI 50 : passage au traitement par risankizumab ; • réponse PASI 50 à < PASI 90 : re-randomisation pour poursuivre l’adalimumab ou passer à risankizumab ; • réponse PASI 90 : poursuite du traitement par adalimumab.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité et de qualité de vie à la semaine 16 chez des adultes atteints de psoriasis en plaques dans l’étude IMMVENT Risankizumab Adalimumab (N = 301) (N = 304) n (%) n (%) sPGA « blanchi » ou « minime »a 252 (83,7) 183 (60,2) PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) a PASI 90 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) DLQI 0 ou 1b 198 (65,8) 148 (48,7) Toutes les comparaisons ont obtenu une valeur p < 0,001. a Co-critères principaux d’évaluation. b Pas d’impact sur la qualité de vie liée à la santé.
Chez les patients sous adalimumab ayant obtenu un score PASI 50 à < PASI 90 à la semaine 16 et ayant été re-randomisés, les écarts entre les taux des réponses PASI 90 pour ceux passant au risankizumab et ceux poursuivant l’adalimumab ont été observés 4 semaines après la re-randomisation (respectivement 49,1 % vs 26,8 %).
Les résultats à 28 semaines après re-randomisation sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 2.
Tableau 5 : Résultats d’efficacité à 28 semaines après re-randomisation dans IMMVENT Relais par Poursuite avec risankizumab adalimumab (N = 53) (N = 56) n (%) n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) p < 0,001 pour toutes les comparaisons.
Figure 2 : Évolution au cours du temps du score PASI 90 après re-randomisation dans IMMVENT Pourcentage de patients
Semaines après la re-randomisation ADA/ADA : patients randomisés dans le groupe adalimumab et poursuivant le traitement par adalimumab.
ADA/RZB : patients randomisés dans le groupe adalimumab et passant au traitement par risankizumab. p < 0,05 à la semaine 4, puis p < 0,001 à chaque temps d’évaluation à partir de la semaine 8.
Chez les 270 patients passés de l’adalimumab au risankizumab sans sevrage thérapeutique (wash-out), le profil de tolérance du risankizumab s’est avéré similaire à celui observé chez les patients ayant commencé le traitement par risankizumab après une période de sevrage thérapeutique de tous les traitements systémiques antérieurs.
Rhumatisme psoriasique
Il a été montré que le risankizumab améliore les signes et symptômes, la capacité fonctionnelle, la qualité de vie liée à la santé et la proportion de patients sans progression radiographique chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique (RP) actif.
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 407 patients atteints de RP actif au cours de 2 études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo (964 dans KEEPSAKE1 et 443 dans KEEPSAKE2).
Les patients inclus dans ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR), une durée médiane de RP de 4,9 ans à l’inclusion, ≥ 5 articulations douloureuses et ≥ 5 articulations gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou un psoriasis unguéal à l’inclusion. 55,9 % des patients présentaient un psoriasis en plaques actif avec une surface corporelle atteinte (SCA) ≥ 3 %. Des enthésites et des dactylites étaient présentes chez respectivement 63,4 % et 27,9 % des patients. Dans l’étude KEEPSAKE1, au cours de laquelle le psoriasis unguéal a été plus spécifiquement évalué, 67,3 % des patients présentaient un psoriasis unguéal.
Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir 150 mg de risankizumab ou un placebo aux semaines 0, 4 et 16. À partir de la semaine 28, tous les patients ont reçu du risankizumab toutes les 12 semaines.
Dans l’étude KEEPSAKE1, tous les patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et étaient naïfs de traitement biologique. Dans l’étude KEEPSAKE2, 53,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement par DMARD non biologique et 46,5 % des patients présentaient des antécédents de réponse inadéquate ou d’intolérance à un traitement biologique.
Dans les deux études, 59,6 % des patients recevaient un traitement concomitant par méthotrexate (MTX), 11,6 % un traitement concomitant par DMARD non biologique autre que le MTX et 28,9 % le risankizumab en monothérapie.
Réponse clinique
Le traitement par risankizumab a entraîné une amélioration significative des indicateurs de l’activité de la maladie par rapport au placebo à la semaine 24. Dans les deux études, le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 selon les critères de l’American College of Rheumatology à la semaine 24. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d’efficacité dans les études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Critère N = 481 N = 483 N = 219 N = 224 d’évaluation n (%) n (%) n (%) n (%) Réponse ACR20 Semaine 16 161 (33,4) 272 (56,3) a 55 (25,3) 108 (48,3) a Semaine 24 161 (33,5) 277 (57,3) a 58 (26,5) 115 (51,3) a Semaine 52* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Réponse ACR50 Semaine 24 54 (11,3) 162 (33,4) b 20 (9,3) 59 (26,3) b Semaine 52* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Réponse ACR70 Semaine 24 23 (4,7) 74 (15,3) b 13 (5,9) 27 (12,0) c Semaine 52* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Résolution des enthésites (LEI = 0) Semaine 24* 156/448 (34,8) d 215/444 (48,4) a, d - - Semaine 52* - 244/393 (62,1) d - - Résolution des dactylites (LDI = 0) Semaine 24* 104/204 (51,0) e 128/188 (68,1) a, e - - Semaine 52* - 143/171 (83,6) e - - Réponse MDA (activité minimale de la maladie) Semaine 24 49 (10,2) 121 (25,0) a 25 (11,4) 57 (25,6) a Semaine 52* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) *Patients pour lesquels les données sont disponibles, données présentées sous la forme n/N observé (%). a) Valeur p ≤ 0,001 avec contrôle de multiplicité, comparaison risankizumab versus placebo. b) Valeur p nominale ≤ 0,001, comparaison risankizumab versus placebo. c) Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo. d) Synthèse d’après des données poolées des études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 pour les patients avec une valeur LEI > 0 à l’inclusion. e) Synthèse d’après des données poolées des études KEEPSAKE1 et KEEPSAKE2 pour les patients avec une valeur LDI > 0 à l’inclusion.
Réponse au cours du temps
Dans l’étude KEEPSAKE1, une réponse ACR20 plus importante a été observée dans le groupe risankizumab par rapport au groupe placebo dès la semaine 4 (25,7 %) et la différence en fonction du traitement s’est maintenue dans le temps jusqu’à la semaine 24 (Figure 3).
Figure 3. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 dans l’étude KEEPSAKE1 jusqu’à la semaine 24 Taux de réponse ACR20 (%)
Inclusion Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Semaine 24 Visite ○ Placebo (N = 481) ──■── Risankizumab (N = 483)
Une réponse ACR20 plus importante avec le risankizumab versus placebo a été observée dès la semaine 4 chez 19,6 % des patients dans l’étude KEEPSAKE2.
Les réponses observées dans les groupes risankizumab étaient similaires indépendamment de l’utilisation de DMARD non biologiques, du nombre de DMARD non biologiques antérieurs, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique et de l’IMC. Dans l’étude KEEPSAKE2, les réponses observées étaient indépendantes du traitement biologique antérieur.
Le profil de tolérance du risankizumab jusqu’à 52 semaines d’exposition était similaire à celui observé jusqu’à 24 semaines.
Dans les deux études, la proportion de patients ayant obtenu une réponse basée sur le score PsARC modifié à la semaine 24 était plus élevée chez les patients recevant le risankizumab que chez ceux recevant le placebo. En outre, à la semaine 24, les patients recevant le risankizumab avaient obtenu une amélioration plus importante du score de l’activité de la maladie (28 articulations) mesuré à l’aide de la CRP (DAS28-CRP) par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations des scores PsARC et DAS28-CRP ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration de chaque composante de l’ACR, de l’indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle (HAQ-DI), de l’évaluation de la douleur et de la protéine C réactive ultrasensible (hsCRP) par rapport au placebo.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative des manifestations cutanées du psoriasis chez les patients atteints de RP.
Le traitement par risankizumab a permis une amélioration statistiquement significative de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI) et du score d’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles et des mains sur une échelle de 5 points (PGA-F) chez les patients atteints de psoriasis unguéal à l’inclusion (67,3 %) dans l’étude KEEPSAKE1. Cette amélioration s’est maintenue jusqu’à la semaine 52 (voir Tableau 7).
Tableau 7. Résultats d’efficacité dans le psoriasis unguéal dans l’étude KEEPSAKE1 Placebo Risankizumab N = 338 N = 309 Variation du score mNAPSI par rapport à l’inclusion a Semaine 24 -5,57 -9,76 b Semaine 52 - -13,64 Variation du score PGA-F par rapport à l’inclusion a Semaine 24 -0,4 -0,8 b Semaine 52 - -1,2 c PGA-F blanchi/minimal et amélioration de grade ≥ 2 Semaine 24 n (%) 30 (15,9) 71 (37,8) d Semaine 52 n (%) - 105 (58,0) a) Synthèse pour les patients atteints de psoriasis unguéal à l’inclusion (placebo N = 338 ; risankizumab N = 309 ; à la semaine 52, pour mNAPSI, risankizumab N (observé) = 290, pour PGA-F, risankizumab N (observé) = 291). b) Valeur p ≤ 0,001 avec contrôle de multiplicité, comparaison risankizumab versus placebo. c) Synthèse pour les patients atteints de psoriasis unguéal et présentant un score d’évaluation globale PGA-F « léger », « modéré » ou « sévère » à l’inclusion (placebo N = 190 ; risankizumab N = 188, à la semaine 52 risankizumab N (observé) = 181). d) Valeur p nominale ≤ 0,001, comparaison risankizumab versus placebo.
Réponse radiographique
Dans l’étude KEEPSAKE1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée en termes de variation du score total de Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24, par rapport à l’inclusion. Le score mTSS a été modifié pour le RP en ajoutant les articulations interphalangiennes distales (IPD) de la main. À la semaine 24, la progression moyenne des lésions structurales avec le risankizumab (score mTSS moyen 0,23) par rapport au placebo (score mTSS moyen 0,32) n’était pas statistiquement significative. À la semaine 24, la proportion de patients ne présentant pas de progression radiographique (définie comme une modification du score mTSS par rapport à l’inclusion ≤ 0) était plus importante avec le risankizumab (92,4 %) par rapport au placebo (87,7 %). Cette réponse s’est maintenue jusqu’à la semaine 52.
Capacité fonctionnelle et qualité de vie liée à la santé
Dans les deux études, les patients traités par risankizumab ont montré une amélioration statistiquement significative de la capacité fonctionnelle par rapport à l’inclusion, évaluée par le score HAQ-DI à la semaine 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) par rapport aux patients recevant le placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). À la semaine 24, une plus grande proportion de patients avaient obtenu une diminution cliniquement significative d’au moins 0,35 du score HAQ-DI par rapport à l’inclusion, dans le groupe risankizumab par rapport au placebo. Les améliorations de la capacité fonctionnelle ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.
Dans les deux études, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations significatives des valeurs des composantes physiques du score SF-36 V2 et du score FACIT-fatigue à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo, avec des améliorations maintenues jusqu’à la semaine 52.
À l’inclusion, une atteinte axiale a été signalée chez 19,6 % (7,9 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE1 et 19,6 % (5 % diagnostiquée par radiographie ou IRM) des patients de l’étude KEEPSAKE2. Les patients ayant une atteinte axiale cliniquement évaluée traités par risankizumab ont montré des améliorations par rapport à l’inclusion de l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) à la semaine 24 par rapport aux patients recevant le placebo. Les améliorations ont été maintenues jusqu’à la semaine 52. En raison du faible nombre de patients étudiés, les preuves de l’efficacité du risankizumab chez les patients souffrant de RP avec atteinte axiale confirmée par radiographie ou IRM, sont insuffisantes.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Skyrizi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du psoriasis en plaques et du rhumatisme psoriasique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
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anticorps anti-médicament
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infection de l'appareil respiratoire
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rhinopharyngite
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Source : ANSM
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Source : BDPM
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