Sitagliptine (phosphate) 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Inhibiteur de ladipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH01.
Mécanisme d'action
Xelevia appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament pourrait s'expliquerpar l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment leglucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sontlibérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Lesincrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique del'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmententla synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisationintracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs dela DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta auglucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insulineentraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétionde glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée àl'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose,avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libérationd'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, lastimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà desconcentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon àl'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyserapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse deshormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formesactives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente lalibération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez lespatients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et deglucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A_1c (HbA_1c) et une diminution desglycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine sedistingue de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'insuline mêmelorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiquesde type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif del'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 auxconcentrations thérapeutiques.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté laconcentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois laconcentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrationsde la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP,mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de laglycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2 (voir Tableau 2).
Deux études ont été réalisées afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine enmonothérapie. Le traitement par 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraînédes améliorations significatives du taux d'HbA_1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandialeà 2 heures versus placebo dans deux études de 18 semaines et 24 semaines. Une amélioration desmarqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (HomeostasisModel Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêtapar le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traitéspar sitagliptine, l'incidence des hypoglycémies observée était similaire à celle observée sous placebo.
Dans aucune des études, le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids corporel initial au coursdu traitement par la sitagliptine comparé à une petite réduction chez les patients ayant reçu le placebo.
Dans deux études de 24 semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l'une,soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, a permisd'améliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification depoids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine etchez ceux recevant le placebo. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies rapportées étaitsimilaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépirideassocié à la metformine. L'ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l'associationglimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Lepoids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sousplacebo.
Une étude de 26 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association pioglitazone etmetformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association pioglitazone et metformine a entraîné uneamélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapportà la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L'incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine etceux traités par placebo.
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécuritéd'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à une dose stable pendantau moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant del'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant del'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de44,3 U/jour. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives desparamètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poidscorporel par rapport au poids corporel initial.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour enassociation à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a améliorésignificativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celleobservée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapportaux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence deshypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Tableau 2. Taux d'HbA_1c dans les études versus placebo en monothérapie et en association*

Etude	Taux d'HbA1c initiaux moyens (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%)†	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%)† (IC 95 %)
Etudes en monothérapie
100 mg de sitagliptine une fois par jour§ (N = 193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8 ; -0,4)
100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0 ; -0,6)
Etudes en association
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la metformine (N = 453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la pioglitazone (N = 163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par le glimépiride (N = 102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8 ; -0,3)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine (N = 115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1 ; -0,7)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association pioglitazone/metformine# (N = 152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0 ; -0,5)
Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine (N = 183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de metformine (N = 178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3 ; -1,8)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par insuline (avec ou sans metformine) (N = 305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7 ; -0,4)

* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.‡ p <0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
§ Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 18.
 Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 24.
# Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 26.
¶ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la Visite 1 (oui/non), du type d'insulineutilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse parstrate (utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de différence significative (p > 0,10).
Une étude de 24 semaines contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pourcomparer l'efficacité et la sécurité d'emploi de 100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 528) à lametformine (N = 522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuffisant avec régimealimentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (depuis aumoins 4 mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1 900 mg par jour. Ladiminution du taux d'HbA_1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % a été de -0,43 % pourla sitagliptine et -0,57 % pour la metformine (analyse-per-protocole). L'incidence globale des effetsindésirables gastro-intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7 % chez lespatients traités par la sitagliptine et 12,6 % chez ceux traités par la metformine. L'incidence deshypoglycémies n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement (1,3 % pour lasitagliptine et 1,9 % pour la metformine). Le poids corporel a diminué dans les 2 groupes par rapportau poids corporel initial (- 0,6 kg pour la sitagliptine et -1,9 kg pour la metformine).
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,une étude comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une foispar jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA_1cétait similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupecomparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose deglipizide  5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manqued'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patientstraités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel parrapport au poids corporel initial contre un gain de poids significatif chez les patients traités par leglipizide (-1,5 kg versus +1,1 kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur del'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioréavec le traitement par le glipizide. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) aété significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afind'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mgune fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1500 mg)lors du renforcement de l'insulinothérapie. Le taux initial d'HbA_1c était de 8,74 % et la dose d'insulineinitiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer l'insuline glargine en fonction de leurglycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance glycémique capillaire. À la semaine 24,l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par lasitagliptine et de 24 UI/jour chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA_1c chezles patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était -1,31 % comparée à-0,87 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différencede -0,45 % [IC à 95 % : -0,60 à -0,29]. L'incidence des hypoglycémies était de 25,2 % chez lespatients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8 % chez les patientstraités par placebo et insuline (avec ou sans metformine). La différence était principalement due à unpourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3 épisodes ou plusd'hypoglycémie (9,4 vs 19,1 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des hypoglycémiessévères.
Une étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour au glipizide à la dose de2,5 à 20 mg/jour a été menée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère. Danscette étude, 423 patients ayant une insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé< 50 mL/min) ont été inclus. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA_1c par rapportaux valeurs initiales était de -0,76 % pour la sitagliptine et -0,64 % pour le glipizide (analyse-per-protocole). Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité d'emploi de la sitagliptine administrée àla dose de 25 ou 50 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autresétudes en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'incidence deshypoglycémies dans le groupe sitagliptine (6,2 %) était significativement plus faible que dans legroupe glipizide (17,0 %). Il y avait également une différence significative entre les groupes en ce quiconcerne la modification du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-0,6 kg pour lasitagliptine ; +1,2 kg pour le glipizide).
Une autre étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 mg une fois par jour au glipizide à la dose de2,5 à 20 mg/jour a été menée chez 129 patients ayant une insuffisance rénale terminale et suivant unedialyse. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA_1c par rapport aux valeurs initialesétait de -0,72 % pour la sitagliptine et -0,87 % pour le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacitéet de sécurité d'emploi de la sitagliptine administrée à la dose de 25 mg une fois par jour étaitgénéralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients ayantune fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies n'était pas significativement différenteentre les groupes de traitement (6,3 % pour la sitagliptine ; 10,8 % pour le glipizide).
Dans une autre étude réalisée chez 91 patients présentant un diabète de type 2 et une insuffisancerénale chronique (clairance de la créatinine < 50 mL/min), la sécurité d'emploi et la tolérance dutraitement par la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour étaient généralement similairesà celles du placebo. De plus, après 12 semaines, les diminutions moyennes des taux d'HbA_1c (-0,59 %pour la sitagliptine ; -0,18 % pour le placebo) et de la glycémie à jeun (-25,5 mg/dl pour lasitagliptine ; -3,0 mg/dl pour le placebo) étaient généralement similaires à celles observées dansd'autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale (voirrubrique 5.2).
L'étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population enintention de traiter, avec un taux de HbA_1c compris entre ≥ 6,5 et 8,0 % et présentant une maladiecardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg parjour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥30 et <50mL/min/1,73 m²), et 7339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA_{1c et les facteurs de risque}
cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 mL/min/1,73 m² n'ont pas été inclus dans cetteétude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de ≥ 75 ans et 3 324 patients présentantune insuffisance rénale (DFGe <60 mL/min/1,73 m²).
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA_1centre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
_{critère composite} : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugementcardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critèrecomposite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue deshospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le risquede survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisancecardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de diabète detype 2 (Tableau 3).
Tableau 3. Taux d'incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et secondaire

	Sitagliptine 100 mg		Placebo		Hazard Ratio (IC 95%)	Valeur de p†
	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années*	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années *
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients	7 332		7 339		0,98 (0,89–1,08)	<0,001
	Sitagliptine 100 mg		Placebo		Hazard Ratio (IC 95%)	Valeur de p†
	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années*	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années *
Critère composite principal (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Critère composite secondaire (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Autres critères secondaires
Décès d'origine cardiovasculaire	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Infarctus du myocarde (fatal ou non fatal)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Accident vasculaire cérébral (fatal ou non fatal)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Hospitalisation pour angor instable	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Décès toutes causes	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque ‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événementpendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
†Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un test de la différence des taux d'incidence.
‡L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaqueà l'inclusion.
Population pédiatrique
Une étude en double aveugle sur 54 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de lasitagliptine à la dose de 100 mg une fois par jour chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à17 ans) présentant un diabète de type 2 et ne suivant pas de traitement antihyperglycémique depuis aumoins 12 semaines (avec un taux d'HbA_1c de 6,5% à 10%) ou ayant reçu une dose stable d'insulinependant au moins 12 semaines (avec un taux d'HbA_1c de 7% à 10%). Les patients ont été randomiséspour recevoir 100 mg de sitagliptine une fois par jour ou un placebo pendant 20 semaines.
Le taux d'HbA_1c initial moyen était de 7,5%. Le traitement par 100 mg de sitagliptine n'a pas entraînéd'amélioration significative du taux d'HbA_1c à 20 semaines. La réduction du taux d'HbA_1c chez lespatients traités par sitagliptine (N = 95) était de 0,0% contre 0,2% chez les patients traités par placebo(N = 95), soit une différence de -0,2% (IC 95% : -0,7 ; 0,3). Voir rubrique 4.2.