Sitagliptine (chlorhydrate) 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), code ATC : A10BH01.

Mécanisme d'action

La sitagliptine appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose avec, pour conséquence, une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-dépendants de sorte que, lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une diminution des glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'insuline même lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de deux jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.

L'administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.

Efficacité et sécurité clinique

En résumé, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie (voir tableau 2).

Deux études ont été réalisées afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine en monothérapie. Le traitement par 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraîné des améliorations significatives du taux d'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures versus placebo dans deux études de 18 semaines et 24 semaines. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traités par sitagliptine, l'incidence des hypoglycémies observée était similaire à celle observée sous placebo. Dans aucune des études, le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids corporel initial au cours du traitement par sitagliptine comparé à une petite diminution chez les patients ayant reçu le placebo.

Dans deux études de 24 semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l'une, soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis d'améliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l'association glimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous placebo.

Une étude de 26 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association pioglitazone et metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association pioglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo. L'incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux traités par placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à une dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour.

Chez les patients prenant de l'insuline non prémélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. L'ajout de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial.

Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.

Tableau 2. Taux d'HbA1c dans les études versus placebo en monothérapie et en association*

<table> <tbody><tr> <td> Etude </td> <td> Taux d'HbA1c initiaux moyens (%) </td> <td> Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%) </td> <td> Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Etudes en monothérapie </td> </tr> <tr> <td> 100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 193) </td> <td> 8,0 </td> <td> -0,5 </td> <td> -0,6 (-0,8 ; -0,4) </td> </tr> <tr> <td> 100 mg de sitagliptine une fois par jour (N = 229) </td> <td> 8,0 </td> <td> -0,6 </td> <td> -0,8 (-1,0 ; -0,6) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Etudes en association </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la metformine (N = 453) </td> <td> 8,0 </td> <td> -0,7 </td> <td> -0,7 (-0,8 ; -0,5) </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la pioglitazone (N = 163) </td> <td> 8,1 </td> <td> -0,9 </td> <td> -0,7 (-0,9 ; -0,5) </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par le glimépiride (N = 102) </td> <td> 8,4 </td> <td> -0,3 </td> <td> -0,6 (-0,8 ; -0,3) </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine (N = 115) </td> <td> 8,3 </td> <td> -0,6 </td> <td> -0,9 (-1,1 ; -0,7) </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association pioglitazone/metformine (N = 152) </td> <td> 8,8 </td> <td> -1,2 </td> <td> -0,7 (-1,0 ; -0,5) </td> </tr> <tr> <td> Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine (N = 183) </td> <td> 8,8 </td> <td> -1,4 </td> <td> -1,6 (-1,8 ; -1,3) </td> </tr> <tr> <td> Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de metformine (N = 178) </td> <td> 8,8 </td> <td> -1,9 </td> <td> -2,1 (-2,3 ; -1,8) </td> </tr> <tr> <td> Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par insuline (avec ou sans metformine) (N = 305) </td> <td> 8,7 </td> <td> -0,6 </td> <td> -0,6 (-0,7 ; -0,4) </td> </tr> </tbody></table>

* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).

Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.

p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.

Taux d'HbA1c (%) à la semaine 18.

Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.

Taux d'HbA1c (%) à la semaine 26.

Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la Visite 1 (oui/non), du type d'insuline utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse par strate (utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de différence significative (p > 0,10).

Une étude de 24 semaines contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pour comparer l'efficacité et la sécurité de 100 mg de sitagliptine une fois par jour (n = 528) à la metformine (N = 522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuffisant avec régime alimentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (sans traitement depuis au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1 900 mg par jour. La diminution du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % a été de -0,43 % pour la sitagliptine et -0,57 % pour la metformine (analyse per protocole). L'incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 12,6 % chez ceux traités par la metformine. L'incidence des hypoglycémies n'a pas été significativement différente entre les groupes de traitement (1,3 % pour la sitagliptine et 1,9 % pour la metformine). Le poids corporel a diminué dans les deux groupes par rapport au poids corporel initial (-0,6 kg pour la sitagliptine et -1,9 kg pour la metformine).

Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude comparant l'efficacité et la sécurité de l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a révélé que la diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg/jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial contre un gain de poids significatif chez les patients traités par glipizide (-1,5 kg versus +1,1 kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par glipizide. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) lors du renforcement de l'insulinothérapie. Le taux initial d'HbA1c était de 8,74 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer l'insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance glycémique capillaire. A la Semaine 24, l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour chez les patients recevant le placebo.

La réduction du taux d'HbA1c chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était -1,31 % comparée à -0,87 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,60 ; -0,29]. L'incidence des hypoglycémies était de 25,2 % chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine). La différence était principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3 épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,4 vs 19,1 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des hypoglycémies sévères.

Une étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour au glipizide à la dose de 2,5 à 20 mg/jour a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Dans cette étude, 423 patients présentant une insuffisance rénale chronique (débit de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min) ont été inclus. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,76 % pour la sitagliptine et de -0,64 % pour le glipizide (analyse per protocole). Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité de la sitagliptine administrée à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (6,2 %) était significativement plus faible que dans le groupe glipizide (17,0 %). Il y avait également une différence significative entre les groupes en ce qui concerne la modification du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-0,6 kg pour la sitagliptine ; +1,2 kg pour le glipizide).

Une autre étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 mg une fois par jour au glipizide à la dose de 2,5 à 20 mg/jour a été menée chez 129 patients présentant une IRT et sous dialyse. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,72 % pour la sitagliptine et de -0,87 % pour le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité de la sitagliptine administrée à la dose de 25 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies n'était pas significativement différente entre les groupes de traitement (6,3 % pour la sitagliptine ; 10,8 % pour le glipizide).

Dans une autre étude réalisée chez 91 patients présentant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 mL/min), la sécurité et la tolérance du traitement par la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour étaient généralement similaires à celles du placebo. De plus, après 12 semaines, les diminutions moyennes des taux d'HbA1c (-0,59 % pour la sitagliptine ; -0,18 % pour le placebo) et de la glycémie à jeun (-25,5 mg/dL pour la sitagliptine ; -3,0 mg/dL pour le placebo) étaient généralement similaires à celles observées dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

L'étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en intention de traiter, avec un taux de HbA1c compris entre ≥ 6,5 et 8,0 % et présentant une maladie cardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur a l'inclusion du DFGe était ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe < 30 mL/min/1,73 m n'ont pas été recrutés dans cette étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de ≥ 75 ans et 3 324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m).

Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA1c entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC à 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p < 0,001.

Le critère d'évaluation cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère composite principal ; la mortalité toutes causes ; et le délai de survenue des hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.

Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 (tableau 3).

Tableau 3. Taux des résultats cardiovasculaires composites et des principaux résultats secondaires

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Sitagliptine 100 mg </td> <td colspan="2"> Placebo </td> <td rowspan="2"> Rapport de risque (IC à 95 %) </td> <td rowspan="2"> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N (%) </td> <td> Taux d'incidence pour 100 patients-années\* </td> <td> N (%) </td> <td> Taux d'incidence pour 100 patients-années\* </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Analyse dans la population en intention de traiter </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients </td> <td colspan="2"> 7 332 </td> <td colspan="2"> 7 339 </td> <td rowspan="2"> 0,98 (0,89-1,08) </td> <td rowspan="2"> &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation composite principal (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable) </td> <td> 839 (11,4) </td> <td> 4,1 </td> <td> 851 (11,6) </td> <td> 4,2 </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation composite secondaire (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) </td> <td> 745 (10,2) </td> <td> 3,6 </td> <td> 746 (10,2) </td> <td> 3,6 </td> <td> 0,99 (0,89-1,10) </td> <td> &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Résultat secondaire </td> </tr> <tr> <td> Décès d'origine cardiovasculaire </td> <td> 380 (5,2) </td> <td> 1,7 </td> <td> 366 (5,0) </td> <td> 1,7 </td> <td> 1,03 (0,89-1,19) </td> <td> 0,711 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde (fatal ou non fatal) </td> <td> 300 (4,1) </td> <td> 1,4 </td> <td> 316 (4,3) </td> <td> 1,5 </td> <td> 0,95 (0,81-1,11) </td> <td> 0,487 </td> </tr> <tr> <td> Accident vasculaire cérébral (fatal ou non fatal) </td> <td> 178 (2,4) </td> <td> 0,8 </td> <td> 183 (2,5) </td> <td> 0,9 </td> <td> 0,97 (0,79-1,19) </td> <td> 0,760 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor instable </td> <td> 116 (1,6) </td> <td> 0,5 </td> <td> 129 (1,8) </td> <td> 0,6 </td> <td> 0,90 (0,70-1,16) </td> <td> 0,419 </td> </tr> <tr> <td> Décès toutes causes </td> <td> 547 (7,5) </td> <td> 2,5 </td> <td> 537 (7,3) </td> <td> 2,5 </td> <td> 1,01 (0,90-1,14) </td> <td> 0,875 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour insuffisance cardiaque </td> <td> 228 (3,1) </td> <td> 1,1 </td> <td> 229 (3,1) </td> <td> 1,1 </td> <td> 1,00 (0,83-1,20) </td> <td> 0,983 </td> </tr> </tbody></table>

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événement pendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).

Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs de p correspondent à un test de non-infériorité cherchant à démontrer que le rapport de risque est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs de p correspondent à un test de la différence des taux de risque.

L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque à l'inclusion.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études dans le diabète de type 2 réalisées avec le médicament de référence contenant de la sitagliptine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).