Simvastatine 40 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- dyslipidémie mixte
- hypercholestérolémie primaire
- réduction de la morbidité cardiovasculaire
- réduction de la mortalité cardiovasculaire
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La posologie est de 5 à 80 mg/jour de simvastatine administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère, à risque élevé de complications cardiovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Hypercholestérolémies
Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par SIMVASTATINE ALMUS. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie initiale recommandée de SIMVASTATINE ALMUS est de 40 mg/jour administré le soir. SIMVASTATINE ALMUS doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipidémiants, par exemple aphérèse des LDL ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Chez les patients traités par lomitapide en association avec SIMVASTATINE ALMUS, la dose de SIMVASTATINE ALMUS ne doit pas dépasser 40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Prévention cardiovasculaire
Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de SIMVASTATINE ALMUS est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Traitements associés
SIMVASTATINE ALMUS est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de SIMVASTATINE ALMUS doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.
Chez les patients prenant SIMVASTATINE ALMUS en association avec des fibrates autres que le gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou le fénofibrate, la posologie de SIMVASTATINE ALMUS ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, du diltiazem, ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, en association avec SIMVASTATINE ALMUS, la posologie de SIMVASTATINE ALMUS ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.
Patient âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins 1 an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être instauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement.
La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour ; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations de traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.
Mode d'administration
Voie orale. SIMVASTATINE ALMUS peut être administré le soir, en une prise unique.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
CPK (créatine phosphokinase) > 5 LSN
Elévation persistante des transaminases
Grossesse
Hépatopathie
Source : ANSM
Interactions
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> acide fusidiqueContre-indication
simvastatine <> ciclosporineContre-indication
simvastatine <> danazolContre-indication
simvastatine <> gemfibrozilContre-indication
simvastatine <> glécaprévir + pibrentasvirContre-indication
simvastatine <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Contre-indication
simvastatine <> ombitasvir + paritaprévirContre-indication
simvastatine <> stiripentolContre-indication
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) (sauf atorvastatine, fluvastatine, pravastatine) <> letermovirAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> daptomycineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> fibratesAssociation DECONSEILLEE
simvastatine <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
simvastatine <> carbamazépineAssociation DECONSEILLEE
simvastatine <> dronédaroneAssociation DECONSEILLEE
simvastatine <> millepertuisAssociation DECONSEILLEE
simvastatine <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
simvastatine <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) (sauf rosuvastatine) <> lédipasvirPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> colchicinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> eltrombopagPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> grazoprévir + elbasvirPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> lénalidomidePrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
simvastatine <> amiodaronePrécaution d'Emploi
simvastatine <> amlodipinePrécaution d'Emploi
simvastatine <> azithromycinePrécaution d'Emploi
simvastatine <> diltiazemPrécaution d'Emploi
simvastatine <> fluconazolePrécaution d'Emploi
simvastatine <> ponatinibPrécaution d'Emploi
simvastatine <> ranolazinePrécaution d'Emploi
simvastatine <> roxithromycinePrécaution d'Emploi
simvastatine <> vérapamilPrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) <> cobimétinibA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
SIMVASTATINE ALMUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à SIMVASTATINE ALMUS ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant SIMVASTATINE ALMUS ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par SIMVASTATINE ALMUS peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.
L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINE ALMUS ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par SIMVASTATINE ALMUS doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubriques 4.3. et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant SIMVASTATINE ALMUS ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA01.
Mécanisme d'action
Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (cholestérol-VLDL) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme.
L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/ HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.
Efficacité et sécurité clinique
Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante
Dans l'étude HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par la simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.
Le traitement par simvastatine 40 mg/jour comparé à un placebo a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9 %, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7 %, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 % (707 patients); p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes.
La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.
Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2221) soit par un placebo (n = 2223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %).
De plus, la simvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.
L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par simvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde.
Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477; 24,5 %) RR = 0,94 %; IC à 95 % = 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par simvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par simvastatine 20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée
Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).
Population pédiatrique
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients (99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles réglées depuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de référence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basal de LDL-Cholestérol compris entre 160 mg/dL et 400 mg/dL ainsi qu'au moins un parent présentant un taux de LDL-cholestérol supérieur à 189 mg/dL. La posologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les huit semaines suivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines, 144 patients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
La simvastatine a significativement réduit les concentrations plasmatiques de LDL-cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-cholestérol a été de 124,9 mg/dl (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine 40 mg, contre 207,8 mg/dL (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.
Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologies croissantes de 10, 20 et 40 mg / jour à intervalles de 8 semaines), la simvastatine a diminué la concentration moyenne du LDL-Cholestérol de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), la concentration médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et celle des TG de 7,9 % (placebo: 3,2 %) et a augmenté la concentration moyenne du HDL-Cholesterol de 8,3 % (placebo: 3,6 %). Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les événements cardio-vasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne sont pas connus.
La sécurité d'emploi et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
Source : BDPM
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
alopécie
amnésie
angiœdème
anémie
arthralgie
arthrite
aspartate aminotransférase augmentée
asthénie
augmentation de l'hémoglobine glyquée
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK)
augmentation de la vitesse de sédimentation
augmentation des transaminases
bouffée vasomotrice
confusion
constipation
crampe musculaire
céphalée
dermatomyosite
diarrhée
douleur abdominale
dyspepsie
dyspnée
déficience cognitive
flatulence
gamma glutamyl transférase augmentée
hypersensibilité
hépatite
ictère
malaise
myalgie
myopathie
myosite
nausée
neuropathie périphérique
oubli
pancréatite
paresthésie
perte de mémoire
phosphatase alcaline augmentée
photosensibilité
prurit
pseudopolyarthrite rhizomélique
rash
rhabdomyolyse
syndrome de type lupus
thrombocytopénie
trouble mnésique
trouble visuel
urticaire
vascularite
vertige
vision floue
vomissement
éosinophilie
état fébrile
Source : ANSM
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