Simvastatine 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA01.

Mécanisme d'action

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme béta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl cœnzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité.

Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante

Dans l'étude HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l.

Le traitement par simvastatine 40 mg/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9%, 1 328 patients) par rapport au placebo (14,7%, 1 507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 % (707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). La simvastatine a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe.

La réduction proportionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.

Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2 221) soit par un placebo (n = 2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, la simvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires).

Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué l'effet du traitement par simvastatine 80 mg versus simvastatine 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (tels que les coronaropathies fatales, l'infarctus du myocarde non fatal, les procédures de revascularisation coronarienne, l'accidents vasculaire cérébral fatal ou non fatal, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde.

Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des évènements vasculaires majeurs entre les 2 groupes de traitement ; simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5%) ; RR 0,94, IC 95% : 0,88 à 1,01. La différence absolue du taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes au cours de l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils d'innocuité étaient semblables entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui était d'environ 1,0% pour les patients traités avec simvastatine 80 mg et de 0,02% pour les patients traités avec simvastatine 20 mg. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante était d'environ 0,1%.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).

Population pédiatrique

Dans une étude en double-aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients (99 garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et 76 filles réglées depuis au moins un an), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de référence). Les critères d'inclusion dans l'étude exigeaient un taux initial de LDL-cholestérol compris entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent avec un taux de LDL-cholestérol supérieur à 189 mg/dL. La posologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, 20 mg pendant les 8 semaines suivantes, et 40 mg ensuite. Au cours d'un délai de 24 semaines, 144 patients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.

La simvastatine a significativement diminué les taux plasmatiques de LDL-cholestérol, des TG et de l'ApoB. Les résultats obtenus après un délai de 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de référence.

Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de LDL-cholestérol était de 124,9 mg/dL (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine 40 mg, contre 207,8 mg/dL (intervalle de 128,0 à 334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement avec simvastatine (avec des doses croissantes de 10, 20 et jusqu'à 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), la simvastatine réduit le taux moyen de LDL-cholestérol de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), des ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %), et celle des TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et augmente le taux moyen de HDL-cholestérol de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices d'un traitement à long terme avec simvastatine sur les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints d' HFHe ne sont pas connus.

L'innocuité et l'efficacité à des doses supérieures à 40 mg/jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine dans l'enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.