Simponi 100 mg, solution injectable en stylo prérempli
Indications et autres usages documentés
- polyarthrite rhumatoïde
- rectocolite hémorragique
- rhumatisme psoriasique
- spondylarthrite ankylosante
- spondyloarthrite axiale non radiographique
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique ou de la rectocolite hémorragique. Les patients traités par Simponi devront recevoir la carte de rappel patient.
<u>Posologie</u>
<i>Polyarthrite rhumatoïde</i>
Simponi 50 mg administré une fois par mois, à la même date chaque mois.
Simponi doit être administré de manière concomitante avec le MTX.
<i>Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante ou spondyloarthrite axiale non radiographique</i>
Simponi 50 mg administré une fois par mois, à la même date chaque mois.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 à 14 semaines de traitement (après 3 à 4 doses). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cette période.
Patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg
Pour toutes les indications ci-dessus, chez les patients ayant une PR, un RP, une SA ou une SpA axiale NR avec un poids corporel de plus de 100 kg qui n'obtiennent pas de réponse clinique satisfaisante après 3 ou 4 doses, une augmentation de la dose de golimumab à 100 mg une fois par mois peut être envisagée, en tenant compte du risque accru de certains effets indésirables graves survenant avec une dose de 100 mg par rapport à 50 mg (voir rubrique 4.8). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré après 3 à4 doses supplémentaires de 100 mg.
<i>Rectocolite hémorragique</i>
Patients pesant moins de 80 kg
Simponi est administré à la dose initiale de 200 mg, suivie de 100 mg à la semaine 2. Les patients qui ont répondu de manière adéquate doivent recevoir 50 mg à la semaine 6 et toutes les 4 semaines par la suite. Les patients qui n'ont pas répondu de manière adéquate peuvent continuer de recevoir 100 mg à la semaine 6 et toutes les 4 semaines par la suite (voir rubrique 5.1).
Patients pesant 80 kg ou plus
Simponi est administré à la dose initiale de 200 mg, suivie de 100 mg à la semaine 2, puis par la suite 100 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1).
Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 à 14 semaines de traitement (après 4 doses). La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cette période.
<u>En cas d'oubli d'une prise de Simponi</u>
Si un patient oublie une injection de Simponi le jour prévu, elle doit être effectuée dès que le patient s'en souvient. Les patients doivent recevoir comme instruction de ne pas injecter une double dose pour compenser la dose oubliée.
La dose suivante devra être administrée d'après le principe suivant :
si la dose est administrée avec moins de 2 semaines de retard, le patient devra s'injecter la dose oubliée et poursuivre le traitement selon le calendrier initial.
si la dose est administrée avec plus de 2 semaines de retard, le patient devra s'injecter la dose oubliée et un nouveau calendrier devra être établi à partir de la date de cette injection.
<u>Populations particulières</u>
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans)</i>
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés.
<i>Insuffisance rénale et hépatique</i>
Simponi n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de doses ne peut être faite.
<i>Population pédiatrique</i>
Simponi 100 mg n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.
<u>Mode d'administration</u>
Simponi est destiné à un usage sous-cutané. Après avoir été formés de manière appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes si leur médecin considère que cela est approprié, avec un suivi médical si nécessaire. Les patients doivent recevoir comme instruction d'injecter la quantité totale de Simponi selon les instructions complètes d'utilisation fournies dans la notice. Si plusieurs injections sont nécessaires, les injections doivent être administrées à différents endroits du corps.
Pour les instructions d'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Infection
Infection opportuniste
Insuffisance cardiaque modérée classe III
Insuffisance cardiaque sévère classe IV
Sepsis
Tuberculose active
Source : ANSM
Interactions
anti-TNF alpha <> vaccins vivants atténuésContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
anti-TNF alpha <> abataceptAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l’immunodépression.
Conduite à tenir
-
anti-TNF alpha <> anakinraAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque accru d'infections graves et de neutropénies.
Conduite à tenir
-
anti-TNF alpha <> canakinumabAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des infections graves.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par golimumab.
Grossesse
Il existe un nombre modéré (environ 400) de grossesses recueillies de manière prospective exposées àgolimumab ayant abouti à une naissance d'un nouveau-né vivant avec une issue connue, dont
220 grossesses exposées au cours du premier trimestre. Dans une étude basée sur une population d'Europe du Nord comprenant 131 grossesses (et 134 nourrissons), il y a eu 6/134 (4,5 %) événements
d'anomalies congénitales majeures suite à une exposition in utero à Simponi contre 599/10 823
(5,5 %) événements pour un traitement systémique non-biologique comparé à 4,6 % dans la population générale de l'étude. Les odds ratios (OR) ajustés sur les facteurs de confusion étaient OR 0,79 (IC à 95 % 0,35-1,81) pour Simponi par rapport à un traitement systémique non biologique et OR 0,95 (IC à 95 % 0,42-2,16) pour Simponi par rapport à la population générale, respectivement.
En raison de l'inhibition du TNF, le golimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Des études réalisées sur l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). L'expérience clinique disponible est limitée. Le golimumab ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.
Le golimumab traverse la barrière placentaire. Des anticorps ont été détectés jusqu'à 6 mois dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par un anticorps monoclonal anti-TNF au cours de la grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants aux nourrissons exposés in utero au golimumab dans les 6 mois suivant la dernière injection de golimumab à la mère au cours de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Allaitement
On ignore si le golimumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé systématiquement après ingestion. Il a été montré que le golimumab passe dans le lait maternel des singes et, comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par golimumab.
Fertilité
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée avec le golimumab. Une étude de fertilité chez la souris, utilisant un anticorps analogue qui inhibe sélectivement l'activité fonctionnelle du TNFα de la souris, n'a montré aucun effet pertinent sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par golimumab.
Grossesse
Il existe un nombre modéré (environ 400) de grossesses recueillies de manière prospective exposées àgolimumab ayant abouti à une naissance d'un nouveau-né vivant avec une issue connue, dont
220 grossesses exposées au cours du premier trimestre. Dans une étude basée sur une population d'Europe du Nord comprenant 131 grossesses (et 134 nourrissons), il y a eu 6/134 (4,5 %) événements
d'anomalies congénitales majeures suite à une exposition in utero à Simponi contre 599/10 823
(5,5 %) événements pour un traitement systémique non-biologique comparé à 4,6 % dans la population générale de l'étude. Les odds ratios (OR) ajustés sur les facteurs de confusion étaient OR 0,79 (IC à 95 % 0,35-1,81) pour Simponi par rapport à un traitement systémique non biologique et OR 0,95 (IC à 95 % 0,42-2,16) pour Simponi par rapport à la population générale, respectivement.
En raison de l'inhibition du TNF, le golimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Des études réalisées sur l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). L'expérience clinique disponible est limitée. Le golimumab ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité.
Le golimumab traverse la barrière placentaire. Des anticorps ont été détectés jusqu'à 6 mois dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par un anticorps monoclonal anti-TNF au cours de la grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants aux nourrissons exposés in utero au golimumab dans les 6 mois suivant la dernière injection de golimumab à la mère au cours de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Allaitement
On ignore si le golimumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé systématiquement après ingestion. Il a été montré que le golimumab passe dans le lait maternel des singes et, comme de nombreuses immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après le traitement par golimumab.
Fertilité
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été réalisée avec le golimumab. Une étude de fertilité chez la souris, utilisant un anticorps analogue qui inhibe sélectivement l'activité fonctionnelle du TNFα de la souris, n'a montré aucun effet pertinent sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF-α), code ATC : L04AB06
Mécanisme d'action
Le golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-α humain, ce qui empêche la liaison du TNF-α à ses récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-α, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.
Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport au traitement de référence. De plus, les taux de TNF-α ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de Simponi a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez plus de 1 500 patients âgés de ≥ 18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. Après la semaine 24, les patients recevant l'association placebo + MTX sont passés dans le bras Simponi 50 mg + MTX. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long terme.
L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58 %), un problème de tolérance (13 %) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29 %, principalement pour des raisons financières).
L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active, naïfs de MTX et n'ayant pas été traités auparavant par un anti-TNF. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. À la semaine 52, les patients sont rentrés dans une phase d'extension en ouvert à long terme, ceux qui recevaient du
placebo + MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enflée sont passés à Simponi 50 mg + MTX.
Dans l'étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse à l'ACR 20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire(HAQ, Questionnaire de Qualité de vie) à la semaine 24. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse
ACR 50 à la semaine 24 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifié par van der Heijde (vdH-S) à la semaine 52. En plus du/des critère(s) principal(aux), d'autres évaluations de l'impact du traitement par Simponi sur les signes et symptômes de l'arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectuées.
En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas Simponi 50 mg et 100 mg associés au MTX, jusqu'à la
semaine 104 dans les études GO-FORWARD ET GO-BEFORE et jusqu'à la semaine 24 dans l'étude GO-AFTER. Dans chacune des études réalisées dans la PR, suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Signes et symptômes
Les résultats clés basés sur l'ACR pour Simponi 50 mg aux semaines 14, 24 et 52 pour GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le Tableau 2 et sont décrits ci-dessous. Des réponses ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi.
Dans l'étude GO-FORWARD, parmi les 89 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 48 étaient toujours sous ce traitement à la semaine 104. Parmi ces sujets, 40, 33 et 24 patients avaient
respectivement une réponse ACR 20/50/70 à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 chez les patients traités par Simponi était supérieur à celui chez les patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt du traitement du ou des précédents traitements anti-TNF.
Tableau 2
Résultats clés d'efficacité obtenus des parties contrôlées des études GO-FORWARD,
GO-AFTER et GO-BEFORE.
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
* p ≤ 0,001
NA : Non Applicable
Dans l'étude GO-BEFORE, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (combinaison des bras Simponi 50 mg et Simponi 100 mg + MTX vs MTX seul), l'évaluation principale de l'ACR 50 n'était pas statistiquement significative à la semaine 24 (p = 0,053). À la semaine 52, dans l'ensemble de la population, le pourcentage de patients du bras Simponi
50 mg + MTX ayant une réponse ACR était généralement plus élevé mais pas significativement différent par rapport au bras MTX seul (voir Tableau 2). Des analyses supplémentaires ont été effectuées dans des sous-populations représentatives de la population indiquée de patients atteints de PR active, sévère et évolutive. Généralement, un effet plus important du bras Simponi 50 mg + MTX versus MTX seul a été démontré dans la population indiquée comparé à l'ensemble de la population.
Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des résultats significatifs d'un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p ≤ 0,001). Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS 28 étaient
maintenues jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les réponses DAS 28 étaient similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique majeure, définie par le maintien d'une réponse
ACR 70 pendant 6 mois consécutifs, a été mesurée. À la semaine 52, 15 % des patients du bras Simponi 50 mg + MTX ont atteint la réponse clinique majeure versus 7 % des patients du bras placebo + MTX (p = 0,018). Parmi les 159 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 96 étaient toujours traités à la semaine 104. Parmi ces derniers, 85, 66 et 53 patients avaient une réponse ACR 20/50/70 respectivement, à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Réponse radiographique
Dans l'étude GO-BEFORE, l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S, score composite des lésions structurelles qui mesure à la radiographie le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l'interligne articulaire des mains/poignets et des pieds, a été utilisé pour évaluer le degré des lésions structurelles. Les résultats clés de Simponi 50 mg, à la semaine 52, sont présentés dans le Tableau 3.
Le nombre de patients sans nouvelle érosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S ≤ 0 était significativement plus élevé dans le bras Simponi comparé au bras témoin (p = 0,003). Les effets radiographiques observés à la semaine 52 ont été maintenus jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les effets radiographiques ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Tableau 3
Variations moyennes (DS) radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S à la semaine 52 dans l'ensemble de la population de l'étude GO-BEFORE
a n indique le nombre de patients randomisés
* p = 0,015
** p = 0,044
Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé
La fonction physique et le handicap lié à la maladie ont été évalués par un critère principal distinct basé sur la composante handicap lié à la maladie du questionnaire de qualité de vie (HAQ-DI) dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, Simponi a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ-DI entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration du score HAQ-DI était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, l'amélioration du score HAQ DI était similaire de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées à la semaine 24 concernant la qualité de vie associée à l'état de santé mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par Simponi versus placebo. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était similaire de la semaine 104 à la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional
assessment of chronic illness therapy-fatigue).
Rhumatisme psoriasique
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43 %), l'arthrite périphérique asymétrique (30 %), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15 %), la spondylite avec arthrite périphérique (11 %) et l'arthrite mutilante (1 %). Un précédent traitement par anti-TNF n'était pas admis. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. A partir de la semaine 24, les patients recevant le placebo sont passés dans le bras Simponi 50 mg. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long-terme. Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Les critères co-principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié dans le RP à la semaine 24.
En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 104. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à Simponi100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Signes et symptômes
Les résultats clés pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont indiqués dans le Tableau 4 et sont décrits ci-dessous.
Tableau 4
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL
* p < 0,05 pour toutes les comparaisons ;
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
b Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
c D'après le sous-groupe de patients avec ≥ 3 % de BSA, 79 patients (69,9 %) dans le groupe placebo et 109 (74,3 %) dans le groupe Simponi 50 mg.
Des réponses ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Parmi les 146 patients randomisés dans le bras Simponi 50 mg, 70 étaient toujours sous traitement à la semaine 104. Parmi ces 70 patients, 64, 46 et 31 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Des réponses DAS 28 statistiquement significatives ont également été observées aux semaines 14 et24 (p < 0,05).
A la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Simponi. Le traitement par Simponi a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ-DI, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Parmi les patients restants dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS 28 et HAQ-DI étaient maintenues jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les réponses DAS 28 et HAQ DI ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Réponse radiographique
La destruction articulaire à la fois des mains et des pieds a été évaluée radiographiquement par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S modifié dans le RP par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main (IPD).
A la semaine 24, le traitement par Simponi 50 mg a réduit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié comparé au traitement par placebo (le score moyen ± l'écart-type était de 0,27 ± 1,3 dans le groupe placebo versus -0,16 ± 1,3 dans le groupe Simponi ; p = 0,011). Les données radiographiques des 52 semaines étaient disponibles pour 126 patients, sur les 146 randomisés dans le bras Simponi 50 mg, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. A la
semaine 104, les données radiographiques étaient disponibles pour 114 patients, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de patients similaires indiquaient l'absence de progression, par rapport aux valeurs initiales, de la semaine 104 à la semaine 256.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [BASDAI] score ≥ 4 et une EVA pour des douleurs dorsales totales ≥ 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, Simponi 50 mg ou Simponi100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ
et/ou HCQ). Le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24.
Les résultats clés pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le Tableau 5 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg, jusqu'à la semaine 24. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Tableau 5
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE
* p ≤ 0,001 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment
Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, la proportion de patients avec une réponse ASAS 20 et ASAS 40 a été similaire de la semaine 24 à la semaine 256.
Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤ 0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clés de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de variation du BASDAI similaires, par rapport à la valeur initiale, ont été observés de la semaine 24 à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.
Il résulte du traitement par Simponi une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24. La qualité de vie mesurée selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie ont été similaires de la semaine 24 à la semaine 256.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
GO-AHEAD
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-AHEAD) chez 197 patients adultes atteints de SpA axiale NR sévère, active (définis comme les patients répondant aux critères de la classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA). Les patients inclus dans cette étude avaient une maladie active (définie par un BASDAI ≥ 4 et une Echelle Visuelle Analogique (EVA) pour des douleurs dorsales totales ≥ 4, chaque score étant sur une
échelle de 0 à 10 cm) malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS et n'avaient encore jamais été traités par des agents biologiques, y compris un anti-TNF. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo soit Simponi 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. A la semaine 16, les patients sont rentrés dans une phase en ouvert dans laquelle tous les patients ont reçu Simponi 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48 avec des évaluations d'efficacité effectuées jusqu'à la semaine 52 et un suivi de la tolérance jusqu'à la semaine 60. Environ 93 % des patients qui ont reçu Simponi au début de la phase d'extension en ouvert (semaine 16) ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52).
Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197) et sur la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation (N = 158, défini par une CRP élevée et/ou des signes de sacroiliite à l'IRM à l'inclusion). Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 16. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les résultats clés sont présentés dans le tableau 6 et décrit ci-dessous.
Tableau 6
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-AHEAD à la semaine 16
a n indique le nombre de patients randomisés et traités
b Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (Population totale de patients traités-Placebo,
N = 90; Population totale de patients traités-Simponi 50 mg, N = 88; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-Placebo, N = 71; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-Simponi 50 mg,
N = 71)
c n indique le nombre de patients à l'inclusion et à la semaine 16 avec des données d'IRM
d Score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
** p < 0,0001 pour les comparaisons Simponi vs placebo
* p < 0,05 pour les comparaisons Simponi vs placebo
Des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes sévères de SpA axiale NR ont été démontrées chez les patients traités par Simponi 50 mg comparé au placebo, à la
semaine 16 (tableau 6). Des améliorations ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi. Le score SPARCC mesuré par IRM a montré une réduction statistiquement significative de l'inflammation des articulations sacro-iliaque à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport au placebo (tableau 6). La douleur évaluée par EVA pour les douleurs dorsales totales et pour les douleurs dorsales nocturnes, et l'activité de la maladie mesurée par l'ASDAS-C ont également montré une amélioration statistiquement significative de l'inclusion jusqu'à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).
Des améliorations statistiquement significatives de la mobilité rachidienne évaluée par le BASMI (Bath Ankylosing Metrology Index) et de la capacité fonctionnelle évaluée par le BASFI (Bath Ankylosing Functional Index) ont été démontrées chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport aux patients traités par placebo (p < 0,0001). Les patients traités par Simponi ont présenté une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie liée à l'état de santé évaluée par ASQoL, EQ-5D, et les composantes physiques et mentales du score SF-36, et ont présenté une amélioration significativement plus importante sur la productivité évaluée par des réductions plus importantes de la détérioration du travail et de l'activité évalué par le questionnaire WPAI, par rapport aux patients recevant le placebo.
Pour tous les critères décrits ci-dessus, des résultats statistiquement significatifs ont également été démontrées dans la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation à la semaine 16.
Dans les deux populations ; population totale de patients traités et population de patients avec des signes objectifs d'inflammation, les améliorations des signes et des symptômes, de la mobilité rachidienne, de la capacité fonctionnelle, de la qualité de vie, et de productivité observés à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg ont continué chez ceux restant dans l'étude à la semaine 52.
GO-BACK
L'efficacité et la tolérance de la poursuite du traitement par golimumab (fréquence d'administration complète ou réduite) comparé à l'arrêt du traitement ont été évaluées chez des patients adultes (18-45 ans) atteints de SpA axiale NR active qui ont démontré une rémission maintenue pendant 10 mois d'un traitement mensuel de Simponi en phase ouverte (GO-BACK). Les patients éligibles (qui ont obtenu une réponse clinique au 4ème mois et un statut de maladie inactif (ASDAS < 1,3) aux 7ème et 10ème mois) ont été randomisés dans la phase d'arrêt en double aveugle pour continuer un traitement mensuel avec Simponi (schéma thérapeutique complet, N = 63), un traitement avec Simponi tous les 2 mois (schéma thérapeutique réduit, N = 63) ou un traitement placebo mensuel (arrêt du traitement, N = 62) pendant une durée d'environ 12 mois.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients sans poussée d'activité de la maladie. Les patients qui ont présenté une poussée, c'est-à-dire qui ont eu un ASDAS recueilli lors de 2 évaluations consécutives qui ont toutes deux montrées soit un score absolu ≥ 2,1, soit une augmentation après l'arrêt ≥ 1,1 par rapport au 10ème mois (fin de la période ouverte), ont repris Simponi mensuellement dans une phase de retraitement en ouvert pour caractériser la réponse clinique.
Réponse clinique après l'arrêt du traitement en double aveugle
Parmi les 188 patients ayant une maladie inactive qui ont reçu au moins une dose de traitement en double aveugle, une proportion significativement (p < 0,001) plus élevée de patients n'a pas connu de poussée de la maladie lors de la poursuite de Simponi avec le schéma de traitement complet (84,1 %) ou le schéma de traitement réduit (68,3 %) par rapport à l'arrêt du traitement (33,9 %) (Tableau 7).
Tableau 7
Analyse de la proportion de participants sans pousséea
Analyse de la population totale (Période 2 - Double aveugle)
L'ensemble d'analyse intégral comprend tous les participants randomisés qui ont atteint une maladie inactive au cours de la période 1 et ont reçu au moins une dose du traitement de l'étude en aveugle.
a Défini comme ASDAS lors de 2 visites consécutives qui montrent toutes deux un score absolu ≥ 2,1 ou une augmentation après l'arrêt ≥ 1,1 par rapport au mois 10 (Visite 23).
b Le taux d'erreur de type I sur les comparaisons multiples de traitement (GLM SC QMT vs Placebo et GLM SC Q2MT vs Placebo) a été contrôlé à l'aide d'une procédure de test séquentielle (step-down). Dérivé sur la base de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen avec le taux de CRP (> 6 mg/L ou ≤ 6 mg/L) comme facteur de stratification.
Les participants qui ont interrompu la période 2 prématurément et avant une « poussée » seront comptés comme ayant eu une « poussée ».
N = nombre total de participants ; n = nombre de participants sans poussée ; GLM = golimumab ; SC = sous-cutané, QMT = dose mensuelle ; Q2MT = dose tous les deux mois.
La différence du délai jusqu'à la première poussée entre le groupe qui a arrêté le traitement et l'un ou l'autre des groupes de traitement par Simponi est illustrée dans la figure 1 (log-rank p < 0,0001 pour chaque comparaison). Dans le groupe placebo, les poussées ont commencé environ 2 mois après l'arrêt de Simponi, la majorité des poussées survenant dans les 4 mois suivant l'arrêt du traitement (Figure 1).
Figure 1 : Analyse Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée
Réponse clinique au retraitement après une poussée de la maladie
La réponse clinique a été définie comme une amélioration BASDAI ≥ 2 ou ≥ 50 % par rapport à la moyenne de 2 scores BASDAI consécutifs qui définissaient la poussée de la maladie. Sur les
53 participants avec un schéma de traitement réduit ou avec un arrêt du traitement qui ont eu une poussée confirmée de la maladie, 51 (96,2 %) ont obtenu une réponse clinique avec Simponi dans les 3 premiers mois de retraitement, bien que moins de patients (71,7 %) aient pu la maintenir 3 mois.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité de Simponi a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, réalisées chez des patients adultes.
L'étude d'induction (PURSUIT-Induction) a évalué des patients atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2), qui n'ont pas répondu de manière adéquate, ou ont mal toléré un traitement conventionnel ou qui sont cortico-dépendants. Dans la partie de l'étude dédiée à la confirmation de dose, 761 patients ont été randomisés pour recevoir soit 400 mg de Simponi SC à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg de Simponi SC à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, ou un placebo SC aux semaines 0 et 2. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs par voie orale étaient autorisées. L'efficacité de Simponi a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 6.
Les résultats de l'étude d'entretien (PURSUIT-Maintenance) sont basés sur l'évaluation de
456 patients qui ont obtenu une réponse clinique après le traitement d'induction par Simponi. Les patients ont été randomisés pour recevoir Simponi 50 mg, Simponi 100 mg ou un placebo administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés oraux, de corticoïdes et/ou d' immunomodulateurs étaient autorisées. Les doses de corticoïdes devaient être diminuées au début de l'étude d'entretien. L'efficacité de Simponi a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 54. Les patients ayant terminé l'étude d'entretien jusqu'à la semaine 54 ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension, avec une efficacité évaluée jusqu'à la semaine 216. L'évaluation de l'efficacité dans l'étude d'extension a été basée sur les modifications dans l'utilisation des corticoïdes, l'évaluation globale de la maladie par le médecin (PGA), et l'amélioration de la qualité de vie telle que mesurée par l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin).
Tableau 8
Principaux résultats d'efficacité des études PURSUIT - Induction et PURSUIT - Maintenance
N = nombre de patients
** p ≤ 0,001
* p ≤ 0,01
a Définie comme une diminution du score Mayo ≥ 30 % et ≥ 3 points par rapport au score initial, accompagnée d'une diminution du sous-score de saignement rectal ≥ 1 ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.
b Définie comme un score Mayo ≤ 2 points, avec aucun sous-score individuel > 1
c Définie par un sous-score endoscopique du score Mayo de 0 ou de 1.
d Induction par Simponi uniquement.
e L'activité de la RCH a été évaluée chez les patients par un score Mayo partiel toutes les 4 semaines (la perte de la réponse a été confirmée par endoscopie). Par conséquent, un patient ayant maintenu la réponse jusqu'à la semaine 54 était en réponse clinique continue lors de chaque évaluation.
f Un patient devait être en rémission aux semaines 30 et 54 (sans signe d'une diminution de la réponse à aucun moment jusqu'à la semaine 54) pour obtenir une rémission durable.
g Chez les patients pesant moins de 80 kg, la proportion de patients ayant montré une rémission clinique était plus importante avec un traitement d'entretien à 50 mg par rapport à ceux ayant reçu le placebo.
Une cicatrisation maintenue des muqueuses (patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 30 et à la semaine 54) a été montrée chez plus de patients traités par Simponi dans le groupe 50 mg (42 %, valeur nominale de p < 0,05) et dans le groupe 100 mg (42 %, p < 0,005) par rapport aux patients du groupe placebo (27 %).
Parmi les 54 % de patients (247/456) qui ont reçu un traitement concomitant par corticoïdes au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients qui ont maintenu une réponse clinique jusqu'à la semaine 54 et qui ne recevaient plus de traitement concomitant par corticoïdes à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (38 %, 30/78) et dans le groupe 100 mg (30 %, 25/82) par rapport au groupe placebo (21 %, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticoïdes ont été supprimés à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (41 %, 32/78) et dans le groupe 100 mg (33 %, 27/82) par rapport au groupe placebo (22 %, 19/87). Parmi les patients qui sont entrés dans l'étude d'extension, la proportion de sujets restants sans traitement corticoïde a été généralement maintenue jusqu'à la semaine 216.
Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 dans les études PURSUIT-Induction ont reçu Simponi 100 mg toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28 % de ces patients ont obtenu une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution ≥ à 3 points par rapport au début de l'induction). À la semaine 54, les résultats cliniques observés chez ces patients étaient similaires aux résultats cliniques rapportés pour les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6.
A la semaine 6, Simponi avait amélioré de manière significative la qualité de vie mesurée par la variation par rapport à l'inclusion à l'aide d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin). Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien par Simponi, l'amélioration de la qualité de vie mesurée par l'IBDQ a été maintenue jusqu'à la semaine 54.
Environ 63 % des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude d'extension (semaine 56), sont restés traités jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).
Immunogénicité
Au cours des études de phase III dans la PR, le RP et la SA jusqu'à la semaine 52, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 5 % (105/2 062) des patients traités par golimumab et, pour ceux testés, presque tous les anticorps étaient neutralisants in vitro. Des taux comparables ont été constatés pour les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (environ 3 % [41/1 235] versus 8 % [64/827], respectivement).
Dans la SpA axiale NR, les anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 7 % (14/193) des patients traités par golimumab jusqu'à la semaine 52.
Dans les études de phase II et III dans la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3 % (26/946) des patients traités par golimumab. Soixante-huit pour cent (21/31) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro. Il résulte de l'association avec des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine et MTX) une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans immunomodulateurs (1 % [4/308] contre 3 % [22/638], respectivement). Parmi les patients qui ont continué dans l'étude d'extension et qui avaient des échantillons évaluables jusqu'à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 4 % (23/604) des patients traités par golimumab. Quatre-vingt-deux pour cent (18/22) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro.
La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives concernant la relation entre les anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou la tolérance (voir rubrique 4.4).
Étant donné que les analyses d'immunogénicité sont spécifiques du produit et du test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits est inappropriée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Simponi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-α humain, ce qui empêche la liaison du TNF-α à ses récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-α, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.
Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport au traitement de référence. De plus, les taux de TNF-α ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de Simponi a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez plus de 1 500 patients âgés de ≥ 18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. Après la semaine 24, les patients recevant l'association placebo + MTX sont passés dans le bras Simponi 50 mg + MTX. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long terme.
L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58 %), un problème de tolérance (13 %) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29 %, principalement pour des raisons financières).
L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active, naïfs de MTX et n'ayant pas été traités auparavant par un anti-TNF. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. À la semaine 52, les patients sont rentrés dans une phase d'extension en ouvert à long terme, ceux qui recevaient du
placebo + MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enflée sont passés à Simponi 50 mg + MTX.
Dans l'étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse à l'ACR 20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire(HAQ, Questionnaire de Qualité de vie) à la semaine 24. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse
ACR 50 à la semaine 24 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifié par van der Heijde (vdH-S) à la semaine 52. En plus du/des critère(s) principal(aux), d'autres évaluations de l'impact du traitement par Simponi sur les signes et symptômes de l'arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectuées.
En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas Simponi 50 mg et 100 mg associés au MTX, jusqu'à la
semaine 104 dans les études GO-FORWARD ET GO-BEFORE et jusqu'à la semaine 24 dans l'étude GO-AFTER. Dans chacune des études réalisées dans la PR, suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Signes et symptômes
Les résultats clés basés sur l'ACR pour Simponi 50 mg aux semaines 14, 24 et 52 pour GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le Tableau 2 et sont décrits ci-dessous. Des réponses ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi.
Dans l'étude GO-FORWARD, parmi les 89 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 48 étaient toujours sous ce traitement à la semaine 104. Parmi ces sujets, 40, 33 et 24 patients avaient
respectivement une réponse ACR 20/50/70 à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 chez les patients traités par Simponi était supérieur à celui chez les patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt du traitement du ou des précédents traitements anti-TNF.
Tableau 2
Résultats clés d'efficacité obtenus des parties contrôlées des études GO-FORWARD,
GO-AFTER et GO-BEFORE.
| GO-FORWARD PR active malgré le MTX |
GO-AFTER PR active, traitée précédemment par un ou plusieurs anti-TNF |
GO-BEFORE PR active, naïve de MTX |
||||
| Placebo + MTX |
Simponi 50 mg + MTX |
Placebo | Simponi 50 mg |
Placebo + MTX |
Simponi 50 mg + MTX |
|
| na | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
| Répondeurs, % de patients | ||||||
| ACR 20 | ||||||
| Semaine 14 | 33 % | 55 %* | 18 % | 35 %* | NA | NA |
| Semaine 24 | 28 % | 60 %* | 16 % | 31 % p = 0,002 |
49 % | 62 % |
| Semaine 52 | NA | NA | NA | NA | 52 % | 60 % |
| ACR 50 | ||||||
| Semaine 14 | 10 % | 35 %* | 7 % | 15 % p = 0,021 |
NA | NA |
| Semaine 24 | 14 % | 37 %* | 4 % | 16 %* | 29 % | 40 % |
| Semaine 52 | NA | NA | NA | NA | 36 % | 42 % |
| ACR 70 | ||||||
| Semaine 14 | 4 % | 14 % p = 0,008 |
2 % | 10 % p = 0,005 |
NA | NA |
| Semaine 24 | 5 % | 20 %* | 2 % | 9 % p = 0,009 |
16 % | 24 % |
| Semaine 52 | NA | NA | NA | NA | 22 % | 28 % |
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
* p ≤ 0,001
NA : Non Applicable
Dans l'étude GO-BEFORE, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (combinaison des bras Simponi 50 mg et Simponi 100 mg + MTX vs MTX seul), l'évaluation principale de l'ACR 50 n'était pas statistiquement significative à la semaine 24 (p = 0,053). À la semaine 52, dans l'ensemble de la population, le pourcentage de patients du bras Simponi
50 mg + MTX ayant une réponse ACR était généralement plus élevé mais pas significativement différent par rapport au bras MTX seul (voir Tableau 2). Des analyses supplémentaires ont été effectuées dans des sous-populations représentatives de la population indiquée de patients atteints de PR active, sévère et évolutive. Généralement, un effet plus important du bras Simponi 50 mg + MTX versus MTX seul a été démontré dans la population indiquée comparé à l'ensemble de la population.
Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des résultats significatifs d'un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p ≤ 0,001). Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS 28 étaient
maintenues jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les réponses DAS 28 étaient similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique majeure, définie par le maintien d'une réponse
ACR 70 pendant 6 mois consécutifs, a été mesurée. À la semaine 52, 15 % des patients du bras Simponi 50 mg + MTX ont atteint la réponse clinique majeure versus 7 % des patients du bras placebo + MTX (p = 0,018). Parmi les 159 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 96 étaient toujours traités à la semaine 104. Parmi ces derniers, 85, 66 et 53 patients avaient une réponse ACR 20/50/70 respectivement, à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Réponse radiographique
Dans l'étude GO-BEFORE, l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S, score composite des lésions structurelles qui mesure à la radiographie le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l'interligne articulaire des mains/poignets et des pieds, a été utilisé pour évaluer le degré des lésions structurelles. Les résultats clés de Simponi 50 mg, à la semaine 52, sont présentés dans le Tableau 3.
Le nombre de patients sans nouvelle érosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S ≤ 0 était significativement plus élevé dans le bras Simponi comparé au bras témoin (p = 0,003). Les effets radiographiques observés à la semaine 52 ont été maintenus jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les effets radiographiques ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Tableau 3
Variations moyennes (DS) radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S à la semaine 52 dans l'ensemble de la population de l'étude GO-BEFORE
| Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX | |
| na | 160 | 159 |
| Score total | ||
| État initial | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
| Modification par rapport à l'état initial |
1,4 (4,6) | 0,7 (5,2)* |
| Score d'érosion | ||
| État initial | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
| Modification par rapport à l'état initial |
0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| Score JSN | ||
| État initial | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
| Modification par rapport à l'état initial |
0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
a n indique le nombre de patients randomisés
* p = 0,015
** p = 0,044
Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé
La fonction physique et le handicap lié à la maladie ont été évalués par un critère principal distinct basé sur la composante handicap lié à la maladie du questionnaire de qualité de vie (HAQ-DI) dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, Simponi a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ-DI entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration du score HAQ-DI était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, l'amélioration du score HAQ DI était similaire de la semaine 104 à la semaine 256.
Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées à la semaine 24 concernant la qualité de vie associée à l'état de santé mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par Simponi versus placebo. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était similaire de la semaine 104 à la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional
assessment of chronic illness therapy-fatigue).
Rhumatisme psoriasique
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43 %), l'arthrite périphérique asymétrique (30 %), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15 %), la spondylite avec arthrite périphérique (11 %) et l'arthrite mutilante (1 %). Un précédent traitement par anti-TNF n'était pas admis. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. A partir de la semaine 24, les patients recevant le placebo sont passés dans le bras Simponi 50 mg. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long-terme. Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (≤ 25 mg/semaine). Les critères co-principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié dans le RP à la semaine 24.
En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 104. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à Simponi100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Signes et symptômes
Les résultats clés pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont indiqués dans le Tableau 4 et sont décrits ci-dessous.
Tableau 4
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL
| Placebo | Simponi 50 mg* |
|
| na | 113 | 146 |
| Répondeurs, % de patients | ||
| ACR 20 | ||
| Semaine 14 | 9 % | 51 % |
| Semaine 24 | 12 % | 52 % |
| ACR 50 | ||
| Semaine 14 | 2 % | 30 % |
| Semaine 24 | 4 % | 32 % |
| ACR 70 | ||
| Semaine 14 | 1 % | 12 % |
| Semaine 24 | 1 % | 19 % |
| PASIb 75c | ||
| Semaine 14 | 3 % | 40 % |
| Semaine 24 | 1 % | 56 % |
* p < 0,05 pour toutes les comparaisons ;
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
b Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
c D'après le sous-groupe de patients avec ≥ 3 % de BSA, 79 patients (69,9 %) dans le groupe placebo et 109 (74,3 %) dans le groupe Simponi 50 mg.
Des réponses ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Parmi les 146 patients randomisés dans le bras Simponi 50 mg, 70 étaient toujours sous traitement à la semaine 104. Parmi ces 70 patients, 64, 46 et 31 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.
Des réponses DAS 28 statistiquement significatives ont également été observées aux semaines 14 et24 (p < 0,05).
A la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Simponi. Le traitement par Simponi a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ-DI, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Parmi les patients restants dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS 28 et HAQ-DI étaient maintenues jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les réponses DAS 28 et HAQ DI ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.
Réponse radiographique
La destruction articulaire à la fois des mains et des pieds a été évaluée radiographiquement par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S modifié dans le RP par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main (IPD).
A la semaine 24, le traitement par Simponi 50 mg a réduit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié comparé au traitement par placebo (le score moyen ± l'écart-type était de 0,27 ± 1,3 dans le groupe placebo versus -0,16 ± 1,3 dans le groupe Simponi ; p = 0,011). Les données radiographiques des 52 semaines étaient disponibles pour 126 patients, sur les 146 randomisés dans le bras Simponi 50 mg, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. A la
semaine 104, les données radiographiques étaient disponibles pour 114 patients, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de patients similaires indiquaient l'absence de progression, par rapport aux valeurs initiales, de la semaine 104 à la semaine 256.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [BASDAI] score ≥ 4 et une EVA pour des douleurs dorsales totales ≥ 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, Simponi 50 mg ou Simponi100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ
et/ou HCQ). Le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24.
Les résultats clés pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le Tableau 5 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg, jusqu'à la semaine 24. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de Simponi 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.
Tableau 5
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE
| Placebo | Simponi 50 mg* |
|
| na | 78 | 138 |
| Répondeurs, % de patients | ||
| ASAS 20 | ||
| Semaine 14 | 22 % | 59 % |
| Semaine 24 | 23 % | 56 % |
| ASAS 40 | ||
| Semaine 14 | 15 % | 45 % |
| Semaine 24 | 15 % | 44 % |
| ASAS 5/6 | ||
| Semaine 14 | 8 % | 50 % |
| Semaine 24 | 13 % | 49 % |
* p ≤ 0,001 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment
Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, la proportion de patients avec une réponse ASAS 20 et ASAS 40 a été similaire de la semaine 24 à la semaine 256.
Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤ 0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clés de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, des taux de variation du BASDAI similaires, par rapport à la valeur initiale, ont été observés de la semaine 24 à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.
Il résulte du traitement par Simponi une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24. La qualité de vie mesurée selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie ont été similaires de la semaine 24 à la semaine 256.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
GO-AHEAD
La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-AHEAD) chez 197 patients adultes atteints de SpA axiale NR sévère, active (définis comme les patients répondant aux critères de la classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA). Les patients inclus dans cette étude avaient une maladie active (définie par un BASDAI ≥ 4 et une Echelle Visuelle Analogique (EVA) pour des douleurs dorsales totales ≥ 4, chaque score étant sur une
échelle de 0 à 10 cm) malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS et n'avaient encore jamais été traités par des agents biologiques, y compris un anti-TNF. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo soit Simponi 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. A la semaine 16, les patients sont rentrés dans une phase en ouvert dans laquelle tous les patients ont reçu Simponi 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48 avec des évaluations d'efficacité effectuées jusqu'à la semaine 52 et un suivi de la tolérance jusqu'à la semaine 60. Environ 93 % des patients qui ont reçu Simponi au début de la phase d'extension en ouvert (semaine 16) ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52).
Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197) et sur la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation (N = 158, défini par une CRP élevée et/ou des signes de sacroiliite à l'IRM à l'inclusion). Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 16. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les résultats clés sont présentés dans le tableau 6 et décrit ci-dessous.
Tableau 6
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-AHEAD à la semaine 16
| Améliorations des signes et des symptômes | ||||
| Population totale de patients traités |
Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation |
|||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg | |
| na | 100 | 97 | 80 | 78 |
| Répondeurs, % de patients | ||||
| ASAS 20 | 40 % | 71 %** | 38 % | 77 %** |
| ASAS 40 | 23 % | 57 %** | 23 % | 60 %** |
| ASAS 5/6 | 23 % | 54 %** | 23 % | 63 %** |
| Rémission partielle ASAS |
18 % | 33 %* | 19 % | 35 %* |
| ASDAS-Cb < 1,3 | 13 % | 33 %* | 16 % | 35 %* |
| BASDAI 50 | 30 % | 58 %** | 29 % | 59 %** |
| Inhibition de l'inflammation dans l'articulation sacro-iliaque mesurée par IRM | ||||
| Placebo | Simponi 50 mg | Placebo | Simponi 50 mg | |
| n C | 87 | 74 | 69 | 61 |
| Changement moyen du score SPARCCd dans l'articulation sacro- iliaque mesuré par IRM |
-0,9 | -5,3** | -1,2 | -6,4** |
a n indique le nombre de patients randomisés et traités
b Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (Population totale de patients traités-Placebo,
N = 90; Population totale de patients traités-Simponi 50 mg, N = 88; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-Placebo, N = 71; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-Simponi 50 mg,
N = 71)
c n indique le nombre de patients à l'inclusion et à la semaine 16 avec des données d'IRM
d Score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
** p < 0,0001 pour les comparaisons Simponi vs placebo
* p < 0,05 pour les comparaisons Simponi vs placebo
Des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes sévères de SpA axiale NR ont été démontrées chez les patients traités par Simponi 50 mg comparé au placebo, à la
semaine 16 (tableau 6). Des améliorations ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi. Le score SPARCC mesuré par IRM a montré une réduction statistiquement significative de l'inflammation des articulations sacro-iliaque à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport au placebo (tableau 6). La douleur évaluée par EVA pour les douleurs dorsales totales et pour les douleurs dorsales nocturnes, et l'activité de la maladie mesurée par l'ASDAS-C ont également montré une amélioration statistiquement significative de l'inclusion jusqu'à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).
Des améliorations statistiquement significatives de la mobilité rachidienne évaluée par le BASMI (Bath Ankylosing Metrology Index) et de la capacité fonctionnelle évaluée par le BASFI (Bath Ankylosing Functional Index) ont été démontrées chez les patients traités par Simponi 50 mg par rapport aux patients traités par placebo (p < 0,0001). Les patients traités par Simponi ont présenté une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie liée à l'état de santé évaluée par ASQoL, EQ-5D, et les composantes physiques et mentales du score SF-36, et ont présenté une amélioration significativement plus importante sur la productivité évaluée par des réductions plus importantes de la détérioration du travail et de l'activité évalué par le questionnaire WPAI, par rapport aux patients recevant le placebo.
Pour tous les critères décrits ci-dessus, des résultats statistiquement significatifs ont également été démontrées dans la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation à la semaine 16.
Dans les deux populations ; population totale de patients traités et population de patients avec des signes objectifs d'inflammation, les améliorations des signes et des symptômes, de la mobilité rachidienne, de la capacité fonctionnelle, de la qualité de vie, et de productivité observés à la semaine 16 chez les patients traités par Simponi 50 mg ont continué chez ceux restant dans l'étude à la semaine 52.
GO-BACK
L'efficacité et la tolérance de la poursuite du traitement par golimumab (fréquence d'administration complète ou réduite) comparé à l'arrêt du traitement ont été évaluées chez des patients adultes (18-45 ans) atteints de SpA axiale NR active qui ont démontré une rémission maintenue pendant 10 mois d'un traitement mensuel de Simponi en phase ouverte (GO-BACK). Les patients éligibles (qui ont obtenu une réponse clinique au 4ème mois et un statut de maladie inactif (ASDAS < 1,3) aux 7ème et 10ème mois) ont été randomisés dans la phase d'arrêt en double aveugle pour continuer un traitement mensuel avec Simponi (schéma thérapeutique complet, N = 63), un traitement avec Simponi tous les 2 mois (schéma thérapeutique réduit, N = 63) ou un traitement placebo mensuel (arrêt du traitement, N = 62) pendant une durée d'environ 12 mois.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients sans poussée d'activité de la maladie. Les patients qui ont présenté une poussée, c'est-à-dire qui ont eu un ASDAS recueilli lors de 2 évaluations consécutives qui ont toutes deux montrées soit un score absolu ≥ 2,1, soit une augmentation après l'arrêt ≥ 1,1 par rapport au 10ème mois (fin de la période ouverte), ont repris Simponi mensuellement dans une phase de retraitement en ouvert pour caractériser la réponse clinique.
Réponse clinique après l'arrêt du traitement en double aveugle
Parmi les 188 patients ayant une maladie inactive qui ont reçu au moins une dose de traitement en double aveugle, une proportion significativement (p < 0,001) plus élevée de patients n'a pas connu de poussée de la maladie lors de la poursuite de Simponi avec le schéma de traitement complet (84,1 %) ou le schéma de traitement réduit (68,3 %) par rapport à l'arrêt du traitement (33,9 %) (Tableau 7).
Tableau 7
Analyse de la proportion de participants sans pousséea
Analyse de la population totale (Période 2 - Double aveugle)
| Traitement | n/N | % | Différence en % vs Placebo | |
| Estimation (IC 95 %)b | p-Valueb | |||
| GLM SC QMT GLM SC Q2MT Placebo |
53/63 43/63 21/62 |
84,1 68,3 33,9 |
50,2 (34,1 - 63,6) 34,4 (17,0 - 49,7) |
< 0,001 < 0,001 |
L'ensemble d'analyse intégral comprend tous les participants randomisés qui ont atteint une maladie inactive au cours de la période 1 et ont reçu au moins une dose du traitement de l'étude en aveugle.
a Défini comme ASDAS lors de 2 visites consécutives qui montrent toutes deux un score absolu ≥ 2,1 ou une augmentation après l'arrêt ≥ 1,1 par rapport au mois 10 (Visite 23).
b Le taux d'erreur de type I sur les comparaisons multiples de traitement (GLM SC QMT vs Placebo et GLM SC Q2MT vs Placebo) a été contrôlé à l'aide d'une procédure de test séquentielle (step-down). Dérivé sur la base de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen avec le taux de CRP (> 6 mg/L ou ≤ 6 mg/L) comme facteur de stratification.
Les participants qui ont interrompu la période 2 prématurément et avant une « poussée » seront comptés comme ayant eu une « poussée ».
N = nombre total de participants ; n = nombre de participants sans poussée ; GLM = golimumab ; SC = sous-cutané, QMT = dose mensuelle ; Q2MT = dose tous les deux mois.
La différence du délai jusqu'à la première poussée entre le groupe qui a arrêté le traitement et l'un ou l'autre des groupes de traitement par Simponi est illustrée dans la figure 1 (log-rank p < 0,0001 pour chaque comparaison). Dans le groupe placebo, les poussées ont commencé environ 2 mois après l'arrêt de Simponi, la majorité des poussées survenant dans les 4 mois suivant l'arrêt du traitement (Figure 1).
Figure 1 : Analyse Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première poussée
Réponse clinique au retraitement après une poussée de la maladie
La réponse clinique a été définie comme une amélioration BASDAI ≥ 2 ou ≥ 50 % par rapport à la moyenne de 2 scores BASDAI consécutifs qui définissaient la poussée de la maladie. Sur les
53 participants avec un schéma de traitement réduit ou avec un arrêt du traitement qui ont eu une poussée confirmée de la maladie, 51 (96,2 %) ont obtenu une réponse clinique avec Simponi dans les 3 premiers mois de retraitement, bien que moins de patients (71,7 %) aient pu la maintenir 3 mois.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité de Simponi a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, réalisées chez des patients adultes.
L'étude d'induction (PURSUIT-Induction) a évalué des patients atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2), qui n'ont pas répondu de manière adéquate, ou ont mal toléré un traitement conventionnel ou qui sont cortico-dépendants. Dans la partie de l'étude dédiée à la confirmation de dose, 761 patients ont été randomisés pour recevoir soit 400 mg de Simponi SC à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg de Simponi SC à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, ou un placebo SC aux semaines 0 et 2. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs par voie orale étaient autorisées. L'efficacité de Simponi a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 6.
Les résultats de l'étude d'entretien (PURSUIT-Maintenance) sont basés sur l'évaluation de
456 patients qui ont obtenu une réponse clinique après le traitement d'induction par Simponi. Les patients ont été randomisés pour recevoir Simponi 50 mg, Simponi 100 mg ou un placebo administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés oraux, de corticoïdes et/ou d' immunomodulateurs étaient autorisées. Les doses de corticoïdes devaient être diminuées au début de l'étude d'entretien. L'efficacité de Simponi a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 54. Les patients ayant terminé l'étude d'entretien jusqu'à la semaine 54 ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension, avec une efficacité évaluée jusqu'à la semaine 216. L'évaluation de l'efficacité dans l'étude d'extension a été basée sur les modifications dans l'utilisation des corticoïdes, l'évaluation globale de la maladie par le médecin (PGA), et l'amélioration de la qualité de vie telle que mesurée par l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin).
Tableau 8
Principaux résultats d'efficacité des études PURSUIT - Induction et PURSUIT - Maintenance
| PURSUIT-Induction | |||
| Placebo N = 251 |
Simponi 200/100 mg N = 253 |
||
| Pourcentage de patients | |||
| Patients en réponse clinique à la semaine 6a | 30 % | 51 %** | |
| Patients en rémission clinique à la semaine 6b | 6 % | 18 %** | |
| Patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 6c |
29 % | 42 %** | |
| PURSUIT-Maintenance | |||
| Placebod N = 154 |
Simponi 50 mg N = 151 |
Simponi 100 mg N = 151 |
|
| Pourcentage de patients | |||
| Maintien de la réponse (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54)e |
31 % | 47 %* | 50 %** |
| Rémission maintenue (patients en rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54)f |
16 % | 23 %g | 28 %* |
N = nombre de patients
** p ≤ 0,001
* p ≤ 0,01
a Définie comme une diminution du score Mayo ≥ 30 % et ≥ 3 points par rapport au score initial, accompagnée d'une diminution du sous-score de saignement rectal ≥ 1 ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.
b Définie comme un score Mayo ≤ 2 points, avec aucun sous-score individuel > 1
c Définie par un sous-score endoscopique du score Mayo de 0 ou de 1.
d Induction par Simponi uniquement.
e L'activité de la RCH a été évaluée chez les patients par un score Mayo partiel toutes les 4 semaines (la perte de la réponse a été confirmée par endoscopie). Par conséquent, un patient ayant maintenu la réponse jusqu'à la semaine 54 était en réponse clinique continue lors de chaque évaluation.
f Un patient devait être en rémission aux semaines 30 et 54 (sans signe d'une diminution de la réponse à aucun moment jusqu'à la semaine 54) pour obtenir une rémission durable.
g Chez les patients pesant moins de 80 kg, la proportion de patients ayant montré une rémission clinique était plus importante avec un traitement d'entretien à 50 mg par rapport à ceux ayant reçu le placebo.
Une cicatrisation maintenue des muqueuses (patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 30 et à la semaine 54) a été montrée chez plus de patients traités par Simponi dans le groupe 50 mg (42 %, valeur nominale de p < 0,05) et dans le groupe 100 mg (42 %, p < 0,005) par rapport aux patients du groupe placebo (27 %).
Parmi les 54 % de patients (247/456) qui ont reçu un traitement concomitant par corticoïdes au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients qui ont maintenu une réponse clinique jusqu'à la semaine 54 et qui ne recevaient plus de traitement concomitant par corticoïdes à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (38 %, 30/78) et dans le groupe 100 mg (30 %, 25/82) par rapport au groupe placebo (21 %, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticoïdes ont été supprimés à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (41 %, 32/78) et dans le groupe 100 mg (33 %, 27/82) par rapport au groupe placebo (22 %, 19/87). Parmi les patients qui sont entrés dans l'étude d'extension, la proportion de sujets restants sans traitement corticoïde a été généralement maintenue jusqu'à la semaine 216.
Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 dans les études PURSUIT-Induction ont reçu Simponi 100 mg toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28 % de ces patients ont obtenu une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution ≥ à 3 points par rapport au début de l'induction). À la semaine 54, les résultats cliniques observés chez ces patients étaient similaires aux résultats cliniques rapportés pour les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6.
A la semaine 6, Simponi avait amélioré de manière significative la qualité de vie mesurée par la variation par rapport à l'inclusion à l'aide d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin). Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien par Simponi, l'amélioration de la qualité de vie mesurée par l'IBDQ a été maintenue jusqu'à la semaine 54.
Environ 63 % des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude d'extension (semaine 56), sont restés traités jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).
Immunogénicité
Au cours des études de phase III dans la PR, le RP et la SA jusqu'à la semaine 52, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 5 % (105/2 062) des patients traités par golimumab et, pour ceux testés, presque tous les anticorps étaient neutralisants in vitro. Des taux comparables ont été constatés pour les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (environ 3 % [41/1 235] versus 8 % [64/827], respectivement).
Dans la SpA axiale NR, les anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 7 % (14/193) des patients traités par golimumab jusqu'à la semaine 52.
Dans les études de phase II et III dans la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3 % (26/946) des patients traités par golimumab. Soixante-huit pour cent (21/31) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro. Il résulte de l'association avec des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine et MTX) une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans immunomodulateurs (1 % [4/308] contre 3 % [22/638], respectivement). Parmi les patients qui ont continué dans l'étude d'extension et qui avaient des échantillons évaluables jusqu'à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 4 % (23/604) des patients traités par golimumab. Quatre-vingt-deux pour cent (18/22) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro.
La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives concernant la relation entre les anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou la tolérance (voir rubrique 4.4).
Étant donné que les analyses d'immunogénicité sont spécifiques du produit et du test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits est inappropriée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Simponi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
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infection des voies aériennes supérieures
laryngite
rhinite
rhinopharyngite
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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