Sildénafil (citrate) 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments urologiques, médicaments utilisés dans les troubles de l'érection, Code ATC: G04BE03.
Mécanisme d'action
Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l'érection. Dans des conditions naturelles, c'est-à dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en accroissant le flux sanguin vers le pénis.
Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis implique la libération de monoxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. L'oxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosinemonophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles lisses du corps caverneux et favorisant l'afflux sanguin.
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc, dans les corps caverneux; c'est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la dégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d'action périphérique sur les érections. Le sildénafiln'a pas d'effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneux humain isolé, mais il accentue demanière importante les effets relaxants du NO sur ce tissu. Quand la voie NO/GMPc est activée,comme lors d'une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne uneaugmentation des concentrations de GMPc dans les corps caverneux. Par conséquent, une stimulationsexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5 qui est impliquée dans leprocessus érectile. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérasesconnues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans leprocessus de phototransduction de la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a unesélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9,10 et 11. En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour laPDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de lacontractilité cardiaque.
Efficacité et sécurité clinique
Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin d'évaluer à partir de quel moment aprèsl'administration et pendant combien de temps le sildénafil pouvait induire une érection en réponse àune stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez des patients à jeun prenant du sildénafil, le temps médian d'obtention d'une érection suffisante pour un rapportsexuel (60 % de rigidité) était de 25 minutes (intervalle: 12 à 37 minutes). Dans une autre étude avecRigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l'administration.
Le sildénafil donne lieu à des baisses faibles et passagères de la pression artérielle qui, dans la plupartdes cas, ne se traduisent par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique en position couchée après administration orale de 100 mg de sildénafil était de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression artérielle diastolique en position couchée était de
5,5 mmHg. Ces baisses de pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans les musclesvasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg administrées à desvolontaires sains ne donnaient lieu à aucun effet cliniquement pertinent au niveau de l'ECG.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg desildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70 % d'au moins unecoronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement
de 7 % et 6 % par rapport à la valeur de départ. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminuéde 9 %. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dansdes artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Un essai en double aveugle contrôlé versus placebo, a évalué 144 patients présentant des troubles de l'érection et un angor chronique stable et prenant de manière régulière des médicaments anti-angoreux (à l'exception des dérivés nitrés) soumis à une épreuve d'effort. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le sildénafil et le placebo sur le délai d'apparition d'une crise d'angor.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont étédétectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction desnuances une heure après l'administration d'une dose de 100 mg; deux heures après l'administration,plus aucun effet n'était remarqué. Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction descouleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil est sans effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans uneétude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée dedégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucunemodification significative lors des tests visuels (acuité visuelle, grille d'Amsler, distinction descouleurs par simulation des feux de circulation, périmètre de Humphrey et photostress).
Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes n'est apparu après l'administrationpar voie orale d'une dose unique de 100 mg de sildénafil chez le volontaire sain (voir rubrique 4.6).
Autres informations concernant les essais cliniques
Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans.
Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9 %), patients souffrantd'hypertension (30,9 %), de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %),d'hyperlipidémie (19,8 %), d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'unerésection transurétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %). En revanche, lesgroupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études cliniques: patients ayant subi uneintervention chirurgicale au niveau du pelvis ou une radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique
4.3).
Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant une amélioration de leurs érectionsgrâce au traitement était de 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) et 82 % (100 mg) contre 25 % chez les patients recevant un placebo. Dans les études cliniques, le taux d'interruption du traitement dû au sildénafil était faible et similaire au placebo.
En cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafil signalant une amélioration était (par population) de 84 % (troubles érectiles psychogènes), 77 % (troubles érectiles mixtes), 68 %(troubles érectiles organiques), 67 % (personnes âgées), 59 % (diabète sucré), 69 % (cardiopathieischémique), 68 % (hypertendus), 61 % (résection transurétrale de la prostate), 43 % (prostatectomieradicale), 83 % (lésion de la moelle épinière) et 75 % (dépression). La tolérance et l'efficacité dusildénafil se maintenaient dans les études à long terme.